Doença de Parkinson e esquizofrenia

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VIAS DOPAMINÉRGICAS DO CÉREBRO 
 Nigroestriatal: Considerada a mais relevante na DP (ademais a mais 
afetada), esta via conecta a substância nigra ao estriado e participa do 
controle dos movimentos voluntários. Em virtude da degeneração 
progressiva dos neurônios, ocorre a redução da dopamina no estriado e 
como consequência há desequilíbrio entre atividade inibitória 
(dopamina) e excitatória (acetilcolina e glutamato). 
Mesolímbica: Tem sua origem na área tegmental ventral (ATV) com 
destino ao núcleo accubens, amígdala e hipocampo. Está relacionada às 
emoções, à motivação e ao sistema de recompensa. Alterações nesta via 
estão associadas a sintomas psicóticos, como delírios e alucinações. Na 
prática clínica, isso explica por que fármacos dopaminérgicos usados no tratamento da doença de Parkinson, 
como levodopa e agonistas dopaminérgicos, podem induzir efeitos adversos psiquiátricos. 
Mesocortical: Tem origem na área tegmental ventral (ATV) com destino ao córtex pré-frontal. Esta via tem 
papel importante nas funções cognitivas superiores, incluindo atenção, planejamento e memória de trabalho. 
Sua hipoatividade está associada a déficits cognitivos, apatia e alterações comportamentais. Na DP em estágios 
mais avançados a degeneração dessa via contribui para o desenvolvimento de demência. 
Tuberoinfundibular: Tendo origem no hipotálamo com destino a eminência mediana (hipófise anterior), 
nessa via a dopamina atua inibindo a secreção de prolactina. Quando ocorre o bloqueio dessa via, como ocorre 
durante o uso de antipsicóticos antagonistas dopaminérgicos, observa-se hiperprolactinemia podendo levar a 
efeitos como galactorrei, ginecomastia e infertilidade. Já os fármacos usados na DP exercem efeito oposto, 
reduzindo a secreção de prolactina. 
 
Doença de Parkinson 
Doença neurodegenerativa crônica e progressiva de alta relevância clínica, social e econômica associada a 
achados neuropatológicos, caracterizada pela degeneração seletiva dos neurônios dopaminérgicos da 
substância nigra no cérebro. A degeneração/perda desses neurônios leva à redução da dopamina no corpo 
estriado, estrutura fundamental para o controle dos movimentos voluntários. A DP acomete mais comumente 
os idosos, ademais o tratamento apresenta custo elevado. 
FISIOPATOLOGIA: A dopamina atua como neurotransmissor inibitório no sistema extrapiramidal 
equilibrando a ação da acetilcolina (excitadora). Quando há a degeneração dos neurônios dopaminérgicos, 
ocorre desequilíbrio entre dopamina e acetilcolina (isso resulta nos sintomas motores clássicos). O processo 
está associado à presença de corpos de Lewy (acúmulo anormal de alfa-sinucleína) dentro dos neurônios. 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS: A DP é relativamente assintomática até a ocorrência de uma depleção 
profunda dos neurônios. Ademais, os sintomas iniciais podem ser sensoriais e com a progressão da doença 
aparecem uma ou mais das características principais da doença – tremor em repouso (comumente mais 
observado nas mãos e costuma ser unilateral no início – ausente durante o sono), rigidez (resistência ao 
movimento passivo), bradicinesia (lentidão na iniciação e execução dos movimentos voluntários) e 
instabilidade postural (alteração no equilíbrio). 
Outros sintomas, entretanto, não motores são: Alterações de olfato, hipotensão postural, distúrbios do sono, 
constipação, depressão, ansiedade, sintomas psicóticos, prejuízos cognitivos e demência. 
 
DIAGNÓSTICO: Para o diagnóstico clínico da Doença de Parkinson, é obrigatório o paciente apresentar: 
• Bradicinesia (lentidão dos movimentos) → sintoma central; 
• Rigidez muscular; 
• Tremor de repouso (4–6 Hz) – Hz - hertz é a unidade de frequência (nº de ciclos por segundo). 
OBS: Esses são os sinais cardinais da doença, usados como ponto de partida para diferenciar a DP de 
outros tipos de parkinsonismo. 
 
CRITÉRIOS NEGATIVOS (sugestivos de outras causas de parkinsonismo): Se presentes, esses critérios 
afastam o diagnóstico de DP idiopática, ajudando a descartar parkinsonismo secundário (medicamentoso, 
vascular, pós encefalítico, tumoral) e parkinsonismo atípico. 
• História de AVCs repetidos, trauma craniano grave ou encefalite; 
• Crises oculógiras (desvios involuntários dos olhos); 
• Uso prévio de neurolépticos (antipsicóticos que bloqueiam dopamina e podem causar parkinsonismo 
medicamentoso); 
• Remissão espontânea dos sintomas (não ocorre na DP verdadeira, que é progressiva); 
• Quadro unilateral persistente após 3 anos (na DP geralmente começa unilateral, mas evolui para 
bilateralidade); 
• Paralisia supranuclear do olhar, sinais cerebelares ou autonômicos precoces, demência precoce; 
• Alterações neurológicas incompatíveis, como sinal de Babinski, tumor cerebral ou hidrocefalia; 
• Resposta negativa à levodopa em doses adequadas (na DP típica há melhora); 
• Exposição a tóxicos como MPTP (substância que destrói neurônios dopaminérgicos). 
 
