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Aspectos Práticos no uso do Curativo PHMB no Tratamento de feridas Introdução: O PHMB ou polihexametileno biguanida é um composto sintético polimérico semelhante a peptídeos antimicrobianos (AMPs – antimicrobial peptides) produzidos naturalmente por diversos organismos vivos, incluindo os humanos. AMPs são moléculas carregadas positivamente, cerca de 600 subtipos já foram descritos, e o principal mecanismo de ação bactericida é semelhante as penicilinas e cefalosporinas, que tem por alvo a quebra de integridade da parede bacteriana e por conseguinte sua destruição. Nos seres humanos, são majoritariamente secretados por queratinócitos ou neutrófilos ativados frente à inflamações ou infecções1. O PHMB pode ser considerado um antisséptico, com menos problema com relação a resistência bacteriana2 e com múltiplos mecanismos de ação3. Como o mesmo se integra à membrana bacteriana, a estrutura dessa membrana é alterada aumentando a chance de morte celular e um dos principais mecanismos de resistência bacteriana, a capacidade de extrair do seu interior os antibióticos tradicionais literalmente bombeando o antibiótico para fora, fica prejudicado mantendo alto os níveis intracelulares dos antimicrobianos4. Outro mecanismo de ação do PHMB compreende a inativação seletiva do DNA bacteriano. Ao penetrar na célula invasora, o PHMB forma nano partículas que penetram o núcleo, se ligam aos cromossomos e impedem sua replicação. Tal efeito não foi observado e células do hospedeiro, onde o PHMB ficou preso nos endossomos não penetrando o núcleo celular5. O desafio – feridas: O ambiente externo, abriga bactérias com potencial patogénico em quase todas as superfícies que temos contato em situações cotidianas. Nossa pele fornece uma eficiente barreira entre estes micro organismos e o sub cutâneo, onde estas bactérias poderiam encontrar o ambiente ideal para se desenvolver e multiplicar. Independente da sua origem, feridas ou soluções de continuidade na pele, são entidades clínicas que apresentam um grande impacto na qualidade de vida dos pacientes e são cada vez mais frequentes a medida que observamos o envelhecimento e o aumento de comorbidades da população6. Esse aumento de casos, traz desafios importantes, um dos principais é manter o balanço entre o tratamento das possíveis infecções, muitas vezes em feridas crônicas que podem durar anos, sem aumentar o risco do desenvolvimento de cepas de microrganismos multirresistentes aos medicamentos habituais, em especial aos antibióticos7. A participação e a influencia da presença do biofilme bacteriano em feridas é um tema de certa forma polêmico, havendo várias linhas de estudo a esse respeito. Entretanto, de forma geral é aceito que a maioria das feridas, em especial as crônicas, são colonizadas por bactérias, mais ou menos agressivas. Já a infeção, que pode ocorrer a partir dessa colonização, é o resultado de uma complexa interação entre o sistema imune e as condições clínicas do hospedeiro, as características da própria ferida incluindo a forma como a mesma recebe cuidados e a quantidade e virulência das diversas espécies de bactérias existentes no biofilme8. Infeções sintomáticas ou ativas, estão associadas ao aumento ou piora das feridas, maior necessidade de procedimentos invasivos e ate mesmo ao risco de vida em casos mais graves. Mesmo infeções subclínicas estão associadas a um maior tempo para cicatrização e maiores escores de dor9. Biofilme: O conceito de biofilme pode variar entre os autores, porem consiste basicamente de comunidades de micro-organismos coexistindo em uma camada tridimensional de uma fina camada de proteínas e açucares. Podem ocorrer em materiais médicos em contato prolongado com superfícies biológicas como sondas e cateteres, ou diretamente em nosso corpo. Especificamente na pele e mucosas, ocorre no ambiente extra celular, em especial na matriz de polissacarídeos que invariavelmente recobre as