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FARMACOLOGIA VETERINÁRIA AULA 3 FARMACOCINÉTICA FARMACOCINÉTICA A farmacocinética é o estudo do movimento de uma substância química, em particular, um medicamento no interior de um organismo vivo, ou seja, é o estudo dos processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção. Para que o medicamento consiga provocar a resposta farmacológica ele precisa ser dissolvido em líquidos orgânicos e atravessar as barreiras celulares para que alcance o seu local de ação (biofase). 14/02/2019 ( FLÓRIO E SOUZA, 2011) VISÃO GERAL DA FARMACOCINÉTICA 2/14/2019 ABSORÇÃO DE MEDICAMENTOS 14/02/2019 ABSORÇÃO DE MEDICAMENTOS Absorção é uma série de processos pelos quais uma substância externa a um ser vivo nele penetre sem lesão traumática, chegando até o sangue. Para que um determinado medicamento possa ser absorvido é necessário que ele atravesse as diversas membranas biológicas, como o epitélio gastrintestinal, endotélio vascular e também as próprias membranas celulares. 14/02/2019 ( FLÓRIO E SOUZA, 2011) MEMBRANAS CELULARES 2/14/2019 MEMBRANAS CELULARES 2/14/2019 MEMBRANAS CELULARES As membranas celulares são envoltórios com espessura de aproximadamente 7,5 nm, constituídas de uma camada dupla de lipídios com a cabeça hidrofílica em uma extremidade e na outra estruturas hidrofóbicas denominadas cauda apolar. 14/02/2019 ( FLÓRIO E SOUZA, 2011) MEMBRANAS CELULARES 14/02/2019 MEMBRANAS CELULARES A camada dupla de lipídios das membranas tem como característica a impermeabilidade à maioria das moléculas polares e aos íons, sendo entretanto, permeável às moléculas não polares. As moléculas não polares por se dissolverem em gordura, têm a capacidade de atravessar a camada lipídica das membranas pelo processo de difusão simples. Por esta razão, os medicamentos lipossolúveis são facilmente absorvidos, enquanto aqueles com características hidrossolúveis precisam de processos especiais para atravessar essas membranas. 14/02/2019 ( FLÓRIO E SOUZA, 2011) PASSAGEM DE MEDICAMENTOS POR MEMBRANAS BIOLÓGICAS 14/02/2019 PASSAGEM PELAS MEMBRANAS BIOLÓGICAS As moléculas da droga movem-se através das membranas por transferência passiva ou por participação ativa da membrana. Na transferência passiva, a membrana comporta-se como um poro lipoide inerte, e as moléculas da droga atravessam a barreira por difusão através da região lipídica, ou, se de tamanho suficientemente pequeno, por filtração através dos poros (canais) aquosos postulados. Tanto os compostos lipossolúveis não polares como as substâncias hidrossolúveis polares que apresentam solubilidade lipídica suficiente podem atravessar a membrana plasmática predominantemente. PROCESSOS PASSIVOS 1. Filtração Mecanismo comum para a transferência de muitas substâncias de tamanho pequeno (hidrossolúveis, polares ou apolares). Os medicamentos atravessam as membranas celulares através de canais existentes nessas membranas. 14/02/2019 ( FLÓRIO E SOUZA, 2011) PROCESSOS PASSIVOS 1. Filtração 14/02/2019 PROCESSOS PASSIVOS I1. Difusão simples ou passiva – moléculas apolares de tamanhos pequenos. 14/02/2019 TRANSPORTE MEDIADO POR CARREADOR III. DIFUSÃO FACILITADA – TEM CARREADOR, SEM GASTO DE ENERGIA, A FAVOR DO GRADIENTE DE CONCENTRAÇÃO. ( MOYES E SCHULTE, 2010, P 67 ; FLÓRIO E SOUZA, 2011) 2/14/2019 TRANSPORTE MEDIADO POR CARREADOR IV. Transporte ativo – tem carreador, com gasto de energia, contra o gradiente de concentração. ( MOYES E SCHULTE, 2010, P 67 ; FLÓRIO E SOUZA, 2011) 14/02/2019 TIPOS DE BARREIRAS TISSULARES CORPORAIS 14/02/2019 TIPOS DE BARREIRAS 1. Mucosa gastrointestinal 2. Barreiras epiteliais de pele, córnea e bexiga 3. Barreira hematoencefálica 4. Barreria hematotesticular 5. Barreria placentária 6. Barreiras capilares 14/02/2019 ( FLÓRIO E SOUZA, 2011) TIPOS DE BARRERIAS 1. Mucosa gastrointestinal Apresentam células epiteliais muito unidas – medicamentos precisam se difundir através dessas células. Por isso substâncias devem ser solúveis na membrana para atravessarem a barreira gastrointestinal. 