CRITÉRIOS DE SUPORTE POSITIVO para o diagnóstico de DP: Três ou mais desses critérios 
confirmam e reforçam o diagnóstico 
• Início unilateral dos sintomas; 
• Presença de tremor de repouso; 
• Doença de curso progressivo; 
• Assimetria persistente dos sintomas (mais acentuada em um lado); 
• Boa resposta à levodopa; 
• Desenvolvimento de discinesias induzidas por levodopa (movimentos involuntários, sinal indireto de 
que há dopamina atuando); 
• Resposta sustentada à levodopa por 5 anos ou mais; 
• Evolução clínica de 10 anos ou mais. 
OBS: Esses critérios confirmam que se trata de DP idiopática, distinguindo-a de outras doenças 
neurodegenerativas que cursam com parkinsonismo mas não respondem bem à levodopa. 
 
TRATAMENTO - Objetivos do tratamento: reduzir ao mínimo os sintomas, a incapacidade e os efeitos 
colaterais, mantendo, ao mesmo tempo, a qualidade de vida do paciente. A educação dos pacientes e 
cuidadores, a realização de exercícios e a nutrição adequada são essenciais. 
Prevenção da progressão da doença (neuroproteção): 
Primária: Significa evitar que a doença apareça em pessoas saudáveis ou que ainda não manifestaram 
sintomas, entretanto na DP não existe nenhum medicamento capaz de prevenir o surgimento da doença. 
Secundária: Seria retardar a progressão da doença após o diagnóstico, ou seja, proteger os neurônios 
dopaminérgicos que ainda restam. Os inibidores da MAO-B (rasagilina) foram estudados nesse contexto. A 
ideia é que, além de aumentar a disponibilidade de dopamina, poderiam ter efeito neuroprotetor. Alguns 
estudos sugeriram benefício, mas outros não confirmaram. Por isso, a eficácia ainda é considerada 
controversa. 
OBS: Hoje, não existe remédio capaz de impedir ou retardar de forma comprovada a progressão da 
Doença de Parkinson — os medicamentos são usados apenas para controlar sintomas. 
 
Intervenções medicamentosas: 
• Levodopa + inibidor da dopadescarboxilase; 
• Agonistas dopaminérgicos; 
• Inibidores da MAO-B; 
• Inibidores da catecol-O-metiltransferase (COMT); 
• Anticolinérgicos; 
• Antiglutamatérgicos. 
 
TRATAMENTO - SINTOMAS LEVES SEM PREJUÍZOS FUNCIONAIS podem-se optar por não 
medicar e fazer apenas o acompanhamento, entretanto se quiser tratar: 
Inibidor da MAO-B (ex.: Rasagilina, Selegilina) – Primeira escolha. 
• Mecanismo: inibe irreversivelmente a monoamina oxidase B, enzima que degrada a dopamina, 
aumentando sua disponibilidade. 
• Indicação: pode ser usado em fases iniciais para sintomas leves. 
• Benefício: melhora discreta dos sintomas motores e pode retardar a necessidade de introdução de 
levodopa. 
• Limitação: efeito relativamente modesto/discreto e bem tolerado; não altera de forma significativa a 
progressão da doença. 
• A selegilina bloqueia a degradação da dopamina e pode prolongar a duração de ação da L-dopa em 
1h. 
• A rasagilina também aumenta os efeitos da L-dopa e mostra-se modestamente benéfica como 
monoterapia. O início precoce de sua administração pode estar associadoa melhores resultados de 
longo prazo. 
• Não há nenhuma forte evidência de que a selegilina ou a rasigilina possam diminuir a progressão da 
neurodegeneração. 
Amantadina – Alternativa útil principalmente em jovens. 
• Mecanismo: aumenta liberação de dopamina e bloqueia receptores NMDA (antagonista 
glutamatérgico). 
• Indicação: melhora sintomas motores leves, rigidez e bradicinesia. 
• Benefício: reduzir discinesias induzidas pela levodopa (em fases mais avançadas), benefício modesto 
para o tremor, rigidez e bradicinesia. 
• Efeitos adversos: confusão mental, sedação, boca seca, tontura, livedo reticular (reversível), edema 
de tornozelo. 
• Pacientes com disfunção renal e os submetidos à hemodiálise a dose deve ser reduzida. 
Anticolinérgicos (ex.: biperideno, tri-hexifenidil) - apenas para tremor predominante e refratário. 
• Mecanismo: bloqueiam receptores muscarínicos, reduzindo a hiperatividade colinérgica no corpo 
estriado. 
• Indicação: tremor predominante em pacientes jovens. 
• Benefício: eficaz principalmente para controle do tremor, mas pouco efeito na rigidez e bradicinesia. 
• Limitação: Os efeitos colaterais dos anticolinérgicos consistem em boca seca, visão turva, constipação 
intestinal e retenção urinária. As reações mais graves incluem esquecimento, confusão mental, 
sedação, depressão e ansiedade. Os pacientes com déficits cognitivos preexistentes e os indivíduos 
idosos correm maior risco de efeitos colaterais anticolinérgicos centrais. 
 