feridas. Podem coabitar apenas bactérias ou bactérias e fungos, mas são entidades dinâmicas que estão em constante mudança. Feridas crônicas são mais propensas a sua formação10, porem a simples presença de bactérias nessa superfície não necessariamente indica a ocorrência de uma infeção8,11. A formação do biofilme, ocorre didaticamente em estágios: 1- Aderência superficial reversível – que como o próprio nome já indica, se refere ao contato do microrganismo com a ferida, mas este ainda pode ser facilmente removido com, por exemplo, uma simples limpeza 2- Aderência superficial irreversível – onde os microrganismos não são facilmente removidos e começam a se replicar e expressar alterações genômicas entre as bactérias da colônia conhecidas como “quórum sensing”. 3- Fase secretiva – onde as bactérias firmemente aderidas e em maior número secretam sua própria matriz proteica (e também polissacarídeos, glicolipídios e DNA bacteriano) com a finalidade de proteger a colônia da penetração de células de defesa e mesmo antibióticos, e também criar um ambiente de umidade, pH e osmolaridade ideais para a manutenção da própria colônia. O diagnóstico da infeção deve ser basicamente clínico e baseado na presença de sinais como eritema, edema, calor local e dor. Entretanto, especificamente nas feridas, a demora na cicatrização, piora do aspecto, sobre elevação das bordas, bolhas ou abcessos no fundo da ferida, dor e endurecimento inesperados, granulação friável e descoloração do fundo também podem ser indicativos de uma infecção crescente12. 4- Crescimento e maturação: pode ser definido como o amadurecimento da colônia que passa a crescer e se diferenciar. Podem ser identificados canais de agua no biofilme e as colônias se agrupam em grandes aglomerados. Normalmente quando essa fase é atingida, as defesas do hospedeiro não são eficientes na erradicação do biofilme, porem ainda sim ocorre uma maior mobilização de neutrófilos, citoquinas inflamatórias e proteases. Tais alterações levam a maior destruição dos tecidos locais, vaso dilatação e consequente aumento da nutrição do biofilme. 5- Dispersão: com migração dos microrganismos a partir das colônias, consequente aumento da área comprometida, facilitado pela película formada pelo biofilme e pela nutrição abundante secundaria à vasodilatação. Apresentação clínica e estágios da infecção: Podemos dividir a infecção de uma ferida em algumas fases (tabela 1). Como dito anteriormente, apenas a presença de bactérias na ferida, não indica uma infecção, mas sim o balanço entre a presença deste microrganismo, em especial o grau de virulência e a quantidade dos mesmo, e a resistência do hospedeiro12. -Contaminação: se refere a presença de microrganismos sem sua proliferação sem a provocação ou ocorrência de uma resposta por parte do hospedeiro. De forma geral, podemos considerar contaminada qualquer ferida aberta, geralmente devido a própria flora do hospedeiro ou via manipulação associada a uma higiene inadequada das mãos ou contato com instrumentos ou superfícies portadoras de germes. Nessa fase, normalmente a resposta do hospedeiro via fagocitose destes microrganismos representa uma defesa suficiente e eficaz. -Colonização: ocorre quando existe uma proliferação limitada dos microrganismos na ferida, porem sem desencadear uma reação mais intensa por parte do hospedeiro. Ainda nesta fase, o processo de cicatrização não é atrasado ou mesmo bloqueado. -Infecção local: é definida quando as bactérias ou outros microrganismos penetram mais profundamente nos tecidos e sua proliferação, agora mais exuberante, causam uma reação por parte do hospedeiro. Nesta apresentação, apenas um local, uma estrutura ou um sistema estão comprometidos. -Infecção in crescente: acontece quando os germes se espalham a partir de uma ferida ou um sítio de infecção pré-existente. Nesta fase os microrganismos proliferam e se espalham de forma a induzir o aparecimento dos sinais e sintomas de infecçãoalém dos limites