DIABETES MELLITUS

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DIABETES MELLITUS
Hiperglicemia resultante de defeitos na secreção ou na ação da insulina. Efeitos anabólicos da insulina incluem aumento da síntese e diminuição da degradação de glicogênio, lipídios e proteínas. Existem três tecidos alvo da ação da insulina produzida pelo pâncreas: tecido adiposo (aumento da captação da glicose; lipogênese: diminui lipólise); fígado (reduz gliconeogênese; aumento da síntese de glicogênio; aumento da lipogênese); mm (aumento captação de glicose, síntese de glicogênio e síntese proteica). 
Prevalência: desvios alimentares e sedentarismo 
Classificação: tipos 1 e 2 
DM tipo 1: corresponde a 5 a 10% dos casos. É mais comum em menores de 20 anos (pode ocorrer de forma abrupta). Em 90% dos casos a doença é autoimune. Ocorre deficiência absoluta de insulina por destruição das células beta das ilhotas pancreáticas 
DM tipo 2: 90 a 95% dos casos. Está relacionada com o sobrepeso e possui uma patogenia complexa e multifatorial. Combinação: resistência à insulina e resposta secretória inadequada de células beta. 
PATOGÊNESE DM TIPO 1: em 90% dos casos é uma doença autoimune, relacionada a suscetibilidade genética e fatores ambientais (infecções virais podem exacerbar a lesão pancreática e deflagrar a síndrome clínica do DM). Ocorre a partir da destruição das ilhotas pancreáticas por células efetoras do sistema imunitário. Os fatores genéticos são mecanismos em parte desconhecidos, mas sabe-se que existem alguns locus de suscetibilidade, como o HLA, polimorfismos no gene da insulina e produtos que inibem a RI celular. 
Fatores ambientais: infecções virais (caxumba, rubéola, Coxsackie vírus) gatilho para destruição de células beta 
Mecanismos: 
Dano circunstante: infecções virais lesão e inflamação levam à exposição de antígenos crípticos de células beta e ativação de células autorreativas 
Mimetismo molecular: proteínas virais mimetizam antígenos das células beta reação cruzada e agressão às células do próprio hospedeiro 
Déjà vu viral: infecção precoce (vírus predisponente) + reinfecção (por outro vírus - vírus precipitante) *vírus que compartilham epítopos antigênicos levam à RI contra células infectadas das ilhotas.
PATOGÊNESE DM TIPO 2: é complexa e multifatorial. É fato que existe uma relação entre fatores comportamentais que levam à obesidade, como o sedentarismo e hábitos alimentares. Síndrome metabólico é um paciente que tem obesidade central ou visceral, hipertensão e o DM. Alimentos calóricos, gordurosos, ricos em açucares acabam gerando uma sobrecarga. Fatores genéticos também estão relacionados. Existem locus de suscetibilidade: polimorfismos em genes associados à função das células beta e à secreção de insulina. Ocorre resistência à insulina e disfunção de células beta. Consequentemente, ocorrerá hiperglicemia por falha nas células beta em compensar o aumento da demanda por insulina no corpo. 
Defeitos metabólicos básicos: O tecido adiposo é um órgão endócrino que está secretando hormônios, proteínas. Tem a lipólise que vai ofertar grande quantidade de ácidos graxos livres e tem o papel da inflamação. Então é uma condição patológica e que tem muitas alças de atuação para explicar o diabetes. Na obesidade, ocorre liberação de adipocinas, ácidos graxos libres, e fatores inflamatórios que levam à resistência à insulina. Em um primeiro momento, tem o normal, distribuição normal das células beta pancreáticas nas ilhotas (secreção de insulina preservada, controlando a glicemia. Mesmo com hábitos inadequados, essas células vão tentando compensar, até que ficam exaustas, não conseguem manter a produção de insulina frente à demanda aumentada e começa a aparecer o DM). No segundo estágio, ocorre uma compensação das células beta, que se encontra aumentada, com tolerância à glicose de nomal a prejudicada. No estágio final, as células beta estão diminuídas, havendo falha em sua função, caracterizando o DM. 
Patogênese das complicações: diversos tecidos expostos aos altos níveis de glicose permitem uma serie de consequências. Alguns tecidos são mais sensíveis à hiperglicemia. Ocorre um acometimento macrovascular, gerando aterosclerose. E microvascular, com disfunção capilar, cujos órgãos mais afetados são rins, retina e nervos. O mediador-chave é a hiperglicemia persistente. Células mais vulneráveis são aquelas que não dependem de insulina para que a glicose seja transportada da MP para o meio intracelular; então quando maior a glicemia, mais glicose entra e mais efeito tóxico: endotélio dos capilares retinianos; mesângio glomerular; neurônios e células de Schwann. 
