SP1 - Diabetes Mellitus

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Morfofuncional | UC XXII | SP 1
Diabetes Melito
Relembrando
• Histologia da pâncreas
- Pâncreas é uma glândula mista
- Ilhota de Langerhans é responsável pela função
endócrina do pâncreas;
- Ácinos: produzem as enzimas pancreáticas (lipases,
amilase (quebra carbo), tripsina,
Célula beta → secreta insulina
Célula alfa → secreta glucagon → liberado no estado do jejum
→ Todas as células do nosso corpo utilizam a glicose como
fonte de energia
- - Algumas precisam de receptores específicos como GLUT 4,
mas os neurônios não precisam de receptor
- Níveis circulantes de glicose devem ser mantidos
suficientemente altos para satisfazerem as demandas energéticas do organismo.
→ Após uma alimentação
- ocorre liberação de insulina pelo pâncreas
- tenho captação de glicose pelos tecidos → gera energia
- a glicose excedente pode se depositar no fígado e músculo (glicogênese - produz glicogênio que vai ser
utilizado no estado de jejum) e podem se depositar no tecido adiposo (lipogênese)
→ Homeostase da glicose
♦ A homeostase normal da glicose é fortemente regulada por três processos interrelacionados:
- Gliconeogênese: produção de glicose no fígado a partir de lipídios, aa, lactato
- Captação de glicose e utilização pelos tecidos periféricos, principalmente tecidos musculares
- Ações da insulina e de hormônios contrarregulatórios (ex glucagon)
→ Insulina x Glucagon
- Ao ingerir um alimento tenho uma alta taxa de glicose,
que estimula a célula beta, que libera insulina e a insulina
inibe a célula alfa (porque não preciso de glucagon); célula
beta libera insulina, que promove captação periférica da
glicose; o fígado absorve e armazena a glicose em forma de
glicogênio
- Emmomentos de baixa taxa de glicose, tenho liberação do
glucagon que quebra o glicogênio e libera glicose →
glicogenólise
Gabriela de Oliveira | T3 | 8º período
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→ Regulação da liberação da insulina
- O estímulo mais importante para a síntese e liberação de insulina é a glicose;
- Glicose na célula beta pancreática age no GLUT2, então ao entrar, a glicose é metabolizada em ATP;
- ATP inibe o canal de potássio da célula beta pancreática; isso faz com que o potássio não saia de dentro da
célula beta pancreática (Acumula K+ dentro da célula, fica positivo dentro da célula) → promove despolarização da
membrana, que promove abertura de um canal de cálcio com entrada de cálcio dentro da célula beta pancreática, com
posterior liberação de insulina
- Liberação de insulina é estimulada pela entrada de cálcio
OBS Fármacos
Receptor de sulfoniluréia: local de ligação de agentes hipoglicemiantes orais
→ Incretinas
- Classe mais importante de hormônios responsáveis pela promoção da secreção de insulina a partir de células
pancreáticas β consecutivamente à alimentação.
- Liberadas após alimentação e potencializa a liberação de insulina
- “Efeito da incretina”: liberação de GIP e GLP-1
- Promovem aumento da secreção de insulina, redução da secreção de glucagon e retardam o esvaziamento
gástrico - o que mantém a sensação de saciedade para o paciente
GIP é liberado na porção proximal do intestino delgado
GLP1 é liberado no íleo e cólon
OBS Fármacos
DM2: agonistas do receptor de GLP-1 e inibidores de DPP-4 (DPP4 é a enzima que degrada esses hormônios)
→ Ação da insulina
- A insulina é o hormônio anabólico conhecido mais potente, com
múltiplos efeitos de síntese e promotores de crescimento.
Logo, se parar de responder à insulina, tenho aumento de AG e lipólise
Ação da insulina nos transportadores GLUT-4
Nas células tenho o receptor de insulina, ao se ligar ao
receptor, promove mobilização de glut 4 para a membrana da
célula, com isso tenho entrada de glicose para dentro da
célula; se eu tenho resistência, tenho prejuízo nessa via, e a
glicoses não consegue entrar dentro da célula logo esse
paciente tem hiperglicemia, fica commuita glicose fora
→ Ação do glucagon
- Secretado quando os níveis sanguíneos de glicose estão baixos.
- Age nas mesmas células que a insulina.