iniciais, podendo agora atingir tecidos profundos, músculos, fáscias, órgãos ou cavidades, se gerar porem sintomas sistêmicos. -Infecção sistêmica: afeta o organismo como um todo, se espalhando através do sistema vascular ou linfático. Resposta inflamatória sistêmica, sepse e disfunção de múltiplos órgãos são indicativos desta fase. Contaminação Colonização Infecção local (sinais menores) Infecção local (sinais clássicos) Infecção in crescente Infecção sistêmica Potencialmente todas as feridas. Sem as condições necessárias as bactérias são transitórias, não se proliferam e não há resposta do hospedeiro. Cicatrização não é impactada Microrganismos se proliferam de forma discreta porem sem desencadear uma resposta do hospedeiro. Cicatrização geralmente não é impactada. ● Hipergranulação (proliferação vascular excessiva) ● Sangramento (granulação friável) ● Presença de pontes de pele e fribrina excessiva ● Aumento da ferida e adelgaçamento da pele ● Atraso na cicatrização ● Eritema ● Calor local ● Edema ● Presença de pus ● Dores novas ou acima do esperado ● Mal odor ● Extensão eritema ● Linfangite ● Crepitação ● Novas lesões de pele ● Mal estar ● Perda de apetite ● Gânglios satélites ● Sepse ● Choque séptico ● Falência de múltiplos órgãos ● Leucocitose ● Aumento PCR (proteína C reativa) Tabela 1: estágios da infecção de feridas. Adaptado de Swanson 201612 e Kramer 20183 Na ferida crônica, o balanço entre a estimulação e a inibição da proliferação celular fica comprometido devido a inativação, aprisionamento ou má distribuição dos receptores dos fatores de crescimento celular ao longo da lesão13. Os fibroblastos também demonstram uma atividade reduzida nas lesões de longa data13. Os dois fatores que mais impactam no prognóstico de uma ferida são a dor e o tamanho. Alguns autores consideram uma cicatrização falha, a redução de menos de 30% da área cruenta em um período de 4 semanas de tratamento supostamente adequado8. Fatores de risco associados a infecção: Existem inúmeras variáveis ligadas ao aumento da chance de infeção, alguns fatores são ligados ao hospedeiro, outros as características locais da própria ferida e o ambiente onde a ferida é tratada ou o paciente se encontra também exercem um forte impacto nos desfechos ligados a infecção. Entre as características individuais, ligadas ao hospedeiro, podemos citar:14,15 ● Diabete Mellitus com controle ruim de glicemia ● Cirurgia recente ● Radio ou quimioterapia em andamento ● Condições associadas a má perfusão tecidual o Anemia o Insuficiência cardíaca o Doença respiratória o Insuficiência arterial periférica o Insuficiência renal o Artrite reumatoide o Choque ● Imunodeficiência o Adquirida o Associada a câncer ● Terapia antibiótica inadequada ● Desnutrição (baixa proteína ou albumina plasmática) ● Abuso de álcool, cigarro e drogas Entre as situações agudas associadas a infecção ligadas às feridas ou mesmo condições que precedem infecções, por exemplo de feridas operatórias, podemos citar16,17: ● Feridas contaminadas ou mal cuidadas ● Lesões traumáticas com atendimento tardio ● Infecção ou sepse pré-existentes ● Contato com secreções do trato gastrointestinal ● Lesões penetrantes com mais de 4 horas ● Tricotomia inadequada ● Fatores ligados ao procedimento o Cirurgias prolongadas o Hipotermia o Transfusão de sangue Nas feridas crônicas, ou seja com duração de algumas semanas, os fatores que mais contribuíram para o aumento das taxas de infecção compreendem14,18: ● A duração da própria ferida ● Tamanho, em área de superfície ● A profundidade da lesão ● A localização próxima a regiões consideradas classicamente infectadas ou com alto potencial de contaminação, como por exemplo próximo ao ânus ou aos órgãos genitais Mesmo condições do ambiente onde o paciente recebe cuidados ou as feridas são tratadas, os métodos e tipos de curativos interferem15,19. ● Pacientes hospitalizados tem maior chance de contato com microrganismos multirresistentes ● Falhas nas técnicas de