Existem teorias para explicar o papel da hiperglicemia – altos níveis de glicose – aumenta o número de espécies reativas de oxigênio – dano tecidual. 
Mecanismos e vias metabólicas: efeitos deletérios da hiperglicemia persistente 
Polióis: na hiperglicemia, vai ter aumento da atividade da via metabólica que culmina com o excesso de polióis e ocorre conversão da glicose em sorbitol, que resulta na menor regeneração de glutationa (antioxidante) levando a um aumento da suscetibilidade ao estresse oxidativo. 
AGE: são produtos finais da glicosilação avançada (AGE) que se ligam ao receptor específico (RAGE). Tem expressão da via de sinalização AGE-RAGE em macrófagos, células T, endotélio e musculo liso. Consequências: liberação de citocinas pró-inflamatórias e fatores de crescimento; aumento da atividade pró-coagulante; geração de espécies reativas de oxigênio; proliferação de musculo liso. Os AGE estabelecem ligações cruzadas com polímeros da MEC, promovendo: diminuição da elasticidade arterial; diminuição da adesão das células endoteliais; espessamento da membrana basal dos capilares; acumulo de proteína e colesterol LDL na parede arterial. 
PKC: proteína kinase C. Vai ter uma ativação da via da proteína kinase C, tanto por aumento de íons cálcio e diacilglicerol. Promove: produção de TGF-beta, PAI-1, VEGF e citocinas pró-inflamatórias; diminui expressão da NO-sintetase endotelial; aumento dos níveis de endotelina-1; diminui níveis de oxido nítrico. 
Hexoaminas: aumento da atividade da via metabólica das hexoaminas. Ocorre geração de uridina difosfato-N-acetilglicosamina com alteração na expressão de TGF-beta, PAI-1. 
Esquema: tanto o papel da hiperglicemia e aumento de glicose intracelular (capilares retinianos, neurônios, células Schwann, mesângio glomerular, principalmente) estão relacionados na patogênese. Quando a glicose é oxidada nas mitocôndrias, gera muito espécie reativa de oxigênio – estresse oxidativo. Além da hiperglicemia, a resistência à insulina também leva ao aumento de espécies reativas de oxigeno. No indivíduo obeso, com resistência à insulina, os adipócitos, a partir da lipólise, ofertam muitos ácidos graxos – ácidos graxos livres – circulando nos vasos tem a célula endotelial que promove sua oxidação – espécies reativas de oxigênio. Ativado o estresse oxidativo e esses radicais livres em excesso, tem dano no material genético da célula. Tem proteínas que deveriam fazer neutralização dos danos e isso vai estar alterado. Tem desequilíbrios metabólicos que vai culminar na ativação daquelas vias (sorbitol, produtos de glicosilação final, proteína kinase C e via das hexoaminas). Então ocorre inflamação, espessamento da MB, fatores pró-coagulantes, aumento da permeabilidade dos capilares. Sorbitol – efeito tóxico direto, reduz glutationa. Hexoasminas: aumenta expressão de TGF beta, PAI-1, atividade pró-fibrotica. Proteína kinase – altera MEC e citocinas próinflamatórias, diminui NO, aumenta endotelina 1, aumenta permeabilidade vascular. AGE: ligação cruzada com polímeros da MEC com dimnuição da elasticidade arterial, espessamento MB, acumulo de proteína (...) – pegar esquema no Slide com anotações sobre as vias. 
Consequências: tem uma condição sistêmica, então pela microangiopatia, pode ter comprometimento dos pequenos vasos cerebrais e aterosclerose acentuada. Pode ter um AVE isquêmico. A medida que aumenta a pressão hidrostática, pode gerar hemorragiastambém – AVE hemorrágico. A retinopatia, catarata podem ocorrer. Hipertensão como um fator paralelo, mas também associado pela lesão renal - contribui para hipertensão. Comprometimento cardiovascular – coronárias – o acometimento macrovascular com aceleração da aterosclerose – IAM. Aterosclerose, perda das ilhotas, depósito de amiloides (DM 2). 
Acometimento renal – nefroesclerose (deposição de tecido conjuntivo nos rins. Na benigna, tem um aspecto finamente granular da superfície, por comprometimento vascular – arteriolosclerose hialina. Tem um vaso espessado por deposição de proteínas plasmáticas que circulam ali. Na hipertensão, acumula na parede do vaso porque tem lesão e disfunção do vaso por fluxo turbulento. A glicosilação também tem relação com as proteínas plasmáticas que vão reagir ali, alteram a permeabilidade do endotélio e ficam ali retidas). Também pode ocorrer pielonefrite porque o diabético tem maior predisposição a infecções, além disso, como tem neuropatia, ocorre uma estase de urina no sistema urinário, que favorece as infecções. As papilas são menos vascularizadas, então sofrem mais as consequências da infecção – necrose papilar. 
