HEMATOLOGIA - Eritrocitos

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ERITRÓCITO
São células com formato de disco bicôncavo que possuem como função primordial o transporte de gases pelo organismo.
- Eritropoiese
O nicho eritróide regula a auto renovação, diferenciação de células na medula óssea através da interação célula-célula e célula-matriz agindo como reguladores negativos e positivos. No nicho eritróide existe o macrófago central circundado por uma série de precursores eritróides em diferentes estágios de diferenciação e que, quanto mais próximo do núcleo mais indiferenciado e quanto mais longe do núcleo mais diferenciado.
Quando se considera a eritropoiese, deve sempre se ter em mente que existe uma célula mãe pluripotente que se divide e dá origem ao precursor mielóide comprometido e ao precursor linfoide comprometido. As hemácias têm origem do precursor mielóide comprometido. Então, há um processo de divisão e a partir de um determinado ponto, se começa a formar as células especificas como por exemplo: eritrócito, neutrófilo, basófilo, etc.. Depois que a célula se compromete a virar eritrócito, passa a ser chamada de proeritroblasto, e começa a se diferenciar em várias células com vários nomes diferentes, dando origem a hemácia (120 dias de vida).
Proeritroblasto Eritroblasto basófilo Eritroblasto policromático Eritroblasto ortocromático Reticulócito Hemácia
Existem diferenças entre essas células: o núcleo diminui; condensa a cromatina (cromatina frouxa indica intenso processo de divisão e síntese de proteínas alta). O nucléolo é o ponto de síntese de ribossomos (quanto mais frouxa a cromatina, maior a possibilidade de encontrar nucléolo e, quanto mais condensada, menor a possibilidade); a cor do citoplasma muda de roxo/vermelho para amarelo. A cor roxa inicial do citoplasma indica intensa síntese de proteína, pouca hemoglobina e muito material genético. A mudança de coloração do citoplasma é devido ao aumento da concentração de hemoglobina na célula que está sendo formada e ao mesmo tempo diminui a quantidade de RNAm
A hemoglobina é a principal proteína encontrada nas hemácias. 
Proeritroblasto: citoplasma azulado/roxo e núcleo basicamente da mesma cor. São células grandes, de contorno irregular ou oval com o núcleo ocupando 80% da célula; nucléolo presente; alta concentração de ribossomos e baixa concentração de hemoglobina.
Eritroblasto basófilo: menor que o proeritroblasto, com o núcleo ocupando 75% da célula; cromatina finamente distribuída; presença maciça de ribossomos no seu citoplasma. Principais diferenças: citoplasma mais claro, cromatina menos frouxa e núcleo começando a diminuir.
Eritroblasto policromático: cor muito diferente do núcleo e mais clara, a célula começa a ter a forma da borda mais definida e cromatina bastante condensada; célula menor que o eritroblasto basófilo; núcleo em padrão de tabuleiro de damas (presença de muitos grumos dentro do núcleo, de uma região altamente condensada para uma região de cromatina frouxa) e ocupa menos da metade da área celular; não possui nucléolo evidente Principais diferenças: mudança da cor do citoplasma de azul para róseo pelo aumento da relação hemoglobina/ribossomo.
Eritroblasto ortocromático: núcleo absolutamente condensado e é excêntrico, e ocupa menos de ¼ da área celular. O citoplasma apresenta coloração mais próxima da hemácia; alta concentração de hemoglobina com coloração citoplasmática de um eritrócito adulto.
Reticulócito: é mais rosado; citoplasma parecido com a hemácia adulta; possui pequeno número de mitocôndrias, ribossomos e centríolos que se agregam e se colorem em azul e ficam depositados no fundo da célula – vários pontinhos azuis dentro de uma hemácia madura (coloração supravital: azul de cresil brilhante, usa para detectar reticulócitos – contagem) 
- Regulação
É um processo bastante controlado.
Quando começa a ter um precursor comprometido com a linhagem mielóide, já começa a expressar receptores de eritropoietina (hormônio produzido no rim que estimula a produção de hemácias), GM-CSF e IL-3. A partir de um determinado momento que a célula está comprometida a formar hemácia, começa a diminuir a expressão de receptor de transferrina (marcador importante que faz com que a célula comece a acumular ferro para a formação da hemácia).
** na anemia, a eritropoietina (EPO) induz as células que ainda estavam em dúvida a se comprometer a formar hemácias.
A eritropoietina vai se ligar no seu receptor de tirosina cinase (transmembrana que promove auto fosforilação de resíduos de tirosina quando o ligante faz a ligação, dimerizando) dentro do precursor da hemácia. E esses resíduos de tirosina fosforilados são capazes de recrutar proteínas, que se atraem por resíduos de tirosina fosforilados (ex: JAK2).
A JAK 2, depois que se liga a esse resíduo de tirosina, ela recruta e ativa uma outra proteína, chamada de STAT5. A STAT ativada, dimeriza, vai para o núcleo e age como fator de transcrição aumentando ou diminuindo a expressão de uma série de genes que estão envolvidos com a fisiologia dessa célula em particular.