antissepsia de mãos e materiais utilizados nos cuidados com as feridas e a manipulação dos pacientes ● Ambiente com falta de higiene (poeira, insetos, limpeza dos sanitários, etc) ● Manejo inadequado de secreções, exsudato e do edema ● Trauma repetido, como uma técnica de remoção adequada dos curativos que arranque o tecido cicatricial ● Pressão de off-loading inadequada, por exemplo no tratamento do pé diabético com uma úlcera plantar Diagnóstico complementar da infecção: O exame físico sugestivo de infecção pode ser complementado com determinados exames laboratoriais ou mesmo de imagem auxiliares -Microbiologia Não deve ser colhida de forma aleatória ou rotineira, como já dito anteriormente, a simples presença de bactérias não indica a necessidade de tratamento antibiótico, ou dito de outra forma, quase a totalidade das feridas são contaminadas e resultarão em um resultado de cultura microbiana positivo que terão uma resolução favorável20 mesmo sem um tratamento mais agressivo. As indicações para colher cultura compreendem as feridas com os sinais clássicos de infecção local ou em crescente, feridas em franca piora apesar de um tratamento supostamente adequado e o paciente com sinais de infecção sistêmica21. Quando indicado, a técnica correta de coleta é diretamente relacionada ao resultado fidedigno e correto do exame. Atualmente é aceito que a técnica de Levine representa a forma mais eficiente de coleta22 (tabela 2). Passo Ação Descrição 1 Limpeza Limpeza com solução salina, debridamento de todo tecido inviável ou necrótico, lavagem com salina novamente 2 Umidificar Umedecer a amostra com salina estéril, em especial espécimes secos 3 Local Obter a amostra do local com a aparência mais limpa 4 Técnica Colocar o swab sobre a ferida, pressionar firmemente, rotacionar e colocar com cuidados assépticos no frasco estéril 5 Identificação Além dos dados normais como nome, número de identificação do doente, data e hora, importante colocar o local da coleta e o provável diagnostico ou fator etiológico suspeito para a ferida 6 Curativo Refazer o curativo após a coleta Tabela 2. Técnica de Levine adaptada22 A biópsia para finalidade de identificação bacteriana se restringe a pesquisa de germes multirresistentes e para averiguar a resposta ao tratamento antibiótico. Quando colhidas, as amostras devem ser analisadas em menos de 4 horas. A caracterização da flora bacterina costuma demorar ao menos de 24 horas. Quando existe a necessidade de um resultado mais rápido (por exemplo em um doente em sepse), a cultura sanguínea ou analise direta pode identificar o germe mais rapidamente. Anaeróbios e fungos necessitam testes mais elaborados e portanto demoram mais tempo para obter resultados. Em termos de imagem, recentemente, novas modalidades de investigação tem mostrado algum valor na identificação de espécies menos frequentes de microrganismos como estudos utilizando microscopia com luz ultravioleta e corantes específicos, escaneamento da ferida com microscopia a laser, microscopia eletrônica de varredura e microscopia eletrônica de transmissão de elétrons. Vem avançando rapidamente a pesquisa de DNA de bactérias a partir do sequenciamento, amplificação via PCR (polimerase chain reaction) e posterior comparação deste DNA com um banco de dados prévio23. Tratamento das feridas A maioria das feridas, em especial as de maior duração, apresentam em sua origem múltiplos fatores. Dessa forma, o tratamento deve acompanhar essa tendência, abrangendo aspectos como a melhora da resposta do paciente, reduzindo o número e a virulência dos microrganismos eventualmente presentes na ferida e finalmente tornando o ambiente da própria ferida propício à cicatrização24. -Fatoresligados ao paciente25,26: Estado nutricional é o ponto de partida para recuperação de praticamente todas as situações ligadas a doenças, assim como a boa perfusão e boa oxigenação dos tecidos. Controle glicêmico para portadores de diabetes é um importante fator