14/02/2019 ( FLÓRIO E SOUZA, 2011) TIPOS DE BARREIRAS 2. Barreiras epiteliais de pele, córnea e bexiga Apresentam células epiteliais muito unidas – medicamentos precisam se difundir através dessas células e precisam ser apolares para que isso ocorra. 14/02/2019 ( FLÓRIO E SOUZA, 2011) TIPOS DE BARREIRAS 3. Barreira hematoencefálica Esta barreira é formada por paredes contínuas dos capilares, células endoteliais e células da glia. Impede que substâncias polares ou de peso molecular elevado penetrem no SNC. 14/02/2019 ( FLÓRIO E SOUZA, 2011) TIPOS DE BARREIRAS 4. Barreira hematotesticular Somente penetram nessa barreira as substâncias pouco polares com capacidade de atravessar as membranas celulares por difusão ou transporte ativo. 14/02/2019 ( FLÓRIO E SOUZA, 2011) TIPOS DE BARREIRAS 5. Barreira placentária Substâncias químicas de baixo peso molecular e lipossolúveis atravessam as camadas celulares que separam o feto da mãe por simples difusão, mas também difusão facilitada, transporte ativo e pinocitose. Avaliar risco/benefício para a utilização de medicamentos nessa fase. 14/02/2019 ( FLÓRIO E SOUZA, 2011) TIPOS DE BARREIRAS 6. Capilares Substâncias químicas não ligadas a proteínas plasmáticas podem sair do interior dos vasos capilares para o espaço extracelular. 14/02/2019 ( FLÓRIO E SOUZA, 2011) VIAS DE ADMINISTRAÇÃO 14/02/2019 VIAS DE ADMINISTRAÇÃO NA ESCOLHA DA VIA DE ADMINISTRAÇÃO DE UM MEDICAMENTO DEVEM-SE CONSIDERAR VÁRIOS FATORES, COMO: NECESSIDADE DE EFEITO SISTÊMICO OU LOCALIZADO, LATÊNCIA PARA O EFEITO (CURTO OU LONGO), CARACTERÍSTICAS FÍSICO-QUÍMICAS DO MEDICAMENTO (RESISTÊNCIA À HIDRÓLISE EM MEIO ÁCIDO), ENTRE OUTROS FATORES. ( FLÓRIO E SOUZA, 2011) 2/14/2019 PRINCIPAIS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO 1. Vias digestivas • Via oral • Via retal • Via ruminal 2. Vias parenterais • Intravenosa • Intramuscular • Subcutânea • Outras: intraperitoneal, intracardíaca, intratecal, epidural, intra-articular ( FLÓRIO E SOUZA, 2011) 14/02/2019 PRINCIPAIS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO 14/02/2019 ( FLÓRIO E SOUZA, 2011) 3. Vias transmucosas ou tópicas Pour on Inalatória intramamária (DYER, 1997, P 14) 14/02/2019 VIAS DIGESTIVAS 2/14/2019 VIAS DIGESTIVAS Para que um medicamento seja absorvido pelas vias digestivas e passe para a circulação sistêmica, é necessário que ele seja liberado da sua forma farmacêutica (suspensão, comprimido, cápsula...), ou seja, que ocorra a dissolução do medicamento e que este tenha a capacidade de atravessar as barreiras celulares do trato gastrointestinal. 14/02/2019 ( FLÓRIO E SOUZA, 2011) VIAS DIGESTIVAS O intestino delgado é o principal local de absorção de todos os medicamentos administrados por via oral por apresentar uma extensa área com rica vascularização. Mas pode ocorrer absorção em outras áreas do aparelho digestório. 14/02/2019 ( FLÓRIO E SOUZA, 2011) 1. VIAS DIGESTIVAS Via Oral ➢ Segura e conveniente economicamente. ➢ Meio ácido do estômago e as enzimas digestivas podem destruir o medicamento. ➢ Em ruminantes, as enzimas bacterianas podem inativar o medicamento, ou os processos digestivos podem ser alterados pelo medicamento. ➢ Antibióticos aminoglicosídeos, quando administradospor via oral, não são absorvidos, mas são ativos contra micro-organismos presentes no trato gastrointestinal. 