Carcinogênese e Ciclo Celular

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CARCINOGÊNESE . 
A carcinogênese, também conhecida como oncogênese, é 
o processo de formação do câncer. Geralmente, é um 
processo lento, que pode levar muitos anos para que uma 
célula cancerosa prolifere e dê origem a um tumor visível. 
A carcinogênese não costuma ser o resultado de um único 
evento, mas sim de uma combinação de causas 
ambientais (evitáveis) e não ambientais. 
Células Normais 
As células normais de um organismo vivo coexistem em 
perfeita harmonia citológica, histológica e funcional, 
orientada para a manutenção da vida. Elas estão 
agrupadas em tecidos que formam órgãos, conforme suas 
características morfológicas e funcionais determinadas 
por seus códigos genéticos. 
As células parecem reconhecer-se por processos de 
superfície que ditam que células semelhantes 
permaneçam juntas e interajam para executar funções 
orgânicas específicas. 
O crescimento celular normal é um processo 
cuidadosamente regulado que responde às necessidades 
específicas do corpo. Este crescimento envolve o aumento 
da massa celular, a duplicação do ácido 
desoxirribonucleico (ADN) e a divisão física da célula em 
duas células filhas idênticas (mitose). 
Ciclo Celular 
O ciclo celular é a sequência 
ordenada de eventos que 
ocorrem à medida que uma 
célula duplica seu conteúdo e se 
divide. 
É o ciclo de vida de uma célula, 
composto pela interfase e 
mitose. 
 
 
O ciclo celular possui cinco fases principais: G1, S, G2, M e 
G0. A duração de cada fase pode variar, mas os processos 
internos são os mesmos para todas as células. 
 
 
 
Etapas do Ciclo Celular 
 
Fase G1 (Gap 1): 
É o período pós-mitótico. 
Nesta fase, há preparação para a síntese de ADN, 
mobilizando bases púricas e pirimídicas, fosfatos e riboses 
para a síntese de nucleotídeos, e aminoácidos para a 
síntese de proteínas (incluindo enzimas). 
A síntese de ARN e proteínas é indispensável para a célula 
passar de G1 para a fase S. 
Ocorre intensa atividade bioquímica; a célula dobra de 
tamanho, sintetiza enzimas, ribossomos, organelas, 
sistemas de membranas e outras estruturas 
citoplasmáticas. Esta fase depende de fatores 
extracelulares. 
As células tomam a decisão de continuar se dividindo 
ou se tornar quiescentes, influenciadas por fatores de 
crescimento. 
Fase S (Síntese): 
Nesta fase, ocorre a duplicação do DNA. Uma proteína 
desencadeante é produzida para a interação entre o ADN 
e a enzima duplicase de ADN, resultando na duplicação 
completa do ADN. 
● Também ocorre a síntese de histonas. 
● Esta fase depende de fatores intracelulares. 
● A fase S dura cerca de 10 a 12 horas ou 6-8 horas. 
Fase G2 (Gap 2): 
É o período pré-mitótico. 
A síntese de ADN está completa, e os cromossomos, em 
número dobrado, rearranjam-se, preparando o núcleo 
para a divisão celular. 
 
 
 
 
 
A produção de DNA é interrompida, mas a produção de 
RNA e proteínas é mantida. 
● A célula verifica erros e repara o DNA nesta fase. 
● A fase G2 dura cerca de 2 a 6 horas ou 3 a 6 horas. 
Fase M (Mitose): 
A fase M é curta, durando em média 1 a 2 horas ou 1 hora, e corresponde 
à divisão celular. 
Ocorrem movimentações cromossômicas e clivagem da 
célula, resultando na distribuição de pares de 
cromossomos para as duas células-filhas. 
Pode ser ininterrupta, como no epitélio da pele. 
É dividida em duas etapas principais: cariocinese (divisão 
do núcleo) e citocinese (divisão do citoplasma). 
Prófase: 
 
Cromossomos se 
condensam e se tornam 
visíveis. O envelope nuclear 
começa a desintegrar-se. 
O fuso mitótico começa a se 
formar. 
 
