SP 1 1

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SP 1.1
Características do câncer
· Distúrbio genético causado por mutações do DNA;
· Alterações genéticas são hereditárias – passadas para células-filhas na divisão celular;
· Marcas do câncer:
Etapas da proliferação celular fisiológica
Fator de crescimento receptor proteínas (RAS;ABL) Segundos mensageiros Fatores de transcrição (MYC; E2F) Ciclo celular.
1. Ligação de um fator de crescimento ao seu receptor específico na membrana celular
2. Ativação transitória e limitada do receptor do fator de crescimento, que, por sua vez, ativa várias proteínas transdutoras de sinal no folheto interno da membrana plasmática
3. Transmissão do sinal traduzido através do citosol para o núcleo, por meio dos segundos mensageiros ou por uma cascata de moléculas de transdução de sinal
4. Indução e ativação de fatores reguladores nucleares que iniciam e regulam a transcrição do DNA e a biossíntese de outros componentes celulares que são necessários para a divisão celular, como organelas, componentes da membrana e ribossomos
5. Entrada e progressão da célula no ciclo celular, resultando em divisão celular
Sinalização celular
· Parácrina – curta distância;
· Endócrina – longa distância;
· Autócrina – célula para ela mesma.
Fatores de crescimento
· Autossuficiência – capacidade de sintetizar os fatores de crescimento aos quais são responsivas;
· Oncogenes resultam de superexpressão ou mutação dos receptores do fator de crescimento.
Oncogene: gene relacionado com surgimento de câncer. Proto-oncogene mutado;
Proto-oncogene: genes celulares normais responsáveis pela regulação do crescimento e diferenciação celular (proliferação celular).
· Quanto mais receptores (atuam como oncoproteínas quando mutados ou apresentam superexpressão) – menor a quantidade de fator de crescimento para estimulá-los.
Proteínas transdutoras de sinal
Proteína RAS
· Fator de crescimento estimula RAS a ser fosforilada (GDP) RAS ativa (GTP) estimula cascata de segundos mensageiros;
· RAS inativa: quiescência;
· GAPS: proteína que estimula GTPase (GTP GDP);
· Mutação RAS – interfere na hidrólise de GTP – proliferação celular desordenada.
Proteína ABL
· Uma parte do gene ABL transloca-se do cromossomo 9 22 e se funde com o gene BCR;
· LMC;
· A proteína BCR-ABL ativa todos os sinais posteriores a RAS.
· Vício do oncogene: mólecula o tumor é dependente.
Fatores de transcrição nuclear
· RAS ou ABL estimula os fatores de transcrição nuclear expressão dos genes promotores do crescimento;
· Autonomia do crescimento – consequência de mutações que afetam os genes reguladores da transcrição do DNA;
· MYC e E2F impulsionam as ciclinas e CDK estimulam o ciclo celular;
· Gene MYC – inibe os inibidores de CDK (freio) e estimula os genes promotores de crescimento (ciclinas e CDK).
Desregulação do MYC – câncer de mama, cólon e pulmão.
Entrada e progressão da célula em um ciclo celular
· Mutação pode modificar a produção de ciclinas e CDK câncer se torna autônomo;
· Ponto de restrição – checagem (problema: interrupção do ciclo);
· Ponto de checagem – G1 S (organelas produzidas) 
Proteína RB controla a progressão do ciclo.
Hipofosforilada – impede o ciclo;
Hiperfosforilada – estimula a progressão do ciclo.
· Dano ao DNA: retardo do ciclo, reparo do DNA;
· Dano muito grave: apoptose, senescência – mecanismos dependentes de TP53;
· Aumento da expressão de ciclina D ou CDK4 – câncer de mama, esôfago e fígado.
Gene RB
· Regulação do ponto de controle G1 S;
· Hipofosfosforilado – ativo bloqueia E2F e impede a transcrição e o ciclo;
· Hiperfosforilada – inativo;
· Gene supressor de tumor – capaz de impedir a proliferação celular;
· Célula heterozigótica no locus RB não é neoplásica;
· Célula homozigótica – desenvolvimento de tumores;
· O início da replicação do DNA (fase S) requer a atividade dos complexos E/CDK2 de ciclina;
· A expressão de ciclina E é dependente da família dos fatores de transcrição E2F;
· E2F + proteína RB + histonas alteração do fator de transcrição não consegue ativar os genes da fase F;
· E2F livre liga-se no sítio de ligação ativa genes da fase S ativa transcrição;
· RB mutado (HPV oncogênico) perda do ponto de checagem deixa fator de transcrição livre impulsiona gene de fase S crescimento celular desordenado;
· Estresse celular ativa o gene p53 (inibidora de crescimento) estimula inibidores de CDK (P21) Inativar ciclinas e CDK hipofosforilação do RB;
· Ponto vermelho: sinalização mitótica;
· E7 se liga antes da E2F RB hipofosforilada consegue ligar-se a E2F;
Gene TP53
· Supressor de tumor;
· Quiescência, senescência, apoptose – frustra transformação neoplásica;
· Ativado: hipóxia, atividade inadequada MYC ou RAS, ou dano ao DNA;
· Meia vida curta – associação com MDM2 (destrói p53);
· ATM aumenta meia vida aumenta p53; 
· Quiescência – interrupção do ciclo celular – ocorre na fase G1
P53 estimula p21 inibe ciclinas e CDK previne fosforilação de RB interrompe células na fase G1.
P53 expressão de genes de reparo sucesso transcrição de MDM2 destruição de p53 alivia bloqueio do ciclo.
· Senescência – célula retira-se do ciclo celular permanentemente – retira cromatina insensível aos mecanismos de transcrição celular;
· Apoptose induzida por p53 – mecanismo protetor final;
Genes pró-apoptóticos: BAX e PUMA.
· Instabilidade genômica – precursora de malignidade;
· Interação do HPV: produzem E6 e anulam atividade do p53
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