prognóstico. Controle de doenças inflamatórias (p.ex.: artrite reumatoide, esclerodermia, etc) também te se mostrado fundamental para prevenção e recuperação das feridas. Pacientes com restrições de mobilidade devem ser assistidos, com mudança de decúbito a cada duas horas para evitar escaras. Controle da dor, se necessário, representa medida fundamental para qualidade de vida dos portadores de feridas. -Fatores locais – preparação do leito da ferida Os conceitos em otimização da cicatrização de feridas incluem alguns pontos como o tecido envolvido, presença de infecção ou inflamação, a umidade da ferida e as características de suas bordas, ou a sigla em inglês: TIME - tissue, infection, moisture and edge15 27. Material necrótico, fibrina e corpos estranhos (como resíduos de curativos anteriores) são potenciais carreadores de infecção e devem ser retirados o quanto antes através de debridamento, podendo este ser de alguns tipos: ● Cirúrgico profundo: realizado no centro cirúrgico, geralmente sob anestesia ou sedação profunda, remove o foco a infecção e o biofilme, mesmo profundo, pode ser acessado. ● Cirúrgico superficial: realizado ambulatorialmente utilizando curetas, tesouras ou laminas de bisturi, remove os tecidos superficiais desvitalizados e permite a ruptura do biofilme mais superficial ● Enzimático: utilizando agentes químicos enzimáticos (p.ex.: alginatos e surfactantes) ou curativos tem uma eficiência intermediária e sua eficiência depende das características e profundidade do biofilme ● Hidromecânico: com irrigação de salina sob pressão (4 a 15 psi) apresenta alguma eficiência na remoção do biofilme superficial Mais frequente que os debridamento devem ser as limpezas da ferida, que diferem da simples irrigação. Limpeza tem por características a aplicação de uma substância com capacidade de romper o biofilme (efeito surfactante - diminui a tensão superficial entre os líquidos) e eliminar bactérias não permanentemente aderidas, resguardar as bordas da ferida e ser bem tolerada pelo paciente27. Devem ser realizadas a cada troca de curativo. A solução utilizada deve ter uma osmolaridade semelhante aos tecidos10, o que diminui a dor e a chance de irritação, deve manter sua eficiência na presença de material orgânico, ser de fácil obtenção, custo baixo e não ser tóxica aos tecidos do hospedeiro28. A limpeza esta ligada ao uso de substancias invariavelmente com ação antisséptica, e alguns cuidados devem ser tomados pois algumas destes medicamentos podem inibir a mitose celular e retardar a cicatrização, outros podem ser citotóxicos na dependência das concentrações utilizadas ou ainda podem levar a destruição da pele sã circundante com piora das margens10. A limpeza pode ser realizada com leve fricção (escovas ou gaze) ou através de irrigação direta de baixa (0,5 psi) ou alta pressão (acima de 7 psi). Uma instilação de baixa pressão é suficiente para feridas limpas enquanto pressões maiores são uteis em feridas muito infectadas e secretantes, onde podem remover até 80% do exudato potencialmente contaminado29. Antibióticos tópicos: Os antibióticos tópicos em geral são formulações com baixas concentrações do medicamento. Devido aos resultados bastante inconstantes e a tendência a gerar resistência, seu emprego atualmente esta restrito a casos bastante específicos e de preferencia sob a vigilância de uma equipe com experiência no tratamento de feridas30. PHMB efeito tópico – evidências: Em uma série de casos com coleta de dados prospectiva por mais de 30 anos e análise dos resultados de forma retrospectiva, a utilização de PHMB em curativos foi o fator com maior impacto na diminuição de infecção em feridas pós operatórias20, sendo mais eficiente que agentes contendo prata e iodo na cicatrização de feridas31. Curativos embebidos em PHMB (0,2%) inibiram o crescimento de uma série de bactérias e Candida albicans em um ensaio laboratorial comparativo com o mesmo tipo de curativo porem sem o antisséptico32. Tabela 