Interação suco de fruta e ciclosporina

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Residência Integrada Multiprofissional em Saúde 
Área de concentração: Onco – Hematologia
MICHELE GIROLOMETTO FRACALOSSI
Interação entre sucos de fruta e ciclosporina: 
Uma revisão sistemática
Orientadora: Farm. Ms. Joice Zucckermann
Co-orientadora: Nut. Ana Maria Keller Jochims
Introdução
TCTH
Restaurar a função da medula
Doenças hematológicas
Anormalidades genéticas 
Neoplasia
Hemorragia
Infecções
Falência orgânica
Doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH)
 falha ou rejeição do enxerto
Doença recorrente
SERBER A. Transplante de células progenitoras em pediatria. Pediat Mod. 1999; 35(8):630-4.
LOZANO JE, CUÉLLAR F. Transplante de médula ósea. Revisión de actualidad. Acta Med Colomb. 1991; 16(6):322-32.
Evitar complicações do tipo DECH, falha ou rejeição do enxerto no pós-transplante
protocolo padrão de imunossupressão
Terapia 
imunossupressora. 
ciclosporina 
(CsA) 
KAHAN BD. Cyclosporine. N Engl J Med. 1989 Dec 21;321(25):1725-38.
McMILLAN, M. A. Clinical pharmacokinetics of cyclosporin. Pharmac Ther, v. 42, n. 1, p. 135-56, 1989.
Introdução
Metabolizada no CYP3A4
Distribui-se 
no sangue
25 metabólitos
CsA
Substrato da glicoproteína P (P-gp)
Biotransformação 
hepática
50% eritrócitos
10% leucócitos 
40% a lipoproteína
MUKHERJEE S, MUKHERJEE U. A comprehensive review of immunosuppression used for liver transplantation. J Transplant. 2009;701464:1-20.
Introdução
Mecanismos farmacocinéticos
Sucos 
Medicamentos
ROE, D.A. Medications and nutrition in the elderly. Primary Care, Philadelphia, v.21, n.1, p.135-147,1994.
Introdução
Realizar uma revisão sistemática sobre as possíveis interações entre os sucos de frutas e a CsA.
Objetivo
Bases de dados
Metodologia
Descritores em Ciências da Saúde criados pela Biblioteca Virtual em Saúde desenvolvido a partir do Medical Subject Headings da U.S. National Library of Medicine
Metodologia
Critérios de Inclusão
Metodologia
Artigos encontrados
BVS ( n= 17)
PubMed (n=4)
Artigos selecionados para leitura de texto completo (n= 9)
Artigos incluídos na revisão (n= 6)
Artigos excluídos por não preencherem os critérios de inclusão ou supressão de duplicatas (n= 12)
Artigos excluídos (n= 3)
1 Por avaliar a diferença étnica da interação do suco de toranja com a ciclosporina
1 Comparar a biodisponibilidade da ciclosporina com uso de refrigerante cítrico
1 Por comparar a biodisponibilidade da ciclosporina com suco de toranja com o fitoquimico furanocumarina e livre de furanocumarina
Resultados
n = 11 pacientes pós transplante renal
Suco de toranja = aumento na Cmax (145,3 ± 44,7 ng/ml-1) 
1  2 = Aumento de 32%
2  3 = Redução de 27%
# Não houve diferença ao comparar a fase 1 à fase 3 , consideradas 	fases de 
controle. 
* Utilizado intervalo de confiança de 95%.
* Utilizado teste ANOVA.
 Ducharme MP, Provenzano R, Dehoorne-Smith M, Edwards DJ. Trough concentrations of cyclosporine in blood following administration with grapefruit juice. Br J Clin Pharmacol; 36(5): 457-9, 1993 Nov.
n = 14 adultos saudáveis
Suco toranja
Suco laranja
Água
p
AUC
7057 ± 2172
4871 ± 2045
4932 ± 1451
<0,0001
Cmax
1269 ± 381
972 ± 379
1080 ± 269
0,01
 * Utilizado teste ANOVA. 
Yee GC, Stanley DL, Pessa LJ, Dalla Costa T, Beltz SE, Ruiz J, Lowenthal DT.Effect of grapefruit juice on blood cyclosporin concentration. Lancet; 345(8955): 955-6, 1995 Apr 15. 
8 pacientes pós transplante renal 
Suco toranja
Água
p
Tmax
91
64
>0,05
Cmax
1011
935
>0,05
Houve aumento significativo de 38% na área sob a curva (p <0,05).
* Utilizado teste Wilcoxon. 
Bistrup C, Nielsen FT, Jeppesen UE, Dieperink H. Effect of grapefruit juice on Sandimmun Neoral absorption among stable renal allograft recipients. Nephrol Dial Transplant; 16(2): 373-7, 2001 Feb. 
15 pacientes pós transplante renal
Suco toranja
Água
p
Cmin
280,9 ± 78,5
234,4 ± 45,5
<0,01
Cmax
778 ± 241
595 ± 146
<0,005
* Utilizado teste t pareado.
Mehrsai AR, Pourmand G, Mansour D, Zand S, Rezaali A. Effect of grapefruit juice on serum concentration of cyclosporine in Iranian renal transplant patients. Transplant Proc; 35(7): 2739-41, 2003 Nov
n = 10 pacientes pós transplante renal
Suco laranja
Água
p
AUC
3473 ± 924
3456 ± 686
0,63
Cmax
801 ± 164
706 ± 121
0,37
Suco tangerina
Água
p
AUC
3100 ± 1193
3456 ± 686
0,28
Cmax
736 ± 308
706 ± 121
0,32
Suco de laranja e tangerina não apresentaram efeito na farmacocinética da CsA num período de 12 horas.