Metáfase: 
 
Cromossomos se alinham 
no plano equatorial da 
célula (placa metafásica). 
Cada cromossomo se liga 
ao fuso mitótico pelos 
cinetócoros. 
 
 
Anáfase: 
 
Os centrômeros se 
dividem, e as cromátides 
irmãs (agora chamadas 
cromossomos filhos) são 
puxadas para polos 
opostos da célula pelo 
encurtamento dos 
microtúbulos e ação de 
proteínas motoras. 
Telófase: 
O envelope nuclear se 
reforma ao redor de 
cada conjunto de 
cromossomos. 
● Cromossomos 
descondensam. 
● Nucléolos se 
formam. 
 
 
Citocinese: 
Divisão física do 
citoplasma em duas 
células filhas. 
Em células animais, 
forma-se um sulco 
de clivagem por um 
anel de actina e 
miosina (divisão 
centrípeta). 
 
Fase G0 (Quiescência celular): 
É um estado de repouso prolongado, onde as células não 
estão ativamente se dividindo, mas permanecem 
metabolicamente ativas. Células em G0 são sempre 
derivadas de células em G1. 
Células diferenciadas, como neurônios, frequentemente 
entram nesta fase. As células podem deixar o ciclo celular 
devido à falta de nutrientes ou fatores de crescimento, 
mas podem reentrar se as condições forem favoráveis. 
 
 
 
 
 
Genes que Participam e Regulação do Ciclo Celular 
A progressão do ciclo celular é regulada por mecanismos 
intracelulares que envolvem a ativação sequencial de uma 
família de proteínas. 
CDKs (Cyclin-Dependent Kinases): 
 
São enzimas que funcionam como "chaves" que precisam 
ser ligadas para ativar processos do ciclo celular. Elas 
fosforilam (adicionam grupos fosfato) em aminoácidos 
chamados serina e treonina de outras proteínas, alterando 
suas funções. 
 
Ciclinas: 
 
São proteínas que se ligam às CDKs, ativando-as. Sem 
ciclinas, as CDKs ficam inativas. As ciclinas + CDKs formam 
um complexo chamado Ciclina-CDK. Esses complexos 
controlam o avanço das fases do ciclo celular. Sem esses 
complexos, a célula não se divide. 
 
Inibidores de CDKs (CKIs) 
 
As CKIs são proteínas que freiam o ciclo celular. Elas 
impedem que as CDKs funcionem, barrando a divisão 
quando algo está errado (como dano no DNA). 
 
Existem duas famílias principais de CKIs: 
 
➔ Família INK4: Ex: p15 e p16. Elas impedem que a ciclina 
se ligue à CDK4/6, bloqueando a transição de G1 para S. 
 
O mais famoso é o p16INK4a, que inibe o complexo ciclina 
D–CDK4/6, essencial para o início da divisão. 
 
➔ Família Cip/Kip: Ex: p21, p27 e p57. Elas bloqueiam várias 
CDKs (CDK1, CDK2, CDK4, CDK6), impedindo o ciclo em 
várias fases. 
 
A p21 é muito importante: ela é ativada pelo p53 quando há 
dano no DNA e é responsável por parar o ciclo celular para o 
reparo. Se não funcionar direito, pode levar à formação de 
tumores. 
 
Proteína Rb (Retinoblastoma) 
 
É um gene supressor de tumor. Sua função é impedir que 
a célula entre na fase S se não estiver pronta. 
 
➔ Quando está ativa, a proteína pRb se liga aos 
fatores de transcrição E2F. 
➔ E2F ativa genes que fazem a célula entrar na fase 
S (como o gene da DNA polimerase e c-myc). 
 
Quando chega a hora de a célula se dividir, complexos Ciclina 
D-CDK4/6 e Ciclina E-CDK2 fosforilam a Rb, desligando-a. A 
pRb então libera o E2F, e o ciclo pode seguir para a fase S. 
 