14/02/2019 ( FLÓRIO E SOUZA, 2011) 1. VIAS DIGESTIVAS Via Oral ➢ Algumas drogas irritam a mucosa gastrointestinal e a presença de alimento pode prejudicar a absorção. ➢ Algumas drogas (propranolol) são extensivamente metabolizadas pela mucosa gastrointestinal e pelo fígado antes de alcançar a circulação sistêmica – chama-se efeito de primeira passagem - ao ser absorvido no intestino delgado esse medicamento vai pela veia porta até o fígado onde é metabolizado (biotransformação hepática) para depois ir para o coração e ser distribuído por todos os compartimentos do organismo. 14/02/2019 ( FLÓRIO E SOUZA, 2011) 1. VIAS DIGESTIVAS Retal ➢ Utilizada em animais inconscientes ou com vômitos. ➢ O medicamento absorvido pela via retal sofre parcialmente o efeito de primeira passagem. ➢ Possui absorção irregular, incompleta e causa irritação da mucosa retal. ➢ Exemplo: diazepan em gatos com epilepsia. Ruminal ➢ Possui uso restrito a medicamento com ação no rúmen. ➢ Exemplos: alguns anti-helmínticos. 14/02/2019 ( FLÓRIO E SOUZA, 2011) 1. VIAS DIGESTIVAS Em carnívoros e onívoros, a velocidade de esvaziamento gástrico representa o fator fisiológico mais importante no controle da velocidade de absorção dos medicamentos, pois é no intestino o principal local de absorção. Em herbívoros ruminantes, os fatores que determinam a absorção de medicamentos não estão ligados ao esvaziamento gástrico, uma vez que dificilmente os compartimentos gástricos dos ruminantes ficam vazios. 14/02/2019 ( FLÓRIO E SOUZA, 2011) VIAS PARENTERAIS2/14/ 2 0 1 9 2. VIAS PARENTERAIS Possuem início rápido. Útil quando os animais estão inconscientes ou vomitando. Absorção é mais uniforme e previsível. É necessária a assepsia. Pode provocar dor e existe o risco de penetrar algum vaso sanguíneo durante a injeção intramuscular. Em animais destinados ao consumo humano pode ocorrer alteração na cor da carne ou a formação de abcessos com a desvalorização da carcaça. ( FLÓRIO E SOUZA, 2011) 14/02/2019 2. VIAS PARENTERAIS As vias mais comuns são a via intravenosa IV), intramuscular (IM) e a subcutânea (SC). Via intravenosa Vantagem – obtenção rápida de efeitos farmacológicos, possibilidade de administração de grandes volumes em infusão lenta, e de substâncias irritantes devidamente diluídas; possibilita melhor controle da dose administrada. ( FLÓRIO E SOUZA, 2011) 14/02/2019 2. VIAS PARENTERAIS Via intravenosa Desvantagem – riscos de embolias, infecções por contaminação, sendo imprópria para administração de substâncias oleosas ou insolúveis. Veias mais utilizadas Para animais de grande porte utiliza-se a veia jugular. Para suínos utiliza-se a veia marginal da orelha e a cava-cranial. Para cães e gatos as veias mais utilizadas são a radial, femoral e a tarsal- recorrente. ( FLÓRIO E SOUZA, 2011) 14/02/2019 VIA INTRAVENOSA EM SUÍNOS 2/14/2019 VIA INTRAVENOSA EM BOVINOS 14/02/2019 Veia jugular e veia mamária VIA INTRAVENOSA EQUINOS 2/14/2019 VIA INTRAMUSCULAR Vantagem – absorção relativamente rápida, sendo adequada para administração de volumes moderados, de veículos aquosos, oleosos, suspensões ou preparações de depósito. Desvantagem – dor, e aparecimento de lesões musculares pela aplicação de substâncias irritantes ou substâncias com pH distante da neutralidade, podendo promover o aparecimento de processos inflamatórios. 14/02/2019 ( FLÓRIO E SOUZA, 2011) LOCAIS DE APLICAÇÃO As regiões mais utilizadas para via intramuscular são os músculos da coxa ou da tábua do pescoço das diferentes espécies animais. 