O CICLO CELULAR

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O CICLO CELULAR
O ciclo é dividido em duas etapas:
INTERFASE Nesse período a célula cresce, podendo ficar até com o dobro do tamanho, executa suas funções metabólicas normais e duplica seu DNA. Além disso, como mencionado, nesse período ela se prepara para a divisão. A interfase é dividida em três subfases:
G1 (Gap 1 – Intervalo 1): antecede a duplicação do DNA. Ocorrem, dentre outras coisas, crescimento em volume e a síntese de RNA e proteínas diversas, requeridas para a subfase seguinte, como as enzimas responsáveis pelo processo de replicação do DNA.
S (Synthesis – Síntese): há a duplicação do DNA e dos centrossomos. Os centrossomos ou centros organizadores de microtúbulos são organelas não membranosas, constituídas de uma matriz de fibras de proteínas de onde partem microtúbulos (o que é uma matriz? É um lugar “mãetriz”, onde se gera algo). Estão envolvidos no processo de divisão celular, pois formam uma rede de microtúbulos que movimentam os cromossomos, como veremos posteriormente. Geralmente há um por célula, localizado perto do núcleo, e nas células animais os centrossomos possuem um par de centríolos.
G2 (Gap 2 – Intervalo 2): antecede  a divisão. Ocorrem crescimento e síntese de macromoléculas (como por exemplo: microtúbulos). Os centrossomos começam a migrar e se distanciam um do outro.
*G0: caso não precise se dividir no momento ou seja um dos tipos celulares que consideramos que praticamente não se dividem mais, como os neurônios e as células musculares esqueléticas, a célula entra em um estágio quiescente chamado G0 antes de finalizar G1. Se houver a necessidade de a célula se multiplicar, ela pode, do estágio G0 retornar ao G1. Um exemplo são os fibroblastos, localizados na derme da pele. Essas células permanecem em G0, porém, se houver uma lesão na pele, elas passam para o estágio G1 e começam a se multiplicar para reparar a lesão.
Divisão celular ou fase M: é o fim do ciclo celular, onde, como mencionado, uma célula mãe se divide e deixa de existir ao mesmo tempo em que gera duas células filhas.
A função básica do ciclo celular é duplicar exatamente todo o conteúdo de DNA nos cromossomos e com precisão segregar as copias dentro das duas células filhas geneticamente idênticas. Esse processo define as duas principais fases do ciclo celular. A duplicação do DNA ocorre durante a FASE S( S de síntese), a qual necessita de 10 a 2 horas e ocupa em torno de metade do ciclo celular de uma típica célula de mamífero. Após a FASE S, a segregação do cromossomo e a divisão celular ocorrem na FASE M(M de mitose) e dura menos de uma hora. A FASE M envolve a mitose que se inicia com a condensação do cromossomo: as fitas de DNA duplicadas, empacotadas dentro do cromossomo alongado, condensam-se dentro de um cromossomo mais compacto, necessário para a segregação. O envelope nuclear é rompido e os cromossomos replicados, cada uma consistindo em um par de cromátides irmã, vão se fixar nos microtúbulos do fuso micótico. Com a continuação da mitose, as células fazem uma breve pausa em um estado denominado METAFASE, no qual os cromossomos estão alinhados na região equatorial do fuso mitótico, posicionados para a segregação. A súbita separação das cromátides irmã marca o início da ANAFASE, durante a qual os cromossomos se movem para os polos opostos do fuso, onde eles se condensam e reorganizam os núcleos intactos. A célula é dividida em duas pela CITOCINESE e a divisão celular está completa.
A maioria das células precisam de muito mais tempo para crescer e duplicar a sua massa de proteínas e de organelas do que o tempo necessário para duplicar o seu DNA e dividir-se. Para permitir um maior tempo para o crescimento, as FASES D EINTERVALO EXTRAS são introduzidas em muitos ciclos celulares- uma FASE G1, entre a FASE M e a FASE S, e uma FASE G2, entrea FASE S e a MITOSE. Dessa forma o ciclo celular eucariótico eh tradicionalmente dividido em 4 fases SEQUENCIAIS: G1, S, G2 e M. G1e G2(INTERFASE).