Proteína p53 
 
Outro gene supressor de tumor extremamente 
importante. Atua como um "guardião do genoma". 
Ele monitora o DNA da célula. Se houver danos (como 
mutações ou quebras), a p53 interrompe o ciclo celular na 
fase G1, para que a célula tente reparar o dano. 
 
O que ela faz: 
 
➔ Ativa a p21 (a CKI citada antes), que bloqueia CDKs. 
➔ Se o DNA não puder ser reparado, a p53 ativa 
genes da apoptose (morte celular programada), 
evitando que uma célula com DNA defeituoso se 
divida. 
➔ Mutação na p53 = célula perde esse controle, e o 
risco de câncer aumenta muito. 
 
Mais de 50% dos tumores humanos têm mutações no gene 
TP53. 
 
SCF e APC/C (Complexos de Ubiquitinação) 
 
Estes dois complexos enzimáticos regulam a destruição 
de proteínas que controlam o ciclo celular. Eles ligam uma 
molécula chamada ubiquitina às ciclinas, CDKs ou CKIs. 
 
Essa ubiquitina marca essas proteínas para serem 
destruídas pelo proteassoma (uma "máquina" celular de 
degradação de proteínas). 
 
Impedem que ciclinas ou CDKs fiquem ativas por mais 
tempo que o necessário. Permitem que a célula avance 
ou finalize corretamente o ciclo. 
Pontos de Controle(Checkpoints) 
Durante o ciclo celular, vários pontos de controle 
garantem a integridade e a correta duplicação do material 
genético. Esses checkpoints são controlados 
principalmente por CDKs, ciclinas, inibidores de CDK 
(CKIs) e por proteínas de vigilância do DNA como p53 e 
RB. 
Checkpoint G1/S (o mais importante e irreversível) 
❖ Função: decidir se a célula vai entrar em fase S 
(duplicar DNA) ou não. 
❖ Local: final da fase G1. 
Freios do checkpoint: 
● p16INK4a → CKI que inibe CDK4/6 → impede 
fosforilação de RB. 
● p53 → se detecta dano no DNA, ativa p21, que 
bloqueia CDK2 e CDK4/6. 
Sem CDKs → RB fica ativa, segurando E2F → célula não entra em 
S. 
No câncer: 
➔ Perda de p16 ou p53 → CDKs ficam ativas o tempo 
todo. 
➔ RB mutada → não segura E2F → célula avança 
mesmo sem sinal. 
 
 
 
 
 