TRATAMENTO - SINTOMAS COM PREJUÍZOS FUNCIONAIS, onde o paciente passa a ter 
limitação nas atividades diárias (dificuldade de se vestir, caminhar, trabalhar, escrever, etc). Nesses 
casos o tratamento é obrigatório e está indicado a terapia dopaminérgica. 
Levodopa 
• Fármaco mais efetivo disponível, é um precursor da dopamina capaz de atravessar a barreira 
hematoencefálica; 
• Administrada em associação com um inibidor periférico da dopadescarboxilase (carbidopa ou 
benserazida). Isso evita a degradação periférica da levodopa, reduzindo efeitos adversos (náuseas, 
vômitos, hipotensão) e aumentando a quantidade que chega ao sistema nervoso central; 
• A dose máxima de L-dopa é de 800/1.000 mg/dia; 
• A L-dopa é absorvida principalmente na parte proximal do duodeno por um sistema de transporte 
saturável de grandes aminoácidos neutros, de modo que as refeições ricas em proteínas podem 
interferir na sua biodisponibilidade; 
• A L-dopa não se liga às proteínas plasmáticas, e a meia-vida de eliminação é de aproximadamente 1 
hora. A adição de carbidopa ou de benserazida pode prolongar a meia-vida para 1,5 hora, e a adição de 
um inibidor da COMT (p. ex., entacapona) pode estendê-la para cerca de 2 a 2,5 horas; 
• Em longo prazo, as complicações motoras associadas à L-dopa podem ser incapacitantes. As mais 
comuns dessas complicações são a “deterioração de fim de dose” e a “discinesia de pico de dose”. O 
risco de desenvolver flutuações motoras ou discinesias é de aproximadamente 10% por ano de 
tratamento com L-dopa. Todavia, podem ocorrer complicações motoras dentro de 5 a 6 meses após o 
início da L-dopa, em particular quando doses excessivas são usadas inicialmente. 
Problema das flutuações motoras e discinesias 
• Wearing-off (simples): perda do efeito antes da próxima dose: o paciente “percebe” que a medicação 
está acabando. 
• On-off (complexas): oscilações abruptas entre períodos de boa mobilidade (“on”) e períodos de 
acinesia (“off”). 
• Movimentos involuntários anormais, geralmente coreiformes, que aparecem no pico do efeito da 
levodopa. 
• Mais frequentes em pacientes jovens e após cerca de 5 anos de tratamento. 
• Atingem até 80% dos pacientes jovens e 44% dos mais velhos. 
Estratégia clínica 
• Em pacientes idosos (acima de 70 anos): iniciar levodopa mais cedo, já que os riscos de discinesia são 
menores e a prioridade é melhorar a funcionalidade e qualidade de vida. 
• Em pacientes jovens: postergar a levodopa, iniciando com outras drogas (agonistas dopaminérgicos, 
IMAO-B, amantadina), justamente para adiar o surgimento das complicações motoras. 
• Presença de comorbidades independente da idade: os agonistas dopaminérgicos aumentam o risco de 
efeitos adversos (hipotensão ortostática, sonolência, alucinações). 
• Prejuízo cognitivo/demência independente da idade: os agonistas dopaminérgicos pioram a confusão 
mental e não são recomendados. 
 
