Aula 3 Fisiologia renal

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Aula 3 – Hemodinâmica Renal – 19/03/19
- Em 1 minuto, entram nos rins cerca de 1200ml de sangue, o que corresponde a 600ml de plasma. 
- Nos glomérulos apenas 120ml de plasma são filtrados, ou seja 20% do total que entre nos rins. 
- Os restantes 80% de plasma que não são filtrados atingem a arteríola eferente, circulação capilar peritubular e daí para a circulação sistêmica
- O rim representa 0,5% do seu peso corporal (praticamente nada). Mesmo sendo pequeno, ele recebe ¼ do seu debito cardíaco 
- Fluxo Sanguíneo Renal (FSR) é quatro vezes maior que o do fígado e oito vezes maior que o fluxo coronário. 
- esse FSR tem dois componentes. O ponto de sangue que chega no rim pode ser dividido em 2 componentes; Um componente chamado de F.S.cortical (o córtex é a região mais periférica, onde tem o glomérulo), o fluxo sanguíneo cortical é 90%. E o outro componente F.S.Medular, que é a região mais interna onde não tem glomérulo ele representa apenas 10% do F.S total. 
- Pq na medula se recebe menos sangue que no córtex? Pq os vasos situados na medula são vasos de alta resistência para impedir um alto fluxo de sangue na medula do rim. Então enquanto o córtex está todo dilatado, para receber o fluxo de sangue; na medula os vasos estão extremamente fechadinhos. 
Princípio de Fick:
- Para você comparar a quantidade de uma determinada substancia tirada ou adicionada a circulação por determinado órgão a diferença das concentrações de substancias devem ser medidas no sangue arterial e venoso
- Todo sangue que chega no rim, chega pela artéria. Todo sangue que vai ser filtrado chega pela artéria. Então a entrada pela artéria renal se da pela concentração de uma determinada substancia vezes o fluxo plasmático renal. A saída pode ser tanto via ureter ou pela veia renal; então, para você adorar esse principio da conservação, as substancias que obedecem a esse principio podem ser usadas para a gente calcular o risco de filtração glomerular. 
- Se tiver uma substância em que ela não é metabolizada nem sintetizada pelo tecido renal, nós conseguimos usar essa substancia para calcular o risco de filtração glomerular. 
- Está chegando certa quantidade de substancia. Em um minuto chegou uma quantidade; se a substancia não é sintetizada nem metabolizada pelo rim, tudo o que entrou é igual ao que vai sair. Então, essa substancia obedece a lei de conservação de fick e pode ser usada para calculo do ritmo de filtração glomerular. Existem 2 substâncias – Inulina (exógena) e creatinina (endógena)
- A filtração sempre acontece no glomérulo, é a saída do material plasmático de dentro do capilar para dentro do espaço de bowman; Logo você forma o ultrafiltrado, ele vai percorrer o túbulo proximal. 
- A reabsorção sempre vai acontecer na direção do túbulo para o capilar. (ex: Glicose, AA e oligopeptideos).
- A secreção sempre vai ocorrer do capilar em direção ao túbulo. (ex: Penicilina)
- como remanejar a formula: RPF = Ux.V / PAx – PVx. (Concentração da substancia na urina vezes o fluxo urinário sobre a concentração da substancia na artéria menos o que está na veia.)
RPF: Fluxo Sanguíneo Renal
X: substância não metabolizada nem sintetizada, 
Ux: concentração urinária de X 
V: fluxo urinário 
Ax: [A] arterial 
Vx: [V] venoso.
Para-Amino-Hipurato de sódio (PAH):
- A substancia que usada para calcular o fluxo sanguíneo renal 
- É uma substancia exógena, ou seja, não produzimos. 
- Injetar no individuo uma concentração baixa de 2 a 5 mg/dl. Com isso, você acaba tendo as medidas da artéria e na urina dessa substancia
- Ele tem um sistema de eliminação extremamente eficiente. Se você injetar a concentração citada acima, quase que em uma passagem - que demora em torno de 23s - o PAH passa pelo corpo todo. 