Checkpoint G2/M 
❖ Função: verificar se o DNA duplicou corretamente 
antes da mitose. 
❖ Local: final da fase G2. 
Freios do checkpoint: 
● Se houver dano no DNA, proteínas ATM e ATR 
ativam Chk1/Chk2. 
● Chk1/Chk2 inativam Cdc25 → CDK1 permanece 
inativa → mitose bloqueada. 
No câncer: 
● Mutação em ATM/ATR/Chk1/Chk2 → célula entra 
em mitose mesmo com DNA danificado. 
Checkpoint M (metáfase-anáfase) 
❖ Função: garantir que todos os cromossomos estão 
ligados corretamente ao fuso mitótico antes da 
separação. 
No câncer: 
● Perda de Mad/Bub → segregação desigual de 
cromossomos → aneuploidia. 
Células Cancerosas 
Nas células cancerosas, ocorre uma ruptura dos 
mecanismos reguladores da multiplicação celular. A 
divisão celular descontrolada é uma característica comum 
a todos os tipos de tumores humanos. 
● Insensibilidade aos Mecanismos Reguladores 
Normais 
● Ignoram Sinais de Interrupção 
● Ausência de Apoptose (Imortalidade Replicativa) 
● Perda da Inibição por Contato 
● Acúmulo de Alterações 
Carcinogênese 
A carcinogênese é um processo complexo que envolve 
múltiplas etapas fenotípicas e genéticas. 
Fisiopatologia da Carcinogênese 
Uma célula normal pode sofrer uma mutação genética ou 
alterações no DNA dos genes. As células com DNA 
alterado passam a receber instruções erradas para suas 
atividades. 
Elas conseguem escapar dos controles do ciclo celular e 
evitar a apoptose. Essas mutações podem ser adquiridas 
por agentes ambientais (substâncias químicas, radiação), 
de origem espontânea ou por herança germinativa. 
As alterações na via da p53 ocorrem em mais de 50% dos 
tumores humanos, e a via pRb está alterada em 90% dos 
tumores, sendo o p16INK4a o principal alvo de mutações. 
Etapas da Carcinogênese 
De acordo com o Ministério da Saúde, a carcinogênese é 
dividida em três etapas: Iniciação, Promoção e 
Progressão. Outros materiais podem mencionar quatro 
etapas (Iniciação, Promoção, Conversão e Progressão). 
Iniciação: 
É o processo que envolve a exposição das células a 
agentes carcinogênicos (iniciadores) que causam danos 
irreversíveis nos genes, levando à ativação de oncogenes 
e/ou inativação de genes supressores de tumor. 
➔ A mutação dos ácidos nucleicos é o fenômeno 
central desta etapa. 
➔ As células mais sensíveis são as que estão em 
síntese ativa de DNA. 
➔ Esta etapa tem baixa frequência e depende 
diretamente da dose de carcinógeno. 
➔ As células "iniciadas" podem permanecer latentes 
se não forem estimuladas a se dividir. 
➔ Agentes iniciadores têm ação irreversível e 
efeitos cumulativos. O iniciador é sempre uma 
substância mutagênica. 
Promoção: 
Estimula o crescimento da célula que sofreu mutação. 
Compreende a expansão clonal das células iniciadas até 
formar tumores visíveis, geralmente lesões benignas ou 
focos de células pré-neoplásicas. 
➔ É um processo de crescimento exponencial 
devido a fatores de crescimento e agentes 
químicos (promotores). 
➔ Os agentes promotores não têm ação mutagênica 
nem carcinogênica por si mesmos, mas induzem 
a formação tumoral quando combinados com um 
iniciador. 
➔ É a grande diferença em relação ao agente 
carcinogênico: a promoção é reversível se a 
exposição ao agente promotor for suspensa. 
➔ A multiplicação das células iniciadas é 
indispensável para a "fixação" da alteração 
genômica e aumenta a probabilidade de novas 
mutações. 
Progressão: 
Caracteriza-se pela multiplicação descontrolada e 
irreversível das células alteradas. Nesta fase, as células 
neoplásicas adquirem alterações fenotípicas malignas que 
promovem invasão, competência metastática e tendência 
de crescimento autônomo, além de maior instabilidade do 
cariótipo. 
 
 
 
 
 