TRATAMENTO – DP AVANÇADA 
Na DP a levodopa é considerada o medicamento mais eficaz nas fases avançadas pois atua como um precursor 
direto da dopamina, compensando a perda progressiva dos neurônios dopaminérgicos. No entanto, após alguns 
anos de uso contínuo, é comum que os pacientes desenvolvam complicações motoras, como as chamadas 
flutuações on-off. Essas flutuações correspondem a períodos em que o paciente alterna entre momentos em 
que o medicamento está fazendo efeito (on, com melhora dos sintomas motores) e momentos em que o efeito 
desaparece rapidamente (off, com retorno da rigidez, tremores e bradicinesia). 
Ademais, muitas vezes torna-se necessário associar outros fármacos à levodopa. Entre os fármacos que podem 
ser associados estão os agonistas dopaminérgicos (imitam a ação da dopamina no cérebro - pramipexol) ou 
os inibidores da COMT (prolongam o efeito da levodopa, reduzindo sua degradação periférica – entacapona 
e tolcapona). 
Entretanto em casos que há o predomínio de discinesias (movimentos involuntários causados pelo excesso de 
dopamina decorrentes do uso crônico de levodopa, pode-se reduzir a dose de levodopa e associar um agonista 
dopaminérgico para equilibrar o tratamento. Além disso fármacos como os inibidores da MAO-B (reduzem 
a degradação da dopamina endógena e da levodopa, prolongando sua ação – rasagilina) ou a Amantadina 
(modula o glutamato e ajuda a controlar discinesias) também podem ser usados. 
QUANDO A OTIMIZAÇÃO DO TRATAMENTO FARMACOLÓGICO NÃO GARANTE O CONTROLE SATISFATÓRIO, 
CONSIDERA-SE UMA MAIS AVANÇADA: 
Estimulação cerebral profunda (DBS, do inglês Deep Brain Stimulation): consiste no implante cirúrgico 
de eletrodos em núcleos específicos dos gânglios da base, mais frequentemente o núcleo subtalâmico (STN) 
ou globo pálido interno (GPi). Os eletrodos são ligados por um cabo subcutâneo a um gerador de pulsos, 
semelhante a um marcapasso, implantado no tórax. A estimulação elétrica contínua modula os circuitos 
anormais da via motora dopaminérgica, reduzindo a variabilidade dos sinais neurais que dá origem à 
bradicinesia, rigidez e tremor. Em alguns casos com tremor muito refratário pode-se direcionar o alvo para o 
núcleo ventral intermédio do tálamo (VIM). 
É fundamental entender que a cirurgia não cura a doença nem interrompe sua progressão. Ela atua como um 
“afinador” do circuito motor, melhorando sintomas que são tipicamente responsivos à levodopa. Por isso, a 
seleção do candidato é criteriosa. Em geral, são elegíveis pacientes com diagnóstico de Parkinson idiopático, 
boa resposta prévia à levodopa (mesmo que hoje insuficiente), flutuações motoras incapacitantes ou 
discinesias problemáticas, tremor refratário ao melhor esquema medicamentoso e estado cognitivo e 
psiquiátrico estáveis. Quadros com demência significativa, depressão ou psicose não controladas, 
parkinsonismos atípicos, resposta pobre à levodopa e comorbidades graves que aumentem o risco cirúrgico 
tendem a contraindicar o procedimento. A avaliação inclui teste “on/off” com levodopa, exame 
neuropsicológico, neuroimagem (geralmente ressonância) e discussão ampla de expectativas realistas com o 
paciente e a família. 
Quando bem indicada, a DBS alcança seus objetivos: diminui a gravidade e a duração dos períodos “off” e 
aumenta o tempo “on”, reduz de forma importante as discinesias (o alvo GPi costuma ser particularmente 
eficaz nesse ponto) e suprime tremores que persistem apesar dos medicamentos. Como consequência, há 
melhora do desempenho nas atividades devida diária e da qualidade de vida. Em muitos casos é possível 
reduzir a dose total de levodopa (comumente mais evidente quando o alvo é o STN), o que também contribui 
para menos flutuações e menos efeitos adversos. 
Apesar dos benefícios, existem riscos. Entre as complicações cirúrgicas estão hemorragia intracraniana, 
infecção e mau posicionamento do eletrodo. Complicações de hardware incluem fraturas do cabo, migração 
do eletrodo e falha do gerador. Efeitos colaterais da estimulação podem envolver disartria, parestesias, 
alterações de humor ou impulsividade e, em alguns pacientes, piora de marcha e equilíbrio. Sintomas axiais e 
não motores pouco responsivos à levodopa — como instabilidade postural avançada, freezing refratário, 
disartria hipocinética e hipotensão ortostática — tendem a responder menos à DBS, e isso deve ser parte do 
aconselhamento pré-operatório. 
Em síntese, o lugar da cirurgia no Parkinson avançado é oferecer controle motor mais estável quando a 
farmacoterapia otimizada falha, cumprindo metas claras: reduzir “off”, aumentar “on”, diminuir discinesias e 
tremor refratário, melhorar função e qualidade de vida — sempre lembrando que a doença continua 
progredindo e que a escolha do paciente certo, no momento certo, é o que determina o sucesso do tratamento. 
 