As duas fases de intervalos existem pra permitir o crescimento celular. Elas também fornecem o tempo pra célula monitorar o ambiente interno e externo para ter certeza de que as condições estão apropriadas e de que a preparação esta completa, antes que a célula se lance as modificações mais drásticas na FASE S e na MITOSE. A esse respeito, a fase G1 eh extremamente importante: se as condições extracelulares não são favoráveis, as células retardam o vanco de G1 e podem entrar em um estado de inativação especializado conhecido por G0, na qual elas podem permanecer por dias ou semanas ou ate mesmo anos antes de assumirem a proliferação. De fato, muitas células permanecem no G0 ate que elas ou o organismo morram. Se as condições extracelulares são favoráveis e os sinais pra o crescimento e divisão estão presentes, as células no inicio de G1 ou de G0 avancam ate um ponto próximo ao fim de G1 conhecido como PONTO DE RESTRICAO. Após a passagem desse ponto as células esrao preparadas para a replicação do DNA, mesmo que os sinais extracelulares que estimulam o crescimento e a divisão celular sejam removidos.
Na figura abaixo é feita uma comparação entre uma célula antes e depois da interfase.
Funções da divisão celular: 
Crescimento de organismos multicelulares: você começou a existir como uma célula (zigoto), atualmente possui trilhões.
Diferenciação celular, a partir das divisões de células indiferenciadas, que gerarão os vários tipos celulares especializados / diferenciados.
Reparação de lesões.
Reprodução de organismos unicelulares.
Etapas da mitose: veremos a seguir um resumo dos principais eventos que ocorrem nas quatro fases da mitose. Normalmente, o que interessa mais (por ser mais cobrado) é o que acontece com o DNA e os cromossomos durante todo o processo.
1. Prófase:
Ocorre o início da condensação dos cromossomos (graças a proteínas chamadas condensinas). Isso é importante, pois, posteriormente, os cromossomos migrarão para os polos opostos da célula em divisão e caso não estejam bem enrolados e condensados, entrelaçam-se e podem sofrer quebras.
A condensação dos cromossomos impede que as enzimas RNA polimerases se liguem aos genes, sendo assim, cessa a síntese de RNA e disso resulta que o nucléolo desaparece. Lembre-se de que o nucléolo é uma massa de ribossomos em processo de formação - rRNA e proteínas ribossômicas interagindo.
Fragmentação da carioteca. As proteínas constituintes da lâmina nuclear (laminas) são fosforiladas, desagregam e o envelope nuclear se fragmenta em diversas vesículas. No caso da mitose que estamos vendo, os cromossomos têm de sair do núcleo, pois vão migrar. Quebrar a carioteca é a forma empregada para tirar os cromossomos do núcleo.
Início da formação do fuso mitótico, que consiste em microtúbulos (fibras) que partem dos centrossomos (duplicados na fase S da interfase) e se ligam aos cromossomos. Os centrossomos começaram a migrar para os polos opostos da célula em G2 e continuam durante a prófase.
2. Metáfase
Os cromossomos estão condensados ao máximo e localizados na região mediana da célula (formando a chamada placa metafásica).
Os centrossomos continuam migrando para os polos opostos da célula em divisão, de forma que, posteriormente, os microtúbulos que partem deles possam “puxar” os cromossomos para esses polos opostos, correspondentes às células filhas que serão geradas.
Os microtúbulos que compõem as fibras do fuso mitótico se ligam aos cinetócoros, complexos proteicos localizados nos centrômeros dos cromossomos duplicados.
Espera-se que a mitose só prossiga caso todos os cromossomos estejam devidamente alinhados e ligados às fibras do fuso.