O câncer já está instalado e evoluindo até o surgimento 
das primeiras manifestações clínicas da doença. 
A progressão tumoral depende de fatores do hospedeiro, 
como a resposta imunitária e o estado hormonal. O fumo é um 
agente carcinógeno completo, atuando em todos os três 
estágios. 
Tipos de Neoplasias 
As neoplasias são classificadas principalmente pelo seu 
comportamento biológico (benigno ou maligno) e pela 
histogênese (tecido de origem). 
Tumores Benignos: 
Geralmente não são letais nem causam sérios transtornos 
ao hospedeiro, podendo evoluir por muito tempo sem 
risco de vida. 
Permanecem localizados e geralmente podem ser removi 
A nomenclatura geralmente envolve o nome do tecido de 
origem acrescido do sufixo "-oma" (ex: condroma, lipoma, 
adenoma). 
Tumores Malignos (Cânceres): 
Crescimento rápido, desordenado e infiltrativo. Podem 
invadir e destruir estruturas adjacentes e se disseminar 
(metastatizar) para sítios distantes, podendo causar a 
morte. 
As células apresentam menores graus de diferenciação e 
não reproduzem as características dos tecidos de origem. 
Mostram caracteres morfológicos que se afastam da 
célula de origem, com alterações anaplásicas mais 
evidenciadas nos núcleos (pleomorfismo nuclear, variação 
de forma, tamanho, cromatismo, proeminência de 
nucléolos, espessamento da membrana nuclear). 
A metástase é a principal característica do câncer. 
Disseminação Tumoral (Metástase) 
A metástase é o comprometimento à distância de uma 
parte do tumor que não guarda relação direta com o foco 
primário. 
As vias de disseminação são: 
➔ Transcavitária (ou Transcelômica): Células de um tumor 
maligno penetram e crescem em cavidades corporais, 
como a peritoneal, pleural, pericárdica, subaracnóidea e 
articular. 
➔ Linfática: Padrão inicial de disseminação de neoplasias 
epiteliais. Seguem a drenagem linfática normal, 
ocupando os linfonodos mais próximos. Os linfonodos 
podem, por um tempo, impedir a disseminação, pois as 
células tumorais entram em contato com células do 
sistema imunológico e podem ser destruídas. 
➔ Sanguínea (Hematogênica): Inicia-se quando células 
tumorais invadem vasos sanguíneos, sendo veias e 
vênulas mais facilmente penetradas. Órgãos mais 
vascularizados como pulmão, fígado, ossos e cérebro são 
os mais comprometidos. 
Há um tropismo seletivo, onde locais específicos são 
preferidos pelas células tumorais circulantes, como o câncer 
de próstata para ossos ou câncer de cólon para o fígado. 
Proto-oncogenes: 
 
São promotores do crescimento celular. 
➔ São as formas normais, ainda não mutadas, de 
genes que regulam a divisão celular. 
➔ Quando ativados por mutação, transformam-se 
em oncogenes, responsáveis pela cancerização. 
➔ Muitas proteínas que transmitem sinais de fatores 
de crescimento são codificadas por 
proto-oncogenes. Se uma delas ficar hiperativa 
por mutação, ela transmite sinais mesmo sem o 
fator de crescimento. 
São genes dominantes, o que significa que a mutação em 
apenas um alelo já pode manifestar a carcinogênese. 
RAS: É um proto-oncogene e transdutor de sinais. O gene 
RAS mutado (ex: por uma mutação em ponto, uma 
alteração genética precoce em tumores foliculares da 
tireoide) fica sempre na forma ativa, transmitindo um sinal 
de proliferação mesmo sem fator de crescimento, 
ativando a via da MAP-quinase e estimulando o núcleo à 
transcrição. 
Mutações em KRAS são presentes em35% a 45% dos tumores 
de câncer colorretal metastático. 
BRAF: Mutações em BRAF são encontradas em 8% das 
neoplasias e estão associadas a diversos cânceres como 
melanoma maligno, carcinoma papilar da tireoide, 
linfoma não-Hodgkin, e adenocarcinoma pulmonar. 
A mutação V600E do BRAF está associada à leucemia de 
células pilosas. 
c-myc, fos e jun: Família de fatores de transcrição que 
regulam o crescimento, proliferação, diferenciação celular 
e angiogênese. 
 
 
 
 
 