NA DP AVANÇADA, UM DOS PROBLEMAS QUE PODEM SURGIR É O DESENVOLVIMENTO 
DE SINTOMAS PSICÓTICOS, como alucinações e delírios. Esses sintomas geralmente estão relacionados 
ao uso prolongado dos medicamentos dopaminérgicos, que são essenciais para o controle motor, mas que em 
excesso podem provocar alterações na percepção e no pensamento. 
O manejo clínico desses casos deve ser feito com cautela, já que a suspensão brusca da medicação 
antiparkinsoniana pode piorar os sintomas motores. Por isso, a primeira conduta consiste em reduzir ou retirar 
gradualmente os medicamentos que mais favorecem a ocorrência de psicose, seguindo uma ordem de 
prioridade: primeiro os anticolinérgicos, depois os inibidores da MAO, em seguida a amantadina, os agonistas 
dopaminérgicos e, por fim, os inibidores da COMT. Essa estratégia busca aliviar os sintomas psiquiátricos 
sem comprometer demasiadamente o controle motor. 
Se mesmo após esses ajustes os sintomas psicóticos persistirem ou forem graves, torna-se necessária a 
introdução de um antipsicótico. No entanto, a escolha do medicamento é um grande desafio, pois a maioria 
dos neurolépticos bloqueia os receptores dopaminérgicos D2, o que pode agravar a rigidez e a bradicinesia 
típicas do Parkinson. Por esse motivo, os antipsicóticos convencionais, como o haloperidol, são 
contraindicados. 
O fármaco de escolha nesses casos é a clozapina, considerada eficaz no controle de alucinações e delírios sem 
causar piora significativa dos sintomas motores. Contudo, seu uso requer monitoramento hematológico 
regular, devido ao risco de agranulocitose (redução grave de glóbulos brancos). Em alguns contextos clínicos, 
também podem ser utilizados antipsicóticos atípicos com baixa afinidade por receptores dopaminérgicos, 
como a quetiapina, mas a clozapina permanece como o padrão-ouro. 
Assim, o tratamento dos sintomas psicóticos no Parkinson avançado deve equilibrar dois objetivos principais: 
reduzir as manifestações psiquiátricas sem comprometer ainda mais o controle motor do paciente, garantindo 
maior segurança e qualidade de vida. 
 
ASSOCIAÇÕES DE MEDICAMENTOS ANTIPARKINSONIANOS 
ANTICOLINÉRGICOS: São indicados em situações de tremor refratário, ou seja, tremor que não melhora 
com levodopa (LD) ou com agonistas dopaminérgicos (AD). No entanto, seu uso é limitado, principalmente 
em idosos, devido ao risco de efeitos adversos cognitivos e psicóticos. 
AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS + LEVODOPA: A associação dos agonistas dopaminérgicos (ex.: 
pramipexol, ropinirol) à levodopa ajuda a reduzir flutuações motoras, prolongando o tempo de controle dos 
sintomas (“tempo on”) e diminuindo o período em que o medicamento perde o efeito (“tempo off”). 
INIBIDORES DA COMT + LEVODOPA: Os inibidores da catecol-O-metiltransferase (COMT), como 
entacapona e tolcapona, só atuam de forma eficaz quando associados à levodopa. Sua função é prolongar o 
efeito da levodopa, reduzindo as flutuações motoras. 
COMBINAÇÃO TRIPLA: AD + LD + IC: Essa associação é indicada para pacientes com flutuações 
motoras graves, que não respondem de forma satisfatória aos esquemas anteriores. O uso combinado 
maximiza a eficácia e prolonga o efeito da levodopa. 
 
