Analgésicos opioides e tratamento da dor crônica

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FARMACOLOGIA → ANALGÉSICOS OPIOIDES E TRATAMENTO DA DOR 
CRÔNICA 
A dor é uma experiência desagradável associada a uma lesão tecidual real ou potencial, ou descrita 
em termos deste tipo de dano. Todos nós já experimentamos dor em resposta a um estímulo intenso ou 
nocivo. Essa dor fisiológica nos ajuda a evitar uma possível lesão, atuando como alerta precoce ao sinal 
protetor. Entretanto, a dor também pode ser incapacitante e, neste caso, pode exigir tratamento 
farmacológico. 
A dor possui dois componentes principais: a nocicepção e a resposta emocional à dor. 
A discussão que se segue sobre a dor e a farmacologia dos analgésicos começa com a descrição dos 
mecanismos pelos quais os estímulos nocivos levam à percepção da dor. 
» Fisiopatologia da dor 
Com a figura ao lado, podemos ter uma visão geral 
do circuito nociceptivo. Em geral, o estímulo inicial surge 
na periferia e é transferido, sob múltiplos controles, 
através de transmissores sensoriais no sistema nervoso 
central (SNC) até o córtex. Vamos analisar todo esse 
circuito. Em primeiro lugar, a transdução de estímulos 
nocivos externos e intensos despolariza as terminações 
nervosas periféricas de neurônios sensoriais primários de 
“alto limiar”. Os neurônios sensoriais primários, 
denominados nociceptores pelo fato de responderem a 
estímulos nocivos, são de alto limiar, uma vez que 
necessitam de um forte estímulo capaz de lesar 
potencialmente o tecido para a despolarização de suas 
terminações nervosas. Os potenciais de ação resultantes 
são conduzidos até o SNC pelos axônios dos neurônios 
sensoriais aferentes primários, seguindo o seu trajeto 
inicialmente nos nervos periféricos e, a seguir, nas raízes 
dorsais que, em seguida, fazem sinapse em neurônios no 
corno dorsal da medula espinal. Os neurônios de 
projeção secundários transmitem a informação ao 
tronco encefálico e ao tálamo que, a seguir, transmitem 
sinais ao córtex, hipotálamo e sistema límbico. 
 
 
Existem dois tratos principais que conduzem a informação nociceptiva: 
❖ Trato espinotalâmico (Tálamo → Córtex): cuja função é distinguir a localização e a intensidade da dor. 
❖ Trato espinobulbar (Tronco encefálico → Sistema límbico): cuja função está associada à questão 
emocional da dor. 
Por fim, essas informações são integradas no encéfalo e então o indivíduo tem a percepção da dor. 
É importante notar que todo esse circuito também está sujeito a controle modulador descendente. 
 
 
 
 
As terminações nervosas periféricas das fibras nociceptoras sensoriais viscerais e somáticas 
aferentes respondem a estímulos térmicos, mecânicos e químicos. Os canais iônicos/receptores altamente 
especializados sofrem mudanças na sua conformação em resposta a um ou mais desses estímulos e, 
portanto, medeiam a despolarização necessária para iniciar um potencial de ação. A despolarização 
induzida pelo sinal nociceptivo leva à produção de potencial de ação se for alcançado o limiar para a 
ativação do canal de sódio sensível à voltagem. A seguir, a frequência e a duração dos potenciais de ação 
na fibra ativada transferem ao SNC as informações sobre o início, a intensidade e a duração do estímulo. 
Os potenciais de ação gerados nos aferentes 
primários induzem a liberação de neurotransmissores 
ao alcançarem suas terminações axônicas centrais no 
corno dorsal da medula espinal. Os canais de cálcio 
regulados por voltagem desempenham um papel 
significativo no controle dessa liberação de 
neurotransmissores das vesículas sinápticas. A seguir, 
os neurotransmissores liberados (isto é, glutamato e 
neuropeptídios, como o peptídio relacionado com o 
gene da calcitonina [CGRP] e a substância P) atuam 
sobre receptores pós-sinápticos. A estimulação dos 
receptores de glutamato ionotrópicos (como AMPA e 
NMDA) leva a uma despolarização pós-sináptica 
rápida, enquanto a ativação de outros receptores 
metabotrópicos medeia uma despolarização mais 
lenta. A despolarização pós-sináptica, quando 
suficiente, leva à produção de potencial de ação no 
neurônio transmissor secundário. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A transmissão sináptica na medula espinal é regulada pelas ações de interneurônios inibitórios 
locais e projeções que descem do tronco encefálico para o corno dorsal. Os principais neurotransmissores 
inibitórios no corno dorsal da medula espinal são os peptídios opioides endógenos, a norepinefrina, a 
serotonina e o GABA. Esses neurotransmissores atuam em nível tanto pré-sináptico quanto pós-sináptico, 
inibindo a neurotransmissão. A inibição pré-sináptica é mediada através da atividade reduzida dos canais 
de cálcio sensíveis à voltagem (o que impede a liberação pré-sináptica de neurotransmissores), enquanto 
a inibição pós-sináptica é mediada primariamente pelo aumento do influxo de cloreto e efluxo de potássio 
(o que reduz as respostas neuronais pós-sinápticas a neurotransmissores excitatórios). 
 