ERG (ETS-related gene): Proto-oncogene da família ETS, 
superexpresso em 50% dos cânceres de próstata e acelera 
a carcinogênese, especialmente após perda de PTEN. 
Genes Supressores de Tumor 
(Anti-oncogenes): 
São reguladores negativos que bloqueiam a progressão 
do ciclo celular e regulam a apoptose. Previnem a 
formação de tumores quando funcionam corretamente. 
São genes recessivos, ou seja, mutações precisam ocorrer em 
ambos os alelos para que a carcinogênese se desenvolva. 
Exemplos: Rb, TP53, P73, BRCA-1 e BRCA-2, NF-1, APC, PTEN, 
CHD1, SPOP. 
BRCA-1 e BRCA-2: Genes supressores de tumor 
fundamentais na reparação do DNA e manutenção da 
integridade do genoma. 
Homens com mutação nesses genes têm maior risco de 
câncer de próstata mais agressivo. Mutações em BRCA-1 
aumentam em 3x o risco, e em BRCA-2 em 8x. 
PTEN: Gene supressor de tumor que regula 
negativamente a via PI3K/AKT, estimulando a apoptose e 
bloqueando a proliferação celular. Sua ausência leva à 
ativação descontrolada da via e à tumorigênese. 
SPOP: Gene que codifica uma proteína importante na 
regulação da degradação de proteínas e supressão 
tumoral. 
P15 e P16: Inibidores que bloqueiam componentes 
essenciais para a progressão do ciclo celular da fase G1 
para S. O p16INK4a é o principal alvo de mutações em 90% 
dos tumores. 
P21: Inibidor de quinases dependentes de ciclinas (WAF1 
ou CIP1), codifica uma proteína que provoca a parada do 
ciclo celular na fase G1. Alterações nos níveis de P21 são 
comuns em diversos tipos de tumores. 
Genes Reguladores da Apoptose: 
Alguns inibem a apoptose (ex: bcl-2, bcl-xl), enquanto 
outros a favorecem (ex: bax, bad, bcl-xS). 
➔ Bcl-2: Gene antiapoptótico que ajuda as células a 
sobreviverem. Quando modificado, causa 
resistência à apoptose e estimula a angiogênese 
tumoral. 
Fluxograma de como tudo ocorre 
normalmente no ciclo celular 
1. Fator de crescimento (ex.: EGF, PDGF, FGF, VEGF) → se 
liga ao receptor tirosina-quinase de membrana (ex.: 
HER2/ERBB2, EGFR/ERBB1, PDGFR). 
 
2. Ativação do receptor → autofosforilação → recrutamento 
de proteínas adaptadoras (ex.: GRB2, SOS). 
 
3. Ativação de vias de sinalização intracelular: 
 
➔ Via MAPK/ERK: RAS → RAF (ex.: ARAF, BRAF, 
CRAF) → MEK1/2 → ERK1/2 → vai para o núcleo. 
➔ Via PI3K/AKT/mTOR: PI3K → conversão de PIP2 
em PIP3 → AKT → mTOR → síntese de proteínas e 
sobrevivência celular. 
 
4. No núcleo, ERK e AKT ativam fatores de transcrição: 
 
➔ MYC → liga genes de proliferação. 
➔ FOS e JUN (AP-1) → expressão de ciclinas e 
enzimas de replicação. 
➔ 
5. Expressão de proto-oncogenes: 
 
➔ Ciclina D1 (CCND1) → ativa CDK4/6. 
➔ Ciclina E (CCNE1) → ativa CDK2. 
➔ Genes de síntese de DNA (ex.: DHFR, TK). 
 
6. Ativação de CDKs → fosforilam RB → RB libera E2F → E2F 
ativa genes para entrar em fase S. 
 
7. Checkpoints conferem se tudo está ok: 
 
➔ G1/S: p53 → p21 → bloqueia CDK se houver dano no 
DNA. 
➔ G2/M: ATM/ATR → Chk1/Chk2 → bloqueia Cdc25 se 
DNA não estiver pronto. 
➔ M (metáfase-anafase): APC/C só ativa separação 
cromossômica quando tudo estiver alinhado. 
Fluxograma de alterações no ciclo celular 
1. HER2 reconhece fator de crescimento → ativa cascata 
RAS/RAF/MEK/ERK. 
 
➔ Alteração: amplificação do gene HER2 → receptor 
fica hiperativo mesmo sem fator de crescimento. 
 
2. Mutação em BRAF → ex.: V600E → mantém RAF ativo 
mesmo sem RAS ativo → sinal MAPK sempre ligado. 
 
3. MAPK ativa MYC de forma constante → expressão 
contínua de genes de proliferação. 
 
4. MYC ativa ciclinas: 
 
➔ Ciclina D1 → CDK4/6 sempre ativas → RB 
constantemente fosforilada → E2F liberado o 
tempo todo. 
 