3. Anáfase:
As cromátides irmãs se separam e migram para as extremidades opostas da célula em divisão. As cromátides migram, pois são “puxadas” pelos microtúbulos do fuso mitótico ligados aos cinetócoros dos cromossomos. Esses cinetócoros são complexos proteicos que fazem a função de “carros” moleculares e ao percorrerem os microtúbulos, arrastam os cromossomos consigo.4. Telófase: 
De forma simplificada, podemos dizer que a telófase é uma prófase ao contrário, pois nessa etapa ocorrem: descondensação cromossômica, reaparecimento dos nucléolos e das cariotecas e a desagregação do fuso mitótico.
Também há o início da citocinese, a divisão citoplasmática propriamente dita. Nas células animais, ocorre um estrangulamento na região mediana da célula, promovido por fibras proteicas contráteis de actina e miosina do citoesqueleto.  
REGULAÇÃO DO CICLO CELULAR
Para que haja a passagem de uma subfase para a próxima, tanto na interfase quanto na mitose, é necessário que algumas condições sejam atendidas. Por exemplo, as células têm de ser estimuladas a se dividir por substâncias denominadas fatores de crescimento (nesse caso crescimento significa multiplicação). Também, na maioria das vezes é preciso que tenham atingido um tamanho mínimo e as condições ambientais sejam favoráveis. 
Logo, antes de haver a passagem de uma subfase para a seguinte a maquinaria celular efetua checagens em certos momentos, os pontos de checagem. O objetivo é analisar se todos os eventos que deveriam acontecer em uma subfase ocorreram corretamente, de forma a evitar gerar células filhas com erros. Por exemplo, caso haja danos no DNA a célula não passa nem de G1 para S e nem de G2 para M. A célula também não termina M caso os cromossomos não se encontrem alinhados corretamente na região mediana durante a metáfase. O principal ponto de checagem é entre G1 e S, tendo em vista o fato de que a duplicação do DNA genômico requer grande quantidade de recursos e energia.
Na figura abaixo podemos ver alguns dos principais elementos conferidos pelo programa de checagem do ciclo celular (executado por proteínas).
Assim, encontrados erros, problemas ou defeitos, o ciclo celular é barrado para que a maquinaria celular tente resolver os problemas. Se forem resolvidos, o ciclo prossegue, se não, a célula aciona um programa de suicídio, chamado apoptose. E se até a apoptose falhar?
TUMORES
Quando uma célula sofre mutações que a fazem perder a capacidade de regular o seu ciclo celular adequadamente e de acionar o programa de apoptose, pode se tornar naquilo que chamamos de célula transformada. Essas células têm de ser eliminadas pelo sistema imunitário, pois, caso não o sejam, podem se multiplicar de maneira desenfreada e originar um tumor. 
Os tumores podem ser:
Benignos (“benignos” né... quem ficaria feliz sabendo que tem um?): as células transformadas formam uma massa que permanece restrita ao local de origem. Um bom exemplo são essas verruguinhas vagabundas de pele, tumores benignos causados por papilomavírus.
Malignos: tumor maligno é sinônimo de câncer. Nesse caso, as células transformadas podem migrar para outros locais através da circulação sanguínea e gerar novos tumores, processo chamado metástase.
Tipos de câncer:
Sarcomas: as células transformadas têm origem mesodérmica (tecidos musculares e conjuntivos).
Carcinomas: as células transformadas têm origem endodérmica (revestimento interno do tubo digestório e estruturas que se formam a partir dele, como o fígado e o pâncreas) e ectodérmica (tecido nervoso e epiderme).
Tipos de genes que podem ser afetados, de forma a causar tumores:
Genes supressores de tumor: impedem a progressão do ciclo celular quando ocorrem problemas. Mutações nesses genes podem fazer com que a célula perca a capacidade de barrar a progressão do ciclo celular quando necessário.
Oncogenes: estimulam as divisões celulares. Mutações nesses genes podem fazer com que a célula seja estimulada a se multiplicar de forma desgovernada.