14/02/2019 ( FLÓRIO E SOUZA, 2011) VIA SUBCUTÂNEA Esta via é apropriada para administração de medicamentos que necessitem ser absorvidos de forma lenta e contínua; é bastante utilizada em cães e gatos. É necessário que o pH e a osmolaridade da forma farmacêutica não sejam muito diferentes daqueles existentes nos tecidos, para evitar o aparecimento de escaras ou lesões no local da administração. Os medicamentos são absorvidos por difusão, atravessando grandes poros e fenestrações dos capilares vasculares e dos vasos linfáticos. ( FLÓRIO E SOUZA, 2011) 14/02/2019 VIA SUBCUTÂNEA Vantagens: absorção constante para soluções e lenta para suspensões e pellets. Desvantagem: facilidade em produzir sensibilização, dor, necrose na utilização de substâncias irritantes. 14/02/2019 ( FLÓRIO E SOUZA, 2011) OUTRAS VIAS PARENTERAIS Intradermal – usada para diagnóstico como aplicação de tuberculina, e identificação de alérgenos. Intraperitonial – aplicação de grandes volumes de solução – diálise peritonial e aplicação de medicamentos em pequenos roedores (animais de laboratório). Intracardíaca – é utilizada eventualmente para eutanásia em animais de laboratório. 14/02/2019 ( FLÓRIO E SOUZA, 2011) OUTRAS VIAS PARENTERAIS Intratecal – envolve a penetração de membranas que revestem o SNC. Tem utilização restrita para diagnósticos radiológicos. Epidural – é utilizada para cirurgias abdominais em grandes animais. Intra-articular – é utilziada quando se necessita de efeito anti- inflamatório localizado em uma determinada articulação. 14/02/2019 ( FLÓRIO E SOUZA, 2011) VIAS TRANSMUCOSAS OU TÓPICAS 2 /1 4 /2 0 1 9 3. VIAS TRANSMUCOSAS OU TÓPICAS São utilizadas normalmente para a obtenção de efeitos terapêuticos não sistêmicos, isto é, localizados. A absorção é maior onde a pele é menos espessa (região abdominal) – pode levar a intoxicação se pele lesionada onde o medicamento será aplicado. Pode ser absorvido pela pele quantidade suficiente para chegar até a circulação sanguínea, com potencial de intoxicação. 14/02/2019 ( FLÓRIO E SOUZA, 2011) 3. VIAS TRANSMUCOSAS OU TÓPICAS Aplicação tipo pour on (dorso) ou spot on (cernelha). Exemplos: praguicidas organofosforados e piretróides (lipossolúveis e se difundem pela camada gordurosa da epiderme agindo em toda superfície corpórea). Via inalatória – usada quando o agente terapêutico é um gás, utilização em veterinária de uso restrito para a anestesia inalatória. Via intramamária – tratamento de doenças da glândula mamária como a mastite. ( FLÓRIO E SOUZA, 2011) 14/02/2019 BIODISPONIBILIDADE BIODISPONIBILIDADE A biodisponibilidade mede a quantidade de um medicamento contido em determinada forma farmacêutica, que ao ser administrada a um organismo vivo, atinge a circulação sanguínea de forma inalterada e ainda o local de ação (a biofase). Obs.: forma farmacêutica – exemplos: cápsula, drágea, comprimido, pastilha, xarope, injeções, premix... BIODISPONIBILIDADE Os dados de biodisponibilidade determinam: A quantidade de medicamento absorvido a partir de uma determinada forma farmacêutica; A velocidade de absorção do medicamento; A permanência do medicamento nos líquidos do organismo e sua correlação com as respostas farmacológicas e ou tóxicas. BIODISPONIBILIDADE Os estudos de biodisponibilidade trazem informações de importância para a determinação da posologia de um medicamento e da sua forma farmacêutica, principalmente quando da utilização de medicação com pequena margem de segurança, como digitálicos e alguns antibióticos. Os estudos de biodisponibilidade possibilitam ajustes da dose em pacientes portadoresde insuficiência hepática ou renal. DISTRIBUIÇÃO DOS MEDICAMENTOS DISTRIBUIÇÃO Após a absorção, um medicamento pode: Ficar sob a forma livre no sangue Ligar-se a proteínas plasmáticas Ser sequestrados para depósitos no organismo Somente medicamentos em sua forma livre são distribuídos para os tecidos. DISTRIBUIÇÃO Conceito: é o fenômeno em que o medicamento após ter chegado no sangue (após a sua absorção), sai do sangue (compartimento sanguíneo) e vai para o seu local de ação. * Os medicamentos abandonam a via circulatória para