AMANTADINA + LEVODOPA: A amantadina pode ser associada à levodopa para ajudar a reduzir 
flutuações motoras e também as discinesias (movimentos involuntários associados ao uso prolongado de 
levodopa). 
RASAGILINA (SELEGILINA) + LEVODOPA: A rasagilina e a selegilina, inibidores da MAO-B, podem 
ser associadas à levodopa para prolongar sua ação e diminuir as flutuações motoras. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Esquizofrenia 
Transtorno/distúrbio mental grave, crônico e multifatorial, caracterizado por alterações no pensamento, 
percepção, emoções e comportamento. Estima-se que seu curso é variável, aproximadamente 30% dos casos 
apresentam recuperação completa ou quase completa, cerca de 30% com remissão incompleta e prejuízo 
parcial de funcionamento e cerca de 30% com deterioração importante e persistente da capacidade de 
funcionamento profissional, social e afetivo. 
 Na esquizofrenia não se identifica qualquer sintoma patognomônico (são aqueles que indicam, de forma 
inequívoca e quase absoluta, a presença de uma doença específica, permitindo um diagnóstico imediato sem 
necessidade de outros exames) mas sim uma hierarquia de sintomas, um conjunto de sintomas psicóticos 
(alucinações e delírios) e sintomas negativos (embotamento afetivo, apatia). Do ponto de vista clínico, os 
sintomas costumam ser divididos em: 
Sintomas de maior hierarquia: eco, inserção, roubo ou irradiação de pensamento; delírios de controle, 
influência ou passividade, claramente relacionados ao corpo ou a movimentos dos membros ou a pensamentos, 
ações ou sensações específicos; percepção delirante; vozes alucinatórias fazendo comentários sobre o 
comportamento do paciente ou discutindo entre si, ou outros tipos de vozes alucinatórias advindas de alguma 
parte do corpo; e delírios persistentes de outros tipos que sejam culturalmente inapropriados e completamente 
impossíveis (por exemplo, ser capaz de controlar o tempo ou estar em comunicação com alienígenas). 
Sintomas de menor hierarquia: alucinações persistentes, de qualquer modalidade, quando ocorrerem todos 
os dias, por pelo menos 1 mês, quando acompanhadas por delírios (os quais podem ser superficiais ou 
parciais), sem conteúdo afetivo claro ou quando acompanhadas por ideias superestimadas persistentes; 
neologismos, interceptações ou interpolações no curso do pensamento, resultando em discurso incoerente ou 
irrelevante; comportamento catatônico, tal como excitação, postura inadequada, flexibilidade cérea, 
negativismo, mutismo e estupor; e sintomas "negativos", tais como apatia marcante, pobreza de discurso 
(alogia), embotamento ou incongruência de respostas emocionais (deve ficar claro que tais sintomas não são 
decorrentes de depressão ou medicamento neuroléptico), anedonia (incapacidade de sentir prazer) e 
isolamento social. 
Para o diagnóstico de esquizofrenia, exige-se a presença de pelo menos uma das síndromes, sintomas ou sinais 
de um grupo de maior hierarquia, ou pelo menos dois dos sinais e sintomas de um grupo de menor hierarquia. 
Tais sintomas devem estar presentes na maior parte do tempo de um episódio de doença psicótica que dure 
pelo menos 1 mês e devem ser excluídos diagnósticos de transtornos de humor, transtornos atribuíveis à 
doença cerebral orgânica, intoxicação, dependência ou abstinência relacionada a álcool ou outras drogas. 
FISIOPATOLOGIA 
A fisiopatologiada esquizofrenia ainda não é totalmente esclarecida, mas envolve alterações estruturais no 
cérebro, predisposição genética, fatores ambientais e desregulação de neurotransmissores. Não existe um 
único mecanismo responsável, mas sim uma combinação de fatores que contribuem para o início e a 
progressão do transtorno: 
Alterações Estruturais e Neurodesenvolvimentais: Estudos de neuroimagem demonstram aumento do 
tamanho ventricular e redução da substância cinzenta em regiões específicas, como o córtex pré-frontal e o 
hipocampo; A evolução da doença pode também estar associada a processos neurodegenerativos progressivos. 
Papel da Dopamina: Modelo mais fácil. A Hiperatividade dopaminérgica na via mesolímbica está associada 
aos sintomas positivos (delírios e alucinações). A Hipoatividade dopaminérgica na via mesocortical (córtex 
pré-frontal) está ligada aos sintomas negativos e cognitivos (alogia, avolição, déficit de atenção e memória). 
• Essa teoria fundamenta o uso de antipsicóticos, que atuam principalmente como antagonistas dos 
receptores dopaminérgicos D2. 
Papel do Glutamato: Observa-se hipofunção dos receptores NMDA de glutamato, o que pode levar a 
sintomas semelhantes aos produzidos por drogas antagonistas desses receptores (como a fenciclidina e a 
cetamina). A disfunção glutamatérgica pode contribuir tanto para sintomas positivos quanto negativos, 
reforçando a ideia de que a esquizofrenia não se explica apenas por dopamina. 
Papel da Serotonina: Pacientes esquizofrênicos apresentam alterações nos níveis de 5-hidroxitriptamina (5-
HT). A hiperatividade serotoninérgica, especialmente em receptores 5-HT2A, está relacionada a sintomas 
psicóticos.Essa hipótese justifica o mecanismo dos antipsicóticos atípicos, que combinam antagonismo D2 
com bloqueio 5-HT2A, trazendo benefícios sobre sintomas negativos e cognitivos, além de reduzir efeitos 
extrapiramidais. 
TRATAMENTO 
O tratamento da esquizofrenia é baseado no uso de antipsicóticos, que atuam sobre receptores de 
neurotransmissores (principalmente dopamina e serotonina), reduzindo sintomas positivos e prevenindo 
recaídas, melhorando a qualidade de vida do paciente. 
Antipsicóticos Típicos (1ª Geração) – atuam principalmente como antagonistas dos receptores 
dopaminérgicos D2. 
Esses fármacos funcionam bloqueando a dopamina no cérebro. Só que a dopamina age em várias áreas 
diferentes e por isso o bloqueio pode ser bom em algumas e ruim em outras. 
• Via Mesolímbica, nesta via a Dopamina está aumentada, o que causa os sintomas positivos (delírios, 
alucinações). Ademais, O bloqueio de D2 aqui é bom, porque reduz os sintomas positivos. 
• Via Mesocortical, aqui a Dopamina já está diminuída, o que causa sintomas negativos e cognitivos 
(apatia, falta de motivação, déficit de memória). O bloqueio de D2 aqui é ruim, porque pode piorar 
esses sintomas. 
• Via Nigroestriatal é responsável por controlar os movimentos, se bloquear a dopamina vai ocasionar 
efeitos motores parecidos com Parkinson (tremores, rigidez, movimentos involuntários – sintomas 
extrapiramidais). 
• Via Túbero-infundibular, normalmente, a dopamina inibe a prolactina (hormônio). Entretanto, se 
bloquear D2 aqui vai aumentar os níveis de prolactina, e o paciente pode vir a ter ginecomastia, 
galactorreia, amenorreia e disfunção sexual. 
Resumo curtinho pra prova: 
• Bloqueio D2 na via mesolímbica → melhora sintomas positivos. 
• Bloqueio D2 nas outras vias → causa efeitos colaterais (motores, hormonais, piora dos negativos). 
 