A partir de infecções, uma lesão mínima que em um indivíduo normal evoluiria para cicatrização, no diabético não evolui de modo favorável. Ocorre um comprometimento macrovascular pela aterosclerose e neuropatia periférica. A neuropatia começa nos pés e pode evoluir para comprometimento dos membros superiores. 
Morfologia das lesões 
1. Pâncreas: lesões inconstantes (não estão em todos os pacientes. Não são típicas). Estão presentes em DM 1 e 2, mas são mais frequentes no DM tipo 1. Ocorre uma diminuição do número ou tamanho das ilhotas. Na microscopia eletrônica, podemos ver desgranulação das células B. podemos ver também a insulite, com infiltrado inflamatório irregular (com predomínio de TCD8+). No tipo 2, vemos uma discreta diminuição do número ou tamanho das ilhotas com deposição de substancia amiloide (amilina – depósito eosinofílico). 
2. Acometimento macrovascular: aceleração da aterosclerose. Consequências: infarto do miocárdio, AVE, necrose isquêmica de MMII. 
3. Rins: lesões macro e microvasculares. Lesões vasculares incluem aterosclerose e arteioloesclerose. Lesos glomerulares também podem ocorrer. E a pielonefrite – papilite necrosante. Complicações grave da pielonefrite aguda em diabéticos: papilas são regiões menos vascularizadas (irrigação complicada pela microangiopatia); presença de neutrófilos com aumento do consumo de oxigênio (anóxia). 
Macro: algumas áreas focais maiores de cicatrização (a nefroesclerose é finamente granular porque é acometimento de uma arteríola). Na pielonefrite, ocorrem áreas de cicatrização na superfície renal. 
Micro: cápsula, tufo glomerular com aspecto de espessamento da MB. Conformação alterada. Aspecto borrado eosinofílico – arteríola aferente com espessamento por deposição de proteína plasmática. Lesão de aspecto nodular – comprime o tufo glomerular – glomeruloesclerose. 
4. Acometimento ocular: retinopatia, catarata e glaucoma 
Retinopatia 
Pró-proliferativa: espessamento da MB dos capilares; diminui número de pericitos; microaneurismas, hemorragias, microtrombose. Edema – retiniano e macular; manchas algodonosas; anormalidade microvascular intrarretiniana (IRMA): proliferação de células endoteliais e angiogenese; 
Proliferativa: neovascularização; inicialmente discreta proliferação de tecido fibroglial – se acentua e forma uma densa rede de tecido fibroso. 
O efeito do diabetes sobre o olho (Rubin esquema ilustrativo – só por curiosidade)
Quadro clínico: 
No DM tipo I: manifestação abrupta precipitada por infecções. Na ausência de insulina ocorre um intenso estado catabólico. A insulina promove a não degradação de proteína, glicogênio e na falta dela, tem perda de massa muscular, emagrecimento. Diminui entrada de glicose nos músculos e tecido adiposo. 
Frente à hiperglicemia, quando a glicose excede o limiar de reabsorção renal, ocorre glicosúria, poliúria – tem uma diurese aumentada por hiperosmolaridade (perda de água e eletrólitos). Além disso, como consequência, vai ter depleção de água intracelular (desidratação) e hiperosmolaridade polidipsia. 
No DM tipo 1 é típico a ocorrência de cetoacidose. O indivíduo está com ausência de insulina e auemnto de hormônios contrarreguladores (glucagon por exemplo) aumentando a gliconeogenese no fígado. Além disso, tem ativação da lipase proteica, havendo aumento dos níveis de Ags livres circulantes (no fígado: esterificados em acetil-coA). Nas mitocôndrias, ocorre oxidação de acetil-CoA em corpos cetônicos cetonemia e cetonúria. Com a desidratação, ocorre dificuldade de excreção urinária dos corpos cetônicos, levando a acidose metabólica (acentuada pela má perfusão tecidual). 
No DM tipo 2: possibilidade de evolução do paciente para coma hiperosmolar não cetótico (por desidratação grave). A nefropatia está justificada pelos comprometimentos vasculares, glomerulares, tubulares, infecções e frente a essa condição, ocorrerá microalbuminúria a síndrome nefrótica. A insuficiência renal pode vim e ser progressiva, diálise e transplante. Além disso, a neuropatia está muito presente (80% dos diabéticos) com padrão em meia e em luva. Mononeuropatia: pé, pulso caído, oftalmoplegia. 
Suscetibilidade a infecções: diminuição da função de neutrófilos – quimiotaxia, aderência ao endotélio, fagocitose e atividade microbicida. Diminuição da produção de citocinas pelos macrófagos.