* Utilizado intervalo de confiança de 95%.
* Utilizado teste t student. 
Sorkhi H, Oliaei F, Moghadamnia AA, Pouramin M, Firoozjahi AR. Effect of orange and tangerine juice on cyclosporine levels in renal transplant recipients. Transplant Proc; 39(4): 1228-30, 2007 May
n = 12 adultos saudáveis
Suco Uva preta
Água
p
AUC
3962 ± 567
2771 ± 714
<0,05
Cmax
943 ± 167
679 ± 152
<0,05
Houve aumento em torno de 50% no clearence.
A diferença no clearence provavelmente seja uma alteração na absorção, mas não no processo de depuração.
* Utilizado teste t Student 
Oliveira-Freitas VL, Dalla Costa T, Manfro RC, Cruz LB, Schwartsmann G. Influence of purple grape juice in cyclosporine bioavailability. J Ren Nutr; 20(5): 309-13, 2010 Sep. 
A toranja (Citrus x paradisi) é um citrino híbrido, resultante do cruzamento do pomelo (Citrus maxima) com a laranja (Citrus x sinensis) nativa do sudeste da Ásia e comum nos trópicos asiáticos
Discussão
Suco de toranja foi utilizado para mascarar o sabor e aroma do etanol. 
Primeiro relato de interação do suco de toranja com medicação
Bailey DG, Spence JD, Edgar B, Bayliff CD, Arnold JM. Ethanol enhances the hemodynamic effects of felondipine. Clin Invest Med 1989;12:357-362.
Maiores efeitos adversos
Aumento dos níveis séricos
Sucos de maçã, lima e toranja
Ciclosporina
Inibição da expressão;
Decréscimo do metabolismo de primeira passagem
Aumento da biodisponibilidade oral. 
Atuarem sobre o CYP 3A4 
Redução da expressão enzimática por um período de até 24 horas
Bailey DG, Dresser GK, Bend JR. Bergamottin, lime juice, and red wine as inhibitors of cytochrome P450 3A4 activity: comparison with grapefruit juice. Clin Pharmacol Ther. 2003 Jun; 73(6):529-37. 
Farkas D, Greenblatt DJ. Influence of fruit juices on drug disposition: discrepancies between in vitro and clinical studies. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2008 Apr; 4(4):381-93. 
Kiani J, Imam SZ. Medicinal importance of grapefruit juice and its interaction with various drugs. Nutr J. 2007 Oct; 6:33. 
Nowack R. Review article: cytochrome P450 enzyme, and transport protein mediated herb-drug interactions in renal transplant patients: grapefruit juice, St John's Wort - and beyond. Nephrology (Carlton). 2008 Jun; 13(4):337-47.
Discussão
Fitoquímicos
Compostos bioativos não-nutrientes encontrados nas frutas, vegetais e cereais. 
Flavonoides
Inibir a metabolização de determinadas drogas no CYP450 3A4.
Liu RH. Potential Synergy of Phytochemicals in Cancer Prevention: Mechanism of Action. J Nutr 2004; 134:3479S-85S
Edwards DJ, Bernier SM. Naringin and naringenin are not the primary CYP3A inhibitors in grapefruit juice. Life Sci 1996: 59:1025-1030.
Bailey DG, Arnold JMO, Strong HA, Munoz C, Spence JD. Effect of grapefruit juice and naringin on nisoldipine pharmacokinetics. Clin Pharmacol Ther 1993: 54: 589-594.
Kuhnau J. The flavonoids. AClass of semi-essential food components: their role in human nutrition. World rev Nutr Diet. 1976: 24: 117-191.Soons PA, Vogels BA, Roosemalen MC, el al. Grapefruit juice and cimetidine inhibit stereoselective metabolism of nitrendipine in humans. Clin Pharmacol Ther 1991: 50: 394-403.
Discussão
Suco de Toranja
Quercetina
Tangeretina
Kaempferol 
Suco de Toranja
Paine MF, Widmer WW, Pusek SN, Beavers KL, Criss AB, Snyder J, Watkins PB.Further characterization of a furanocoumarin-free grapefruit juice on drug disposition: studies with cyclosporine.Am J ClinNutr. 2008 Apr;87(4):863-71. 
Furanocumarina
Discussão
Houve aumento da área sob a curva e na concentração máxima quando comparado o suco de toranja com o de laranja (controle), diferença não encontrada na comparação com o suco de toranja livre de furanocumarina.
Catequina
Epicatequina
Antocianidinas
Suco de Uvas Pretas
	 As catequinas obedecem aos princípios da farmacocinética e da farmacodinâmica que envolve a absorção, biodisponibilidade, metabolização hepática via enzimas do CYP450 
Scott GN, Elmer GW. Update on natural product-drug interactions. American Journal of Health- System Pharmacy, Bethesda, v. 59, n. 4, p. 339-347, Feb.2002.
Discussão
Sucos produzidos e comercializados em nosso país, 
Populações específicas de pacientes
Necessidade de novos estudos
Conclusão
COMPARAÇÃO DA BIODISPONIBILIDADE DA CICLOSPORINA ADMINISTRADA COM SUCO DE LARANJA OU REFRESCO DE LARANJA NO PÓS TCTH ALOGÊNICO
Considerações Finais
Residência Integrada Multiprofissional em Saúde 
Área de concentração: Onco – Hematologia
MICHELE GIROLOMETTO FRACALOSSI
Interação entre sucos de fruta e ciclosporina: 
Uma revisão sistemática
Orientadora: Farm. Ms. Joice Zucckermann
Co-orientadora: Nut. Ana Maria Keller Jochims