OS FÁRMACOS podem ser divididos em alta e baixa potência de bloqueio dopaminérgico (D2): 
• Alta potência: forte bloqueio D2 → maior risco de sintomas extrapiramidais, mas menos efeitos 
sedativos/antimuscarínicos. ex.: Haloperidol, Flufenazina, Trifluoperazina, Tiotixeno, Perfenazina e 
Pimozida. 
• Baixa potência: menos sintomas extrapiramidais, mas mais efeitos sedativos, hipotensão ortostática e 
anticolinérgicos. ex.: Clorpromazina, Tioridazina, Levomepromazina e Mesoridazina 
EFEITOS ADVERSOS PRINCIPAIS: 
• Sintomas extrapiramidais (SEP): distonias agudas, parkinsonismo, acatisia. 
• Discinesia tardia: movimentos involuntários irreversíveis, relacionados ao uso prolongado. 
• Hiperprolactinemia: galactorreia, amenorreia, ginecomastia. 
• Sedação, hipotensão ortostática, efeitos anticolinérgicos. 
 
Antipsicóticos Atípicos (2ª Geração) – são responsáveis pelo bloqueio de receptores de dopamina D2 
e serotonina (5-HT2A) ao mesmo tempo, esses medicamentos foram desenvolvidos para corrigir as 
limitações dos típicos. Como isso funciona: 
• Via Mesolímbica, aqui a dopamina está em excesso, causando os sintomas positivos, com o bloqueio 
de D2 vai acontecer a redução dos sintomas. 
• Via Mesocortical, aqui a dopamina está em falta, causando sintomas negativos e cognitivos. 
Entretanto o bloqueio de 5-HT2A reduz a liberação de serotonina, o que aumenta a liberação de 
dopamina nessa via. Como resultado ocorre uma melhora parcial dos sintomas negativos e cognitivos. 
• Via Nigroestriatal, nesta via o bloqueio de 5-HT2A favorece a liberação de dopamina, assim o 
paciente tem menos riscos de efeitos motores (sintomas extrapiramidais). 
• Via Túbero-infundibular, nesta via o bloqueio de 5-HT2A reduz os níveis de prolactina, ou seja, 
menor hiperprolactinemia (com exceção da risperidona que ainda pode elevar bastante a prolactina). 
Resumindo: 
• Bloqueio D2 → reduz sintomas positivos. 
• Bloqueio 5-HT2A → libera dopamina nas vias corticais e nigroestriatais → melhora sintomas 
negativos/cognitivos e diminui efeitos motores/endócrinos. 
 
A afinidade/potência dos medicamentos está relacionada principalmente à afinidade pelo receptor D2 e pela 
força do bloqueio, mas nos atípicos também entra em jogo o bloqueio de 5-HT2A. Diferente dos típicos, eles 
variam bastante: alguns têm forte bloqueio D2, outros são mais “equilibrados” ou até “parciais”. 
Alta afinidade por D2 (maior potência dopaminérgica): muito eficazes nos sintomas positivos, mas 
também têm maior risco de hiperprolactinemia e sintomas extrapiramidais, especialmente em doses altas. 
Exemplos: Risperidona, Paliperidona (metabólito da risperidona), Lurasidona e Ziprasidona. 
Afinidade moderada por D2 + forte bloqueio 5-HT2A: boa eficácia nos sintomas positivos e negativos, 
com menos efeitos motores, mas maior risco metabólico (ganho de peso, diabetes e dislipidemia). Exemplos: 
Olanzapina, Quetiapina e Asenapina. 
Potência baixa de D2 / ação diferenciada: 
• Clozapina → baixa afinidade por D2, mas bloqueia vários receptores (D4, 5-HT2A, muscarínicos, 
histamínicos). Indicada quando o paciente não responde a pelo menos dois antipsicóticos diferentes 
(um deles preferencialmente atípico). Alta eficácia na esquizofrenia resistente, mas com risco de 
agranulocitose (necessita monitoramento rigoroso de hemograma), convulsões e miocardite. E reduz 
o risco de suicídio em pacientes esquizofrênicos. 
• Aripiprazol, Brexpiprazol, Cariprazina → não são antagonistas puros, são agonistas parciais de D2. 
Isso significa que podem tanto reduzir o excesso de dopamina (em áreas hiperativas) quanto aumentar 
quando está em falta (em áreas hipoativas). Menor risco de SEP, menos hiperprolactinemia, mas podem 
causar insônia e agitação. 
Efeitos adversos principais: 
• Metabólicos: ganho de peso, síndrome metabólica, resistência à insulina, dislipidemia. 
• Sedação e hipotensão postural. 
• Clozapina: risco de agranulocitose (necessidade de monitoramento hematológico), além de 
convulsões e miocardite. 
 