o espaço intercelular por processos de difusão através das membranas celulares dos capilares ou ainda por poros ou fenestrações existentes nas paredes dos capilares. DISTRIBUIÇÃO DISTRIBUIÇÃO A velocidade em que a concentração de determinado medicamento livre demora para se equilibrar entre o plasma e o líquido dos demais compartimentos depende basicamente do grau específico de vascularização de determinado tecido. Este equilíbrio ocorre de forma rápida em órgãos bem perfundidos, como o coração, fígado, rins e cérebro – compartimento central. Já órgãos como a pele, ossos e depósitos gordurosos são denominados compartimentos periféricos. DISTRIBUIÇÃO Quantidade significativa de medicamento absorvido por um organismo tende a se ligar de forma reversível às proteínas plasmáticas. Somente a fração livre do medicamento tem a capacidade de deixar o plasma para alcançar seu local de ação. Quando a fração do medicamento livre abandona a circulação, uma nova porção do medicamento ligado se libera das proteínas, refazendo este equilíbrio. Assim, a ligação com as proteínas plasmáticas pode ser considerada como um reservatório circulante do medicamento potencialmente ativo. DISTRIBUIÇÃO Os conhecimentos sobre a distribuição, acumulação e estoque de medicamentos e no organismo são importantes para o cálculo da dose necessária para se obter a concentração do medicamento livre suficiente para causar o efeito terapêutico desejado, e não os efeitos adversos. DISTRIBUIÇÃO Meia-vida de eliminação – definida como o tempo necessário para que a concentração plasmática de um determinado agente terapêutico se reduza a metade. A meia-vida de eliminação é importante para: Estimar a duração da ação após uma única dose; O tempo necessário para eliminação; Frequência da dose, entre outros parâmetros. BIOTRANSFORMAÇÃO DOS MEDICAMENTOS (METABOLIZAÇÃO DOS MEDICAMENTOS) BIOTRANSFORMAÇÃO A biotransformação consiste na transformação química de substâncias, sejam elas medicamentos ou agentes tóxicos, dentro do organismo vivo, visando favorecer sua eliminação. Este processo permite a formação de metabólitos que são habitualmente mais polares e menos lipossolúveis do que a molécula original, favorecendo a eliminação desta. BIOTRANSFORMAÇÃO A biotransformação não apenas favorece a eliminação de um medicamento, como também, com frequência, resulta na inativação farmacológica deste medicamento. Porém, muitos metabólitos apresentam ainda atividade farmacológica, podendo provocar efeitos similares ou diferentes das moléculas originais e podem ser responsáveis por importantes efeitos tóxicos que se seguem à sua administração. BIOTRANSFORMAÇÃO Toda substância química absorvida pelo trato gastrointestinal vai obrigatoriamente até o fígado através da veia porta, onde é biotransformada (efeito de primeira passagem), para posteriormente poder alcançar o restante do organismo. Nas células do fígado há enzimas que metabolizam substratos endógenos e exógenos (medicamentos), mas essas enzimas se encontram em outros órgãos também. FASES DA BIOTRANSFORMAÇÃO REAÇÕES DE FASE I As reações da fase I de biotransformação acontecem no retículo endoplasmático liso dos hepatócitos onde ocorrem reações de oxidação, redução e hidrólise com o auxílio de isozimas citocromo P450 (são as catalizadoras dessas reações). Essas reações convertem a molécula original do medicamento em moléculas mais polares (mais hidrossolúveis), resultando em metabólitos mais ativos ou menos ativos que a molécula original ou ainda em metabólitos inativos. REAÇÕES DE FASE II OU SINTÉTICAS Reações de fase II envolvem o acoplamento entre o medicamento ou seu metabolito a um substrato endógeno, como o ácido glicurônico, radicais sulfato, acetatos, ou ainda aminoácidos. Os produtos