- Responsável pela glicogenólise.
- Fígado – glicogenólise e gliconeogênese
- Tecido adiposo – Lipólise
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→ Sobre a gliconeogênese
- Formação de glicose a partir de substratos não glicídicos (lactato, aminoácidos, glicerol)
- Forma de adaptação metabólica do fígado no sentido de suprir o organismo de glicose.
- Glucagon estimula a gliconeogênese
• DIABETES MELITO
- Grupo de distúrbios metabólicos que compartilham a característica subjacente comum da hiperglicemia.
Resulta de:
▪ Defeito na secreção de insulina → DM1
▪ Na ação da insulina;
▪ ou, mais comumente, de ambas → DM2 , que é o mais comum
- Brasil: número de diabéticos é da ordem de 16 milhões, registrando-se, nos últimos anos, aumento expressivo da
prevalência da afecção, inclusive em jovens.
→ Patogênese DM 1
- DM1: doença autoimune em que a destruição das ilhotas é causada principalmente por células efetoras
imunológicas (CD4 e CD8) que reagem contra antígenos endógenos das células β.
- Suscetibilidade genética + fatores ambientais
• Mais frequente na infância, que se manifesta na adolescência;
• Maioria dos pacientes necessita de insulina para sobreviver.
Suscetibilidade genética
- doença poligênica commais de 50 genes envolvidos.
- os genes mais importantes envolvidos são os genes HLA
+
Fatores ambientais
- mimetismomolecular: vírus podem produzir proteínas que mimetizam antígenos das células β (ex. Coxsackie B4)
→ Em mais de 95% dos casos, trata-se de doença autoimune, fruto da interação entre suscetibilidade genética e
fatores ambientais.
- Temos uma falha na autotolerancia da célula T e
passo a responder aos antígenos presentes na célula
beta, quem faz isso são os linfócitos T CD4 no padrão
de resposta TH1 que produz interferon gama e TNF, e
essas citocinas vão causar um dano direto nas células
beta
-Além disso, tenho os linfócitos TCD8 faz um padrão
citotóxico que também destroem a célula
“Há um longo período de latência entre o início do processo
autoimune e o aparecimento da doença”.
Vou tendo uma perda gradual de célula beta;
→ Surgimento do DM1 é de forma abrupta
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→ Morfologia DM1
Lâmina com infiltrado mononuclear, rico em linfócitos T → insulite (DM1)
→ Patogênese do DM 2
- O DM2 é uma doença complexa que envolve a interação de fatores genéticos e ambientais, além de um estado
pró inflamatório.
- Não há evidência de base autoimune.
- Extremamente relacionado com obesidade; começa commais tardiamente
Fatores genéticos: parentes de primeiro grau apresentam de 5 a 10 X mais risco;
+
Fatores ambientais
- obesidade visceral ( >80% obesos): perdas de peso podem reduzir a resistência à insulina e melhorar a tolerância à
glicose; obs: pensando no paciente pré-diabético, é muito importante a perda de peso
- sedentarismo: exercícios físicos tem efeitos na melhora da sensibilidade à insulina.
Defeitos metabólicos do diabetes
Os dois defeitos metabólicos primordiais que caracterizam o diabetes tipo 2 são:
• resistência à insulina
• disfunção da célula β
- A quantidade alta de AG livre, começa a fazer uma resistência à insulina → com isso tenho dificuldade da glicose entrar
na célula → tenho uma hiperglicemia
- A resistência à insulina prediz o desenvolvimento da hiperglicemia e, geralmente, faz-se acompanhar do
hiperfuncionamento compensatório das células β e da hiperinsulinemia nos estágios precoces da evolução do
diabetes.