 
 
FARMACOLOGIA CLÍNICA DOS ANTIPSICÓTICOS 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
SINDROMES EXTRAPIRAMIDAIS - Essas síndromes acontecem porque os antipsicóticos bloqueiam 
receptores dopaminérgicos D₂ nos gânglios da base, estruturas responsáveis pelo controle fino dos 
movimentos. O desequilíbrio entre dopamina e acetilcolina nessa região leva ao surgimento dos sintomas 
motores. 
DISTONIAAGUDA (REAÇÃO DISTÔNICA AGUDA) 
• Quando ocorre: Geralmente nas primeiras 48h a 5 dias de tratamento. 
• Quem tem mais risco: Homens jovens. 
• Sintomas: Contrações involuntárias e dolorosas de músculos do pescoço, face, língua, mandíbula, 
podendo haver crise oculógira (olhos virados para cima). 
• Risco: Pode comprometer musculatura faringolaríngea → risco de morte. 
• Tratamento: Anticolinérgicos (ex.: biperideno IM) ou benzodiazepínicos. 
 
ACATISIA 
• Quando ocorre: Após 2–3 semanas de tratamento. 
• Sintomas: Inquietação psicomotora intensa, necessidade de se mover constantemente, não conseguir 
ficar sentado. O paciente assume uma postura típica de levantar-se a cada instante, andar de um lado 
para outro e, quando compelido a permanecer sentado, não para de mexer suas pernas. 
• Tratamento: Reduzir dose ou suspender o antipsicótico; Não melhora bem com anticolinérgicos; 
Alguns casos respondem a benzodiazepínicos ou betabloqueadores (ex.: propranolol 160mg/dia, 
nadolol 80mg/dia, metoprolol 100mg/dia). 
• Menor risco: Clozapina e quetiapina. 
PARKINSONISMO INDUZIDO POR ANTIPSICÓTICOS – mais frequente 
• Quando ocorre: Entre 1–2 meses de uso. 
• Sintomas: Semelhantes ao Parkinson idiopático: bradicinesia (lentidão motora), rigidez, tremor de 
repouso, marcha em bloco. 
• Mais comum em: Idosos, mulheres e com uso de antipsicóticos de alta potência (haloperidol, 
fenotiazinas piperazínicas). 
• Tratamento: Anticolinérgicos (ex.: biperideno, tri-hexifenidil) → geralmente boa resposta. 
 
DISCINESIA TARDIA 
• Quando ocorre: Após, semanas, meses a anos de tratamento contínuo. 
• Sintomas: Movimentos involuntários repetitivos de gravidade variável. A apresentação clássica é 
principalmente na face: mastigação involuntária, protrusão da língua, caretas, piscadelas, estalos 
labiais. Podem afetar fala, deglutição e respiração. 
• Diferencial: Piora com estresse e desaparece durante o sono. 
• Tratamento: Difícil de controlar; Primeira linha: troca para clozapina; Evitar anticolinérgicos 
(podem agravar). 
 
SÍNDROME NEUROLÉPTICA MALÍGNA - Não é SEP clássica, mas é uma reação grave associada ao 
bloqueio dopaminérgico central. 
• Sintomas: rigidez muscular, febre alta, alterações autonômicas (taquicardia, sudorese, instabilidade 
da pressão arterial) e alteração do nível de consciência. Pode evoluir para insuficiência renal e morte 
10%. 
• Tratamento: suspensão imediata do antipsicótico, suporte intensivo, dantrolene ou bromocriptina. 
 
EFEITO CARDIOVASCULARES: Bloqueio de receptores alfa - hipotensão arterial (parenteral) e postural 
(oral). 
EFEITOS ENDÓCRINOS: 
• Dopamina - fator de inibição da secreção de prolactina 
• Aumento da prolactina - galactorréia 
• Redução dos fatores de liberação de hormônios gonadotrópicos: 
• Bloqueio da menstruação e ovulação 
• Diminuição dos níveis de testosterona - ginecomastia 
• Inibição parcial e retardo da ejaculação 
EFEITO HEMATOLÓGICO: 
• Resposta idiossincrática 
• Depressão da produção de leucócitos - sem repercussão clínica 
• Agranulocitose - grave e rara - fenotiazínicos 
• 1 em 10.000 tratados •Geralmente no primeiro trimestre de tratamento 
• Morte em 20% dos acometidos 
• Clozapina - 1-2% 
• 73 casos em 11.555 pacientes num período de 1,5 ano de tratamento 
 
 
 
 
 
PERGUNTAS GUIA 
Quando se considera falha terapêutica no tratamento da Esquizofrenia (PCDT Esquizofrenia)? 
Como devem ser o tratamento inicial, de estabilização e manutenção da Esquizofrenia? 
Como deve ser a abordagem para o tratamento da esquizofrenia resistente? 
Como deve ser o tratamento de esquizofrenia durante a gravidez e lactação? 
Como pode ser feita a avaliação dos desfechos terapêuticos?