** Imatinib: fármaco que inibe um receptor de tirosina cinase especifico que inibe o gene de BCR-ABL, que é um produto oncológico que mais acontece em algumas leucemias.
**Policitemia vera: câncer relacionado a produção aumentada de hemácias sem controle, causado pela mutação da JAK2.
Controle e produção de hemácias: HIF (fator induzido por hipóxia) é uma proteína que se encontra ativa quando a tensão de oxigênio cai e faz com que aumente a produção de um monte de enzimas que estão relacionadas com o metabolismo da glicose e consequentemente utilização de oxigênio. Então, quando há uma hipóxia tecidual, o fator de transcrição HIF sinaliza para o núcleo a falta de oxigênio e necessidade de produção de ATP sem oxigênio (glicólise), produzindo muito lactato.
Modulação da produção de hemácias: IL-3 (seu receptor também é do tipo tirosina cinase) ativa a via JAK2/STAT5.
Estimula a produção de hemácias: GM-CSF, quando se liga ao seu receptor (tirosina cinase) ativa a via JAK2/STAT5.
A via de JAK2/STAT5 é primordial para a produção de hemácias.
- Eritrocaterese
Baço: localizado no quadrante superior direito do abdômen; tem função de destruição das hemácias; possui uma arquitetura no seu estroma que favorece a deformabilidade da célula. Então, a hemácia para passar pelo sinusóide esplênico precisa possuir uma capacidade de deformabilidade muito grande. Se essa célula perde deformabilidade, não consegue passar pelo sinusóide (quando ficam velhas ou doenças que tiram a deformabilidade da hemácia) e com isso, um macrófago residente do baço irá destruir essa hemácia. Podem haver processos que aumentem a destruição das hemácias (ex: algumas anemias) pelo excesso de função do baço (que pode ficar hipertrófico e hiperplasiado – esplenomegalia – e o fígado também devido a estar associado ao metabolismo das hemácias - hepatoesplenomegalia). Quando há a destruição, essas proteínas e o grupamento M da hemácia precisam tomar um destino e para isso, existem proteínas presentes no plasma e no parênquima hepático/esplênico que irão se ligar ao M e se ligar a hemoglobina por que essas proteínas fora da hemácia e livres no sangue são altamente nocivos à saúde. A proteína que se liga a hemoglobina é a haptoglobina e em seguida se liga ao receptor CD163 que irá promover a internalização e degradação do complexo haptoglobina-hemoglobina. Essa proteína também se liga ao grupamento M livre, porque esse grupamento continua podendo se complexar com oxigênio ou com oxido nítrico, e em seguida se liga ao receptor CD91 que irá promover a internalização e degradação do complexo. A hemoglobina vai ser metabolizada, degradada e os aminoácidos serão reutilizados. Porém, o grupamento M será metabolizado pelos monócitos presentes no parênquima esplênico para ser excretado. Esses monócitos têm duas enzimas chamadas de M oxidase (que transforma o grupamento M em biliverdina) e biliverdina redutase (que transforma a biliverdina em bilirrubina). Essa bilirrubina (molécula apolar) que nasceno parênquima esplênico não é conjugada. Por ser apolar e não estar conjugada, ela necessita de uma proteína de transporte (albumina) para que seja transportada e excretada. No momento em que está sendo transportada, essa proteína vai parar no fígado e é conjugada com duas moléculas de ácido glicurônico, virando um diglicuronídeo de bilirrubina. Essa molécula é solúvel em água e já pode andar sozinho pelo plasma, sem necessitar de proteína de transporte. 
*bilirrubina direta: conjugada com acido glicurônico
*bilirrubina indireta: só a bilirrubina
- Membrana
Características: corresponde a cerca de 1% do peso total da célula; promove flexibilidade, durabilidade e força tensional que irão culminar com a deformabilidade; a face externa é não reativa; tem características de anti aderência; promove a troca de bicarbonato e cloreto participando na manutenção do pH.
Existe uma serie de proteínas que são importantes para manter o arcabouço estrutural da hemácia, que permitam a deformabilidade sem que ocorra lise da célula. Por exemplo: espectrinas, aducina, -actina, estomatina, glicoforinas. Estão dispostas de forma que otimize essa função.
Espectrinas: maiores e mais abundantes proteína na membrana; formada pelas subunidades e ; e formada pelas repetições homólogas de 106 aminoácidos dobrados em -hélice. Se junta ao M terminal de uma outra proteína com aminoácidos dobrados em -hélice formando dímeros e tetrâmeros 
Anquirina: promove a ligação primaria ao citoesqueleto de membrana pela ligação à espectrina e participa da segregação local de proteínas integrais da membrana. 
Proteína 4.1: fosfoproteína com duas isoformas a (oriunda da isoforma b a partir da desaminação gradual, tempo-dependente e não enzimático dos resíduos de asparagina) e b (encontrada em maior quantidade em eritrócitos velhos). 
Glicoforina: mais abundante no eritrócito humano, sendo uma proteína integral que ultrapassa apenas uma vez a membrana; possui diversas isoformas e cada uma delas é responsável por processos de ancoramento diferentes.