MEIOSE
Além do processo de mitose, também temos de conferir outro, chamado meiose. Na mitose, vimos que uma célula mãe duplica seu DNA na interfase, divide-se e gera duas células filhas com o mesmo número de cromossomos que ela tinha. A meiose, porém, é um processo que consiste em duas divisões celulares, as meioses I e II. Assim, uma célula mãe diploide inicialmente gera duas células filhas haploides com os cromossomos duplicados (meiose I) e em seguida, as células filhas também se dividem (meiose II) e geram, cada uma, duas células filhas também haploides. Em resumo: nesse processo, uma célula mãe diploide irá gerar quatro células filhas haploides. Devido ao fato de poder gerar células haploides esse processo é o responsável pela geração dos gametas (células reprodutivas). 
Podemos ver de forma resumida o que ocorre com os cromossomos dentro dos núcleos das células durante o processo de meiose na figura abaixo:
Note que, nem todas as células podem passar tanto pela mitose quanto pela meiose, nessa imagem, para ficar mais fácil comparar os dois processos, estamos considerando que essa célula com dois cromossomos pode passar por ambos os processos. Também é digno de nota ressaltar que as duas células filhas geradas após a meiose I já são haploides, pois apesar de terem os cromossomos duplicados, esses cromossomos não estão presentes em pares.
Etapas da meiose:
Basicamente, o processo consiste em duas divisões celulares, chamadas meioses I e II. Cada uma dessas divisões é organizada em etapas semelhantes às da mitose e com os mesmos nomes: prófase I, anáfase I, metáfase I, telófase I (para a meiose I) e depois prófase II, metáfase II, anáfase II e telófase II (para a meiose II). Para não repetir os mesmos eventos da mitose, destacarei somente as etapas que apresentam algum detalhe extra: a prófase I, a anáfase I e a anáfase II.
Prófase I da meiose I: essa etapa é bem longa e nela ocorre um evento muito importante, a permutação ou crossing over. A prófase I é dividida em várias subfases:
Leptóteno: ocorre o início da condensação cromossômica.
Zigóteno: os cromossomos homólogos começam a se emparelhar, unem-se firmemente uns aos outros em pares, graças à ação de proteínas. O nome do processo de emparelhamento é sinapse cromossômica (para distinguir da sinapse entre neurônios).
Paquíteno: os cromossomos estão completamente emparelhados e ocorre o processo de permutação. A permutação consiste em trocas de pedaços entre as cromátides de cromossomos homólogos. Esse mecanismo permite que haja a geração de um número maior de tipos de gametas (em termos de conteúdo cromossômico), o que por sua vez, permite gerar mais diversidade biológica.
Diplóteno: os cromossomos homólogos começam a se desemparelhar (separar). A evidência visual de que isso ocorre são os quiasmas, cruzamentos entre as cromátides permutadas.
Diacinese: na medida em que is cromossomos continuam a se separar e migrar para a região mediana da célula, os quiasmas vão “deslizando” para as extremidades das cromátides e desaparecem (terminalização dos quiasmas). Nessa etapa também ocorrem a desintegração da carioteca e o desaparecimento do nucléolo.
Anáfase I: ao contrário do que ocorre com a anáfase da mitose, aqui, os cromossomos homólogos duplicados, e não as cromátides separadas, é que migrarão para os polos opostos da célula em divisão.
Anáfase II: essa etapa é praticamente igual à anáfase da mitose. Ocorre a separação de cromátides irmãs. Para diferenciar a anáfase II da meiose II da anáfase da mitose é preciso contar os números de cromossomos da célula que está se dividindo, para identificar se ela é diploide ou haploide.
Na figura abaixo podemos ver as diferenças entre as anáfases I e II da meiose. A anáfase da mitose é muito parecida com a anáfase II, mas a diferença está nos números de cromátides que migram (para a nossa célula hipotética: quatro na anáfase da mitose vs. duas na anáfase II).
Para terminar, é bom observar o gráfico abaixo, onde se podem ver as quantidades de DNA em uma célula antes, durante e depois da interfase, mitose e meiose.
Novamente, nem todas as células podem passar tanto pela mitose quanto pela meiose, nessa imagem, para ficar mais fácil comparar os dois processos, estamos considerando que essa célula com dois cromossomos pode passar por ambos os processos.