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22:10 16 A AA 1215 de 1939 outros comportamentos induzidos pelos opioides, além da analgesia. A hiperalgesia parece possuir componentes periféricos, espinais e supraespinais. No nível neuronal, os mecanismos responsáveis por esse fenômeno ainda não estão claros, mas parecem envolver a PKC e a ativação dos receptores NMDA. Além disso, a expressão do receptor P2X₄ na microglia é aumentada, resultando em uma liberação de BDNF na via de sinalização TrkB e em uma infrarregulação do cotransportador de KCC2. Nos ratos em que o BDNF foi suprimido da microglia para que a hiperalgesia por morfina não ocorresse, a tolerância e a antinocicepção não foram afetadas. A hiperalgesia induzida por opioides pode ser reduzida com a utilização da cetamina, um antagonista do NMDA, propofol, um agonista dos receptores α₂-adrenérgicos, e com inibidores da COX-2. A mudança para outro opioide também pode reduzir a hiperalgesia; neste caso, a metadona pode ser uma boa escolha, já que é um antagonista fraco do receptor NMDA. Euforia A morfina causa potente sensação de contentamento e bem-estar (Cap. 49). Este é um componente importante de seus efeitos analgésicos, porque a agitação e a ansiedade, associadas a uma doença dolorosa ou trauma, são assim reduzidas. Se a morfina ou a diamorfina (heroína) forem administradas por via intravenosa, o resultado será um "ímpeto súbito" que se assemelha a um "orgasmo abdominal". A euforia produzida pela morfina depende consideravelmente das circunstâncias. Nos pacientes angustiados, é pronunciada, mas nos pacientes acostumados à dor crônica, a morfina causa analgesia com pouca ou nenhuma euforia. Alguns pacientes relatam agitação, e não euforia, sob estas circunstâncias. A euforia é mediada através dos receptores µ, enquanto a ativação dos receptores produz disforia e alucinações (Tabela 42.2). Desse modo, diferentes opioides variam muito no grau de euforia que produzem. Isso não ocorre com a codeína, ou com a pentazocina, em grau acentuado. Existem evidências de que os antagonistas no receptor apresentam propriedades antidepressivas, o que pode indicar que exista a probabilidade de ocorrer, na depressão, a liberação de agonistas endógenos. Depressão respiratória A depressão respiratória, resultando em aumento da Pco₂ arterial, ocorre com uma dose normal analgésica de morfina ou compostos relacionados, embora em pacientes com dor grave o grau de depressão respiratória produzido possa ser menor do que o antecipado. A depressão respiratória é mediada por receptores µ. efeito depressor está associado à diminuição da sensibilidade do centro respiratório à Pco₂ arterial e à inibição da geração do ritmo respiratório. As alterações na Pco₂ são detectadas por neurônios quimiossensíveis no tronco cerebral e no núcleo medular. aumento do CO2 arterial (hipercapnia), portanto, normalmente resulta em aumento compensatório na taxa de ventilação por minuto. Em algumas das regiões quimiossensíveis, os opioides exercem efeito depressivo na resposta hipercápnica, fazendo que o aumento da VE não seja suficiente para contrabalançar o aumento de CO2. Os movimentos respiratórios são