das oxidações originados na fase I podem na fase II sofrer reações mais profundas que em geral inativam os medicamentos quando estes ainda possuem atividade farmacológica, levando a um aumento de sua hidrossolubulidade – mais fácil a excreção. Um das reações mais importantes dessa fase na biotransformação são as reações de conjugação com o ácido glicurônico e o glutation na proteção dos hepatócitos contra lesões tóxicas. FATORES QUE AFETAM A BIOTRANSFORMAÇÃO DE DROGAS DOENÇA Patologias ou disfunções hepáticas reduzem a habilidade do fígado em biotransformar as drogas. Insuficiência cardíaca congestiva, doença renal podem alterar a distribuição das drogas e alterar o seu metabolismo. 14/02/2019 FATORES QUE AFETAM A BIOTRANSFORMAÇÃO DE DROGAS DIFERENÇAS DE ESPÉCIES Anfíbios aquáticos e peixes possuem baixas concentrações de enzimas metabolizadoras de drogas. O sistema citocromo P-450 está desenvolvido primariamente em animais terrestres. Gatos possuem reduzida atividade da glicuronil-transferase e biotransformam fármacos como a aspirina lentamente. 14/02/2019 FATORES QUE AFETAM A BIOTRANSFORMAÇÃO DE DROGAS DIFERENÇAS DE ESPÉCIES Cães não possuem a habilidade de acetilar grupos amino aromáticos como os presentes nas sulfonamidas. Ruminantes possuem baixos níveis de colinesterases plasmáticas, por isso drogas como a succinilcolina tem uma duração de ação mais prolongada em ruminantes do que em cavalos, cães ou gatos. 14/02/2019 EXCREÇÃO DE MEDICAMENTOS EXCREÇÃO DE MEDICAMENTOS Um medicamento pode ser excretado após a biotransformação ou mesmo na sua forma inalterada. Os três principais órgãos responsáveis pela excreção de medicamentos são: Os rins onde os medicamentos hidrossolúveis são excretados; O fígado onde após biotransformação os medicamentos são excretados pela bile; Os pulmões, responsáveis pela excreção de medicamentos voláteis. DEPURAÇÃO RENAL Principal processo de eliminação de medicamentos, principalmente os polares ou pouco lipossolúveis em pH fisiológico. Medicamentos ligados à proteínas plasmáticas impossibilitam sua passagem pelos poros dos glomérulos. A eliminação dos medicamentos ocorrem por depuração renal. ( FLÓRIO, 2011) 2/14/2019 14/02/2019( FLÓRIO, 2011) DEPURAÇÃO RENAL Ocorre por filtração glomerular, secreção ativa nos túbulos proximais e reabsorção passiva da urina para o sangue ao longo de todo o túbulo renal. Filtração glomerular: somente o medicamento não ligado ás proteínas plasmáticas poderá ser filtrado do sangue para os túbulos renais. DEPURAÇÃO RENAL Secreção ativa nos túbulos proximais – através de transporte ativo há a passagem do medicamento do sangue para o túbulo renal, mecanismo denominado secreção tubular. Reabsorção passiva da urina para o sangue – a reabsorção do medicamento dos túbulos renais de volta para o sangue depende da capacidade deste medicamento em atravessar as membranas dos túbulos e retornar aos capilares sanguíneos , etambém do grau de ionização do medicamento no pH urinário. DEPURAÇÃO RENAL Carnívoros como cães e gatos, apresentam pH urinário com características ácidas, oscilando normalmente entre 5 e 7. Nos herbívoros (bovinos, equinos e ovinos), o pH urinário tende a ser alcalino, oscilando entre 7 e 8. DÚVIDAS??? ( FLÓRIO, 2011) 2/14/2019 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS Flório JC, Souza AB. Farmacocinética. Spinosa HS, Górniak SL, Bernardi MM. Farmacologia aplicada à medicina veterinária. 5 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2011. p 27-33. MOYES, C. D.; SCHULTE, P. M. Princípios de fisiologia animal. Porto Alegre: Artmed, 2010. p 67. Dyer D. C. Princípios da absorção, distribuição e ação de drogas. Ahrens FA. Farmacologia veterinária. Porto Alegre: Artes médicas, 1997. p. 14. 14/02/2019