5. E2F ativa genes para fase S → duplicação de DNA sem 
parar. 
 
 
 
 
 
 
6. Checkpoints burlados: 
 
● p53 mutado (não ativa p21) → CDKs não são 
inibidas mesmo com DNA danificado. 
● RB mutada (não segura E2F). 
● p16INK4a deletada → CDK4/6 livres. 
 
7. Outras mutações que intensificam o processo: 
 
➢ EGFR mutado → envia sinal de proliferação sozinho 
➢ PI3K mutada ou PTEN deletado → via AKT/mTOR 
ativa sempre → aumenta sobrevivência celular. 
➢ BCR-ABL (LMC) → sinal de proliferação constante 
via tirosina-quinase. 
➢ BCL-2 superexpresso → bloqueia apoptose → 
células defeituosas sobrevivem. 
 
Resultado final: crescimento celular contínuo, 
instabilidade genética, capacidade de invasão e, 
eventualmente, transformação neoplásica maligna. 
Fatores de Risco para a Carcinogênese 
A incidência e comportamento de cânceres estão 
relacionados a múltiplos fatores. A predisposição 
individual tem um papel decisivo. 
Radiação Ionizante: É o carcinógeno físico mais importante. 
Muito energética, excita elétrons do DNA e promove sua oxidação, 
causando mutações. 
Exemplos: raios X (alto poder de penetração, causam qualquer 
tipo de câncer), partículas alfa e nêutrons (mais 
carcinogênicas que raios X/gama), isótopos radioativos 
(Iodo-131 para câncer de tireoide, Estrôncio-90 para câncer de 
osso/leucemia, Césio-137). A dose de radiação está diretamente 
ligada à incidência de mutações. 
Radiação Ultravioleta (RUV): Proveniente do sol, causa câncer de 
pele. 
➔ RUV-B (280-320 nm): Carcinogênicos, responsáveis por 
queimaduras solares e danos diretos ao DNA (formação 
de dímeros de pirimidina), podendo resultar em 
melanoma e carcinoma espinocelular. 
➔ RUV-A (320-400 nm): Causam câncer de pele em altas 
doses e exposição prolongada, e podem causar danos ao 
DNA, envelhecimento precoce, carcinoma basocelular e 
carcinoma espinocelular. 
Tabaco: O calor da fumaça do cigarro aumenta o risco de câncer. 
Contém nicotina (problemas cardiovasculares, estimula 
adrenalina) e alcatrão (mistura de arsênio, níquel, substâncias 
radioativas, fósforo, hidrocarbonetos aromáticos como 
benzopireno que gera radicais livres). O monóxido de carbono 
causa carboxi-hemoglobina. É um carcinógeno completo. 
Outros Agentes: 
● Azocorantes 
● Aflatoxinas 
● Benzeno 
● Asbesto (amianto) 
● Cloreto de vinil 
● Carcinógenos Inorgânicos 
● Hidrocarbonetos Policíclicos Aromáticos 
● Álcool 
● Pesticidas não arsenicais. 
● Bifenilas policloradas. 
Hiper ou hipometilação: 
➔ O que é metilação? O DNA é como um texto. A 
metilação é como colar post-its de “NÃO LER” em cima 
de certas palavras. 
➔ Tecnicamente: adição de um grupo metil (-CH₃) à 
citosina no contexto CpG (dinucleotídeos 
citosina-fosfato-guanina). 
Hipermetilação 
● excesso de metilação em regiões promotoras de 
genes. 
● Efeito: o gene “desliga” → não é transcrito. 
● No câncer: frequentemente silencia genes 
supressores tumorais (ex.: p16, MLH1, BRCA1). 
Exemplo: se o gene p16 for hipermetilado, CDK4/6 fica livre → 
RB é fosforilada → E2F liberado → célula entra em S sem 
controle. 
Hipometilação 
● O que é: perda de metilação em regiões do DNA 
que normalmente são metiladas. 
● Efeito: DNA fica mais ativo. 
● No câncer: ativa proto-oncogenes (ex.: RAS, MYC) 
ou sequências repetitivas → aumenta instabilidade 
genética 
● Também pode levar à expressão de genes 
embrionários que não deveriam estar ativos no 
adulto → facilita comportamento invasivo. 
Importante: Metilação não muda a sequência do DNA, muda 
apenas quais genes são lidos. Isso é reversível (por isso 
terapias epigenéticas existem, como inibidores de DNMT). 
Vírus Oncogênicos: 
20% dos tumores humanos têm relação com vírus. 
Agem pela incorporação de seu DNA (ou DNA transcrito 
de RNA viral via transcriptase reversa) ao da célula 
hospedeira, inativando anti-oncogenes(inibindo 
apoptose) ou ativando proto-oncogenes (estimulando 
replicação celular). 
Necessitam de mutações adicionais, facilitadas pelas 
mitoses frequentes em células infectadas. 
Vírus de DNA: 
HPV (câncer de colo de útero, de glande peniana) EBV, 
HBV (câncer de fígado). 
 