- Hiperfuncionamento compensatório das células beta pancreáticas → tenho uma hiperinsulinemia, que sobrecarrega
o pâncreas e aí começo a ter falha da célula beta pancreática, vou ter perda de massa das células, até chegar no
momento que vai precisar de insulina
- Formação do DAG - diacilglicerol - é um intermediário tóxico que
é produzido devido a presença de muito AG livre; intermediários tóxicos
atrapalham a via da sinalização do receptor da insulina, com isso tenho
resistência à insulina
- A presençaaumentada de AG livre aumenta as citocinas
inflamatórias; dentre elas, IL1, que promove resistência à insulina
Excesso de AG livre → leva a inflamação
- Adipocinas podem causar hiperglicemia ou hipoglicemia,
melhorando a sensibilidade da célula à insulina; as que são benéficas que
diminuem a glicemia - leptina, adiponectina
na obesidade tenho menor quantidade de adiponectina
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→ Resistência à insulina
Consequências:
• Incapacidade de inibir a produção endógena de glicose no fígado (gliconeogênese) → aumenta glicose em jejum
• Incapacidade para absorver a glicose e síntese de glicogênio ocorrendo no músculo esquelético logo após uma
refeição → aumenta glicose pós-prandial.
• Incapacidade para inibir a lipoproteína lipase no tecido adiposo, conduzindo a um excesso circulante de AGLs, que, por
sua vez, amplificam o estado de resistência à insulina.
→Embora a resistência à insulina, por si só, possa levar a uma tolerância limitada à glicose, a disfunção das células β é
um requisito para o desenvolvimento do DM2?
Verdadeiro! Se não falhou a célula beta, consigo reverter ainda, é um pré ainda
→ Morfologia DM2
Amiloidose de uma ilhota pancreática no diabetes tipo 2
(presente emmais de 90% das ilhotas diabéticas examinadas)
É a proteína amilóide que se dobra de forma anormal
→ Manifestações clínicas
- poliúria* - acontece por conta da glicose da urina, faz um diurese osmótica
- polidipsia* - hiperosmolaridade, os receptores cetam e estimulam a sede
- polifagia*: devido ao catabolismo aumentado de tecido adiposo e muscular, que causa um balanço energético
negativo
- perda de peso
*: tríade clássica
→ Complicações crônicas do DM 1 e 2
Amorbidade associada ao diabetes de longa duração de um ou outro tipo se deve a danos:
Nas artérias musculares de grande e médio porte:
- infarto do miocárdio;
- AVC;
- isquemia das extremidades inferiores.
Em pequenos vasos: - retinopatia diabética, nefropatia e neuropatia.
glicotoxicidade”: geração de precursores prejudiciais que contribuem para danos nos órgãos-alvo.
Glicose em excesso leva a produção de citocinas pró-inflamatórias, além da produção de EROS no endotélio,
glicose ativada aumenta o estado pró coagulante tanto das células endoteliais como macrófagos residuais e pela
liberação de fatores de crescimento tenho proliferação das células muscular lisa dos vasos, além de síntese de
matriz extracelular
◘ Nefropatia diabética
Os rins são os alvos primários do diabetes (segunda causa de morte)
As alterações principais ocorrem nos glomérulos e caracterizam-se por:
a) espessamento da membrana basal dos capilares
b) glomerulosclerose intercapilar difusa
c) glomerulosclerose intercapilar nodular, ou lesão de KimmelstielWilson (patognomônico de nefropatia diabetica).
Hialinose arteriolar e hialinização glomerular (alterações inespecíficas) encontradas também na hipertensão arterial,
são particularmente marcadas na nefropatia diabética.
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→ Morfologia
- Espessamento da Membrana Basal Capilar
Micrografia eletrônica de um glomérulo renal mostrando marcante
espessamento da membrana basal glomerular (B) em um diabético. L, luz
capilar glomerular; U, espaço urinário
Estudos: começa até 2 anos após o início do diabetes tipo 1 e, em 5 anos,
atinge cerca de 30% de aumento.
→ Glomerulosclerose intercapilar difusa
Consiste no aumento difuso da matriz mesangial.
→ Glomeruloesclerose intercapilar nodular
Também é conhecida como lesão de Kimmelstiel-Wilson - patognomônico
- É considerada a lesão mais característica, patognomônica da
nefropatia diabética.
- A intercapilar difusa pode evoluir para essa nodular
- Há espessamento mesangial na forma de nódulo, geralmente único,
hialino e acelular, envolvendo um lóbulo glomerular.
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→ Hialinose arteriolar e hialinização glomerular
Ocorre deposição subendotelial de proteínas em arteríolas aferentes glomerulares que leva à isquemia e hialinização
de numerosos glomérulos
OBS
Prática de lâmina na pancreatite crônica
Na pancreatite crônica:
- Atrofia do órgão; com dilatação compensatória dos ductos pancreáticos
- Calcificações
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