Cryptococcus

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Vinicius Borges
Victória Queiroz
CRYPTOCOCCUS
Vinícius Borges
Victória Queiroz
Introdução
Cryptococcus é um género de fungos dimórficos com cerca de 37 espécies, a maioria vive no solo e não é prejudicial para os humanos.
Os teleomorfos são fungos filamentosos do gênero Filobasidiella. 
O nome Cryptococcus é usado quando se referem aos anamorfos.
Entre as espécies mais comuns contam-se:
Cryptococcus laurentii 
Cryptococcus albidus
Cryptococcus neoformans 
Cryptococcus gattii
Taxonomia sobre revisão
Contudo, sabe-se que ocasionalmente também Cryptococcus laurentii e Cryptococcus albidus podem causar doença moderada a grave em pacientes humanos com imunidade comprometida
anteriormente Cryptococcus neoformans var gattii endémico de zonas tropicais da África e Austrália.
neoformans é o principal patógeno humano e animal. 
gattii é capaz de produzir doença (criptococose) em pessoas não-imunocomprometidas.
O Cryptococcus
Possui uma grande plasticidade fenotípica que promove a sobrevivência em diferentes nichos e hospedeiros.
Estudo sugerem que colônias de C. neoformans que crescem nas ruínas do reator derretido da usina nuclear de Chernobyl podem ser capazes de usar a energia da radiação para o crescimento radiotrófico.
usar o pigmento melanina para converter a radiação gama em energia química para o crescimento
saprófitos no ambiente
Cápsula
90% de GXM (glucoronoxilimanana)
9% de GXMGal (glucoronoxilogalactana)
1% de manoproteínas
Reservatórios
As aves são muito susceptíveis à infecção, porém o macrófago não permite a permanência intracelular, o fungo então fica apenas no meio extracelular, cai na circulação, vai para o lúmen do intestino e é super liberado pelas fezes.
Temperatura corporal das aves é 42ºC, o funcionamento da enzima fosfolipase B1 não é adequado para o ciclo intracelular do fungo.
Ciclo Biológico
Patogenicidade não é resultado de uma seleção direta aos hospedeiros mamíferos.
A exemplo a cápsula polissacarídica, atividade da lacase e melaninas conferem proteção à fatores ambientais como dissecação. 
Muitos mecanismos de eliminação de patógenos usados pelos leucócitos, como espécies reativas de oxigênio e peptídeos antimicrobianos, são idênticos ao sistema digestivo de amebas. 
Maior parte da população não acomete humanos.
Infecção
Inalação dos conídios, esporos do fungo saprófita presente no ambiente;
Germinação;
Temperatura estimula mudança para a forma leveduriforme;
Levedura - várias populações heterogêneas de tamanhos diferentes → mecanismo de evasão. 
Células titânicas
Diferenciação: regulação por feromônios sexuais, receptores acoplados à proteína G e fosfolipídeos do hospedeiro.
Mecanismo: o pH do hospedeiro, levemente alcalino, estimula Rim101, esse fator de transcrição estimula a poliploidia e formação das células titânicas
Quando essas células reproduzem produzem células pequenas e haplóides por brotamento.
Estimula eosinofilia e resposta TH2, apenas no pulmão. 
Adesão
CD14 - interage com GXM
AphA2 - receptor de tirosina presente no epitélio do pulmão e da barreira hematoencefálica.
MP84 (mananoproteína) é importante para células que não produzem cápsula.
it remains unclear whether reactivation and dissemina‑ tion of long-term latent pulmonary infection is a more important cause of cryptococcosis in patients than de novo acquisition from the environment, but exper‑ iments in animal models indicate that both routes can cause lethal disease.
expressam o receptor para adesão de epitélio em ambos tecidos 
Mecanismos subjacentes à adesão
Liberação de IL-8 e CXCL-1;
Indução de IL-33 - leva a uma resposta Th2, quebra a caderina das tight junctions e passa via transcitose;
GXM estimulam a reciclagem de integrinas e receptores de TNF de neutrófilos;
GXM é secretado ou transportado por vesículas e quando fagocitado acumula nos fagossomos e suprime o macrófago;
Imunomodulação
O fungo apresenta maior sobrevivência em macrófagos M2 que M1.
Uma estratégia para a sobrevivência é polarizar os macrófagos M0. 
Evidências sugerem que a produção de urease e SSA1, proteína da família da Hsp70, promovem essa polarização. 
Bloqueia a maturação de células dendríticas inibindo a produção de IL-12 e IL-23 e reduzindo a apresentação de antígeno via MHC classe II. 
Mecanismos de escape do pulmão e disseminação
Fagocitose
Alguns mecanismos de patogenicidade estão intrinsecamente relacionados à fagocitose das células fúngicas.
Para isso o fungo libera a proteína app1, proteína que promove a fagocitose via receptores do complemento CR2 e 3 → não tem estímulo de citocinas pró-inflamatórias.
A opsonização aumenta em 20% o killing, utilizando internalização via receptores Fc-gamma. 
 