3 Organismo Curativo PHMB Curativo simples S. aureus 2.01 0 P. aeruginosa 0.43 0 E. coli 2.10 0 C. albicans 0.83 0 S. coagulase 1.55 0 P. mirabilis 0.62 0 S. mascarens 1.37 0 E. cloacae 1.62 0 K. pneumoniae 1.97 0 Tabela 3: zona de inibição em milímetros apos 24 horas de incubação. Adaptado de Shah et al 200032 Em testes in vitro e clínicos, PHMB foi eficaz mesmo contra bactérias resistentes como S. aureus resistente a meticilina (MRSA)33 e E. faecalis resistente a vancomicina em períodos de incubação entre 24 e 48 horas34,35, podendo manter tal capacidade por até 4 dias com cargas diárias de bactérias frescas36. Em um estudo de coorte prospectivo, Shaw et al 2008, observaram uma taxa de infecção em 9372 procedimentos cirúrgicos de 1,08% (101 casos), após a mudança para padrão de curativos pos cirúrgicos com PHMB, em 10202 casos, encontraram 0,82% de infecção (84 casos), representando uma diminuição de quase 25% (p=0,035)33. Entre todos os surfactantes com efeito antimicrobiano, foi o único sem efeito citotóxico12 ao hospedeiro. Diferente dos antibióticos tópicos, os antissépticos como o PHMB não induzem resistência bacteriana2. Em determinados tipos de feridas com elevação do pH local, em especial infecções por S. aureus e P. aeruginosa, os curativos com PHMB demonstraram melhor eficácia quando em comparação a outros tipos de coberturas3. De acordo com o último consenso sobre antissepsia em feridas, a utilização de PHMB como primeira escolha (grau de recomendação A) esta indicado em feridas com colonização bacteriana ou com risco de infecção, queimados, como prevenção primaria em pós operatório de forma geral e para descontaminação de feridas agudas ou crônicas3. Em um estudo clínico controlado e randomizado, curativos absortivos com PHMB diminuíram sensivelmente os relatos de dor entre os pacientes, 78% versus 33% na segunda semana de tratamento (P= 0,0006), resultado que se manteve ate a quarta semana com 73% versus 38% (p=0,02) 37. Devido ao tempo limite de permanência relativamente longo desse tipo de curativo e a forte ligação do mesmo com as estruturas, pode ocorrer a formação de uma capa de tecido acinzentado e duro, em geral após 10 dias de tratamento, que deve ser desbridado para permitir a granulação e posterior cicatrização3. Impacto financeiro: Em um estudo observacional com duração de 5 anos, Penn et al38 observaram uma redução de 4,6 para 0,2% na taxa de infeção nos sítios operatórios pós intervenções cardíacas com emprego sistemático de curativos a base de PHMB, com uma redução estimada nos custos na ordem de mais de 876 mil dólares. Em outro estudo, Beneke & Doner39, acompanharam de forma prospectiva, comparando curativos simples com associados a PHMB em mais de 9000 sítios operatórios durante o período do estudo de 6 meses. Observaram uma redução nas taxas de infecção de 52%, representando uma economia de mais de 170 mil dólares no período estendido de 12 meses. Em um estudo semelhante, Mueller & Krebsbach 2008, obtiveram uma redução de cerca de 25% nas infecções com uma economia estimada em mais de 500 mil dólares anuais33. Infelizmente em nosso meio não há estudos sobre impacto econômico da utilização de tais curativos de forma sistemática na pratica clínica. Conclusões: A qualidade nos cuidados empregados esta diretamente ligado ao desfecho observado no tratamento de feridas. A utilização de antissépticos mostrou-se eficiente no tratamento de feridas colonizadas, cronicamente infectadas e na prevenção de infecções pós operatórias, em especial em cirurgias potencialmente contaminadas ou com tempo cirúrgico prolongado. O PHMB tem se mostradoeficaz em todos estes pontos, sendo que até o momento não há relatos de desenvolvimento de resistência por parte de bactérias e fungos, apresentando poucos ou quase nenhum efeito colateral ou contra indicação. Bibliografia: 1. Butcher M. PHMB- an effective antimicrobial in wound bioburden management. 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