 
 
 
 
Muitos forçam a célula a se multiplicar ativando a fase S 
do ciclo celular. As proteínas virais E6 e E7 do HPV são 
chave: E6 interage com p53 (promovendo degradação e 
perda de reparo/apoptose), e E7 interage com pRb e 
inibidores de Cdk (p21, p27), modulando o ciclo celular. 
Vírus de RNA (Retrovírus): 
 
Mais raramente associados ao câncer humano. HTLV-1 
(leucemia/linfoma de célula T do adulto), HIV (sarcoma de 
Kaposi e linfoma não-Hodgkin). 
Fatores Psiconeuroimunológicos, 
Hormonais, Imunodepressão e 
Estresse 
Existe uma complexa comunicação entre os sistemas 
nervoso, endócrino e imunológico. 
Estresse (Psicológico e Físico): 
Psicológico: Ativa o SNC por mecanismos mentais (ex: 
brigas conjugais, luto). Associado a supressão generalizada 
da imunidade celular, crescimento tumoral e metástase. 
Físico: O organismo está diretamente envolvido (ex: correr 
uma maratona). 
A principal via de regulação neuroimunoendócrina 
durante o estresse é a ativação do eixo 
hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA), aumentando os níveis 
periféricos de cortisol, o principal glicocorticoide. 
O cortisol se liga a receptores nos leucócitos, 
ocasionando imunossupressão. 
Fatores Hormonais: 
Hormônios podem estimular as células a se dividir. A 
secreção anormal de fatores de crescimento resulta em 
doenças caracterizadas por resposta celular proliferativa 
ou fibrose, e a expressão aumentada de fatores de 
crescimento pode estar envolvida em neoplasias. 
Exemplo de hiperplasia endometrial estimulada por 
excesso de estrogênios. 
O desenvolvimento do câncer de próstata é dependente 
de androgênios e do receptor de androgênios (AR). 
Hormônios podem ser promotores na carcinogênese. 
 
	Células Normais 
	Ciclo Celular 
	O ciclo celular é a sequência ordenada de eventos que ocorrem à medida que uma célula duplica seu conteúdo e se divide. 
	 
	 
	Etapas do Ciclo Celular 
	Genes que Participam e Regulação do Ciclo Celular 
	Pontos de Controle (Checkpoints) 
	Células Cancerosas 
	Carcinogênese 
	Fisiopatologia da Carcinogênese 
	Etapas da Carcinogênese 
	Tipos de Neoplasias 
	Disseminação Tumoral (Metástase) 
	Fluxograma de como tudo ocorre normalmente no ciclo celular 
	Fluxograma de alterações no ciclo celular 
	Fatores de Risco para a Carcinogênese 
	Fatores Psiconeuroimunológicos, Hormonais, Imunodepressão e Estresse