Mecanismos de escape do pulmão e disseminação
Sobrevivência intracelular
Para sobreviver ao ambiente ácido dos fagolisossomas o fungo possui inositol-fosfoesfingolipídeo em sua MP favorecendo maior resistência e crescimento.
Cápsula, melanina e catalase protegem o fungo do estresse oxidativo.
Modifica a membrana do fagossoma para permitir a passagem de nutrientes.
O fungo manipula o processo de maturação do fagolissosomo via degradação das proteínas rab5 e rab11, que se mantém ativas por 15min invés de 120min.
O pH ácido é importante para o fungo → a enzima fosfolipase B1 tem funcionalidade ótima em pH ácido e permite a disponibilidade de ferro, pois em pH neutro ele está fortemente ligado a transferrina.
produção do fagolissosomo,
Mecanismos de escape do pulmão e disseminação
Vomocitose
É um processo independente de lise que acontece por rearranjo do citoesqueleto e uso de sinais inflamatórios (eicosanoides produzidos pela fosfolipase B1)
A permeabilisação do fagolissosomo precede a vomocitose 
Ativação da harp2/3 que forma uma caixa de actina para impedir a saída do fungo. 
Fuga = Promoção de rearranjo do citoesqueleto.
MAPkinase ERK5 → inibe o rearranjo do citoesqueleto.
Sangue
Glicoesfingolipideo glucoceramid → constituinte da MP do crypto → resistência ao pH alcalino do sangue para permitir fungemia.
Sistema Nervoso Central
Em alguns casos a infecção por Cryptococcus pode se disseminar e levar ao acometimento do SNC.
Receptor Eph2 adesão das leveduras à barreira hematoencefálica
Em pacientes HIV positivos 70-90% dos casos de meningite causada por cryptococcus são fatais
A 46-year-old HIV-positive man - 4 weeks later - espaço perivascular
Barreira hematoencefálica
Três mecanismos propostos: 
	Paracitose - entre as tight junctions das células endoteliais;
	Transcitose - passa por dentro das células endoteliais; 
	Cavalo de troia - pega “carona” com um fagócito do hospedeiro.
	
estrutura de permeabilidade altamente seletiva que protege o SNC de substâncias potencialmente neurotóxicas presentes no sangue 
Paracitose
Processo ativo que depende da secreção de enzimas e proteases.
Acreditasse que a enzima urease age de maneira local, enfraquecendo a integridade da parede do vaso catalisando a hidrólise de uréia a amônia.
Outras proteases como a Mpr1 promovem a migração das células fúngicas através do endotélio.
Transcitose
O ácido hialurônico situado na superfície celular fúngica se liga no CD44 no lúmen do endotélio 
Isso induz o remodelamento de actina kinase C-dependente levando a célula hospedeira a engolfar a célula fúngica 
A presença de inositol no cérebro é um gatilho desse processo, pois aumenta a expressão de ácido hialurônico pelo fungo.
Cavalo de Tróia 
A depleção de macrófagos alveolares em camundongos reduziu significantemente a disseminação de cryptococcus para o SNC. 
A infecção de monócitos in vitro e transfecção em hospedeiros naive aumentou a carga fúngica presente no cérebro, quando comparado a infecção direta por Cryptococcus spp.
Essa hipótese é suportada pela observação 
Sintomas
Os sintomas típicos associados a criptococose são febre, perda de peso, fadiga, tosse, dores no peito,cefaléia, vômito, suor noturno e tensão no pescoço. 
Referências
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Referências
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