- depois que passar o tempo necessário, eu farei uma pulsão na veia e detectarei que o PAH está zerado na veia. Isso quer dizer o que? Foi tudo excretado, parou na urina. 
- o PAH ele é praticamente todo filtrado, porém, um restinho cai na arteríola eferente. Sendo o que cai na arteríola eferente é ainda secretado; então, praticamente não vai aparecer na sua veia. Em uma passagem o PAH vai ser eliminado. E dessa maneira, você descobre o FSRC. 
- Então a fórmula é: FSRC = concentração de pah na urina X o quanto você urinou / concentração de pah na artéria 
Ritmo de Filtração Glomerular:
- O RFG nos da de fato a função renal. Se o rim está trabalhando de forma eficiente ou não. 
- Nós vimos que 20% do plasma vai ser filtrado e vai acabar alcançando o espaço de bowman. 
- Voce vai fazer uma divisão do que está no filtrado (na capsula de bowman) e o que está fora. Se você faz essa divisão e ela é igual a 1 é porque elas são iguais. 
- A inulina é livremente filtrada. Passa sem nenhum problema. Inulina respeita o princípio de fick. Ela é exógena, logo não produzimos. 
- Cálcio, Sódio e Fosfato se associam a ptns e acabam tendo dificuldades para passar, logo, não são livremente filtradas devidas a essa ligação as ptns.
- Cloreto é extremamente manipulado ao longo do nefron; Ocorre reabsorção e secreção de cloreto ao longo do nefron. Ele não pode ser usado mesmo com a razão igual a 1 porque ele é manipulado ao longo do néfron.
- Valores:
 ♂: 124 ± 25,8 ml/min/1,73m
 ♀: 109 ± 13,5 ml/min/1,73m
- Fórmula: RFG . Px = Ux . V A fórmula é idêntica com a de bowman (FSR), só muda o personagem. No fluxo sanguíneo renal foi usado o PAH e no ritmo de filtração glomerular se usa a Inulina e a creatinina. 
- Mudando as substancias, você muda os cálculos, pois elas tem diferentes comportamentos ao longo do nefron.
- As substancias que vão ser usadas para calcular o RFG devem apresentar algumas condições: 
 • Ser fisiologicamente inerte e não tóxica; 
 • Não se ligar a proteínas plasmáticas, sendo completamente ultrafiltrada nos glomérulos; (por exemplo, o cálcio, fosfato e sódio)
 • Não ser reabsorvida nem secretada pelos túbulos renais; (exemplo: cloreto)
 • Não estar sujeita à destruição, síntese ou armazenamento renal; (existem algumas substancias que impregnam o interstício medular, ficam retidas) 
 • Mostrar eliminação constante mesmo quando haja grande variação de sua concentração plasmática ou do fluxo urinário. (Ou seja, tem que ser constantemente produzida)
Creatinina:
- É um quite muito barato
- Ela é endógena; O único problema é que ela depende um pouco a massa muscular. Então se a pessoa tem muita massa muscular (pessoas q malham, etc) a creatinina dessa pessoa será produzida em maior quantidade. 
- Ela é levemente secretada. 
- Ela é livremente filtrada. Ela não é nem reabsorvida nem secretada, logo, ela obedece ao principio de fick. E ela é totalmente excretada
- Fórmula: O que esta chegando pela artéria, é igual a quantidade que vai ser excretada
- Gráfico de função renal da creatinina vs o ritmo de filtração glomerular: Se você tem 120 ml de sangue sendo filtrado você espera encontrar no plasma desse individuo 1mg% de creatinina plasmática. Se a sua função cair pela metade, de 120 foi para 60, você vai ter o ritmo de filtração caindo pela metade, então você espera ter a creatinina plasmática do individuo dobre. 
- Então se vc faz um exame e vê que a creatinina está aumentando, isso quer dizer q você n está filtrando bem o sangue que está passando. 
- Resolva:
 Um indivíduo apresenta: fluxo urinário (V) de 2 ml por minuto e concentração de inulina plasmática (Pin) e urinária (Uin) de 10 e 500mg%, respectivamente. 
 Calcule seu ritmo de filtração glomerular (RFG) e o volume total de água reabsorvida pelos seus túbulos renais (Rágua) por minuto.
 RFGn = (Uin . V) / Pin (500x2)/10 = 100
Membrana Filtrante:
- são 3 etapas: o epitélio fenestrado, membrana basal glomerular e epitélio da capsula de bowman. 
- Tabela: do sódio até a inulina, quer dizer que: a concentração até a inulina dessas substâncias está igual no ultrafiltrado em relação ao plasma. Isso quer dizer q até a inulina, a substancia é livremente filtrada. 
- Quando você chegana mioglobina, hemoglobina e albumina sérica, ou seja, são ptns grandes com alto peso molecular para passar. Passa apenas se o individuo tiver uma doença. 
- Quanto maior for a molécula, menor é a chance de ela ser livremente filtrada. 
- Além do peso molecular, existe um outro fator. Nós temos uma molécula, chamada Dextrana; Essa molécula é um açúcar que a carga desse açúcar pode ser mudado. Ele pode ser Polianiônico (carga negativa), policatiônico (carga positivo) e até neutro. 
- Quando a dextrana está com carga negativa à retirada dela do organismo, ou seja, a passagem pela membrana filtrante é mais difícil. 
- Quando a dextrana está ligada a cargas positivas, ou seja, policatiônica, ela é retirada com mais facilidade, pois a membrana filtrante tem umas ptns chamadas de cialoproteinas, elas são aniônicas. As ptns que estão dentro dessa membrana basal que é contínua, ela tem carga negativa. Então a molécula q está circulando no sangue tem carga negativa, ela vai ser expulsa, não vai passar, mas se a molécula tiver cargas positivas, ela vai sair com facilidade. 
-Questão que já foi de prova: Se você esta trabalhando em um laboratório, você pode mudar a carga do fármaco que você esta desenvolvendo, e você quer que esse fármaco fique o mais tempo possível no plasma para que a pessoa tome 1 comp. De 12/12h. Voce vai preferir que seu medicamento tenha uma característica polianiônica ou policatiônica sem mudar o efeito do medicamento?? Ser polianiônica (carga negativa). Pois você aumenta o tempo de permanece o tempo de permanência no plasma. 
Hipoalbunemia e Albuminúria:
- Com o passar do tempo, a função renal cai, cialoproteinas também cai e reduzem a membrana filtrante e quando elas reduzem, a membrana fica com menos carga negativa e começa a filtrar um pouco mais de albumina e não seria filtrada, mas acaba sofrendo filtração. A albumina sai do plasma do capilar e vai para o espaço de bowman; Ai existem alguns mecanismos de transporte para albumina chamados de megalina, no túbulo proximal que faz o transporte especifico de albumina. 
- É um transportador um pouco delimitado. Se você tiver uma queda muito acentuada das sialoproteínas, ele não da conta do recado. Então a albumina acaba aparecendo na urina (isso é chamado de albuminúria). 
- Qual é a consequência de você reduzir os níveis de albumina no plasma? Voce reabsorve menos agua do espaço intersticial. Então você tem um acumulo de agua no interstício, que leva a um quadro de edema intersticial. 
Formação da urina: 
- A urina é formada por mecanismo de diferença de pressão.
- Na arteríola aferente está chegando o plasma a ser filtrado; Esse plasma tem uma pressão hidrostática dentro do capilar glomerular (pcg) ela tem um valor de 60 mmhg. Da mesma maneira que existe a pressão hidrostática no capilar glomerular, existe a pressão hidrostática no espaço de bowman
- a pressão hidrostática no espaço de bowman está contra o processo de filtração; então ela esta com um valor negativo. 
- Além dessa PH de bowman, existe a pressão oncótica do capilar glomerular; Ptn exerce uma pressão oncótica no direcionamento da agua; Porque a pressão oncótica só está presente aqui? Pois é só aqui que tem proteína. No espaço de bowman não é comum encontrar proteínas. 
- fazendo um somatório, nós temos que a pressão de ultrafiltração é de 17mmHg. 
- Esse ritmo de filtração glomerular, nós temos uma variável chamada de coeficiente de ultrafiltração e está relacionado a permeabilidade a parede do capilar e a superfície total disponível para filtração
Regulação do FSR e RFG:
- Se você olhar determinado vaso e tiver uma certa vasoconstrição nele, a parte anterior a vasoconstrição estará com a pressão maior. Ao passo que a parte após a vasoconstrição estará com a pressão menor. 
- agora se você estiver na arteríola aferente e na arteríola eferente, no meio delas tem os capilares glomerulares. Se você tiver uma vasoconstricção somente da arteríola aferente, a pressão após essa vasoconstrição estará baixa; isso então desfavorece a filtração
- Quando você tem uma vasoconstricção na arteríola eferente, a pressão anterior é maior. Então isso favorece a filtração. 
 
Parâmetros da Filtração Glomerular: 
• Fluxo Plasmático Glomerular (FPG); Quanto maior o FPG, maior será o ritmo de filtração
• Pressão Hidrostática Transcapilar (DP); quanto maior a variação da PHT, maior a filtração
• Pressão Oncótica no Capilar Glomerular (πCG); quanto maior a PO, isso vai dificultar a filtração. 
• Coeficiente de Filtração (Kf); Parâmetros fixos, quanto maior o Kf, maior a filtração. 
Auto-regulação do FSR e RFG:
- Existem mecanismos de auto-regulação do ritmo de filtração glomerular. 
- Voce chega nessa facha hachurada, o seu ritmo de filtração e nem o seu fluxo sanguíneo renal aumentam loucamente. Eles ficam praticamente constantes. Mas está tendo mais pressão, isso favorece a filtração, mas não ocorre. Pois o rim tem mecanismos intrínsecos. 
- Os dois mecanismos que explicam essa auto-regulação: Mecanismo miogênico e balanço tuboglomerular. 
 
1) Mecanismo miogênico:
- Quando você tem um processo de hipertensão os seus vasos tendem a dilatar
- Esses vasos perto da arteríola aferente, eles dilatam. Eles dilatam e abrem uns canais, chamados de mecanoreceptores, e esses canais são abertos dependendo do grau de distensão dessa arteríola aferente. Só que esses canais são na verdade, canais de cátions não seletivos. Cátions estão no plasma e vão entrar na célula (Na, Ca, Mg). Então, a célula do endotélio e musculo liso, essa interação tem uma variação de voltagem no repouso de -60mv. Então, se entra cátions, o que acontece com esse limiar? Vai aumentar. 
- E ai você vai despolarizar outros canais controlados por voltagem; e esses canais são específicos para cálcio. É um canal de cálcio sensível a voltagem, e ai, você tem uma entrada mássica de cálcio dentro de uma célula muscular lisa. 
- Se você tem cálcio dentro de uma cél. Muscular lisa, ele vai causar espasmos na arteríola aferente. Então se eu fecho a arteríola aferente, como fica a pressão hidrostática após a vasoconstrição? Está baixa. 
- Então é por isso que um individuo hipertenso não urina tanto assim. 
- Essa abertura de canal de Ca pode acabar gerando um desgaste e até fissuras na parede do glomérulo. 
2) Balanço Tubuloglomerular:
- A região do túbulo distal está muito perto do aparelho justaglomerular. 
- Existem umas célula chamada de macula densa, ela detecta o RFG e a concentração de Cloreto que está chegando no túbulo distal. 
- Se você estiver filtrando muito sódio e cloreto, vai chegar mais ou menos sódio e cloreto no túbulo distal? Mais. 
- Chega no TD muito cloreto e muito sódio. Existe na membrana luminal um tripse transportador, o NKCC2 ele transporta 1 Na+;1K+ e 2Cl- para dentro da célula. Ele é um transporte ativo secundário, pq ele utiliza a energia gradiente eletroquímico fornecido pela bomba de Na/K.
- Então esse direcionamento de Na para dentro da célula é feito pela retirada de Na da membrana basolateral. 
- Se o sódio e o cloreto estão chegando em um minuto em grande quantidade, esse tripse transportador vai trabalhar mais; Mas para ele funcionar, ele precisa da energia gradiente eletroquímico fornecido pela bomba de Na/K. 
- A bomba de Na/K é uma ATPase, ela usa energia, usa ATP. Então, ela quebra o ATP ADP e adenosina pura. Essa adenosina vai sair da célula macula densa e vai em direção a célula granular e muscular lisa também. 
- O que essa adenosina faz quando se liga ao seu receptor A1? Promove a liberação de Ca no retículo sarcoplasmático. 
- Então, não é o cálcio periférico, mas é o cálcio do retículo que vai promover na célula muscular lisa contração. 
 
Fatores que interferem a circulação renal:
• Sistema Nervoso Simpático; somente o SNS inerva as estruturas do nefron; Não há inervação nem receptor para SNP;
• Hormônios autacoides; 
• Fatores Endoteliais.Principalmente o oxido nítrico que tem um fator absurdo de dilatação.
Sistema Nervoso Simpático
Nós vamos falar muito dessa fibra nervosa simpática que está aqui, colada com a célula granular. Que é a célula que libera renina. 
-Então esse SNS a ação dele é basicamente ativar essa célula produtora de renina e deflagrar o SRAA. 
Peptídeo atrial natriurético:
- No inicio da aula, foi comentado que, os vasos medulares tinham um fluxo menor. 
- esse PAN dilata esses vasos medulares. E qual a consequência disso? Esse PAN é liberado quando você tem um aumento no volume intravascular. Ele é liberado pelo aumento do estiramento do cardiomiocito.
- E nesse estiramento das firas dos átrios, eles liberal o PAN. 
- O que o PAN faz? Esse peptídeo vai promover uma vasodilatação dos vasos medulares; Porque se você teve um acumulo de volume do sangue, isso quer dizer que você está com excesso de liquido extracelular. E esse excesso deve sair. Se eu vasodilatar esses específicos vasos medulares vai chegar mais sangue na medula renal. E a medula é uma região mais hipertônica/ ”salgada” se chega mais sangue nessa região, você vai deixar a medula menos hipertônica. A capacidade de absorção de agua vai ser menor. Então se você reabsorve menos agua para o vaso, mais agua vai ficar no túbulo do nefron, então você urina mais
- Então o PAN faz você urinar o excesso porque você esta com o coração extremamente dilatado (não muito, mas um pouco)
- Exemplo: Entrar em uma piscina gelada da vontade de urinar. Esse PAN esta muito relacionado a isso; Voce estar em um ambiente muito frio e tem uma vasoconstrição na periferia, sangue todo vai em direção aos vasos centrais. Então seu miócito dilata e ai elimina o excesso. 
Outros Agentes Vasoativos:
• Epinefrina – Constrição; 
• Dopamina – Dilatação; 
• Endotelinas – Constrição; 
• Prostaglandinas – Contra vasoconstrição excessiva; (ibuprofeno, aspirina) 
• Leucotrienos – Constrição; 
• Óxido Nítrico – Dilatação (Contra vasoconstrição excessiva). 
- Alguns vasoativos só atuam na arteríola aferente e outro somente na eferente.