# Os peptídeos opioides endógenos são moléculas biológicas presentes no cérebro que atuam por meio 
de um receptor opioide. Existem descritas várias famílias diferentes de peptídeos opioides endógenos, das 
quais as principais são as encefalinas, as endorfinas e as dinorfinas. 
Existem três tipos de RECEPTORES OPIOIDES, denominados µ, κ e δ. Estes receptores são acoplados 
à proteína Gi, que atua inibindo a adenilato ciclase e isto, como acabamos de estudar, resulta na redução 
da liberação de neurotransmissores pelo terminal pré-sináptico e na hiperpolarização da célula pós-
sináptica. 
Os receptores opioides diferem quanto à localização e ao grau de afinidade para determinados 
ligantes. Essas diferenças são importantes para os efeitos farmacológicos e as reações adversas ocasionadas 
pelos fármacos opioides. 
» Opioides 
Opioides são qualquer substância com ação similar à da morfina e cujos efeitos possam ser 
bloqueados pela naloxona (que é um antagonista dos receptores opioides). Eles podem ser classificados 
em naturais, semissintéticos ou sintéticos. 
 
 Os opioides derivam do ópio, que é obtido da papoula, Papaver somnifernum 
e P. album. O ópio contém mais de 20 alcaloides distintos, dos quais o principal 
é a morfina. Com a sua descoberta, o uso de alcaloides puros se disseminou no 
século XIX. 
 
 
 
 
► Efeitos farmacológicos: 
 Efeitos sobre a via nociceptiva: 
Os efeitos sobre a via nociceptiva dos opioides dependem em grande parte da ativação de 
receptores µ. Sob o ponto de vista da analgesia, os opioides exercem ações periféricas, espinais e 
supraespinais. Assim, os opioides exercem ações sobre as vias ascendentes e descendentes: 
▪ Inibição da transmissão ascendente da informação nociceptiva; 
▪ Ativação da via inibitória descendente. 
Além disso, os opioides também modulam aspectos emocionais da dor (e isto os diferencia dos 
analgésicos não opióides). 
Analgesia periférica e espinal: 
Em nível molecular, os opioides exercem 
duas ações diretas bem estabelecidas 
acopladas à proteína Gi: (1) fecham os canais 
de Ca2+ regulados por voltagem nos 
terminais nervosos pré-sinápticos e, 
portanto, reduzem a liberação de 
transmissores, e (2) abrem os canais de K+ e 
hiperpolarizam e, portanto, inibem os 
neurônios pós-sinápticos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 MOR = receptor µ opioide 
Analgesia supraespinal: 
Nos centros superiores, a ação dos opioides resulta na ativação dos 
neurônios inibitórios descendentes, que enviam processos para a medula 
espinal e inibem os neurônios de transmissão da dor. Assim, os opioides 
atuam inibindo um interneurônio inibitório (GABAérgico), que inibe o 
neurônio inibitório da dor. Isso resulta em aumento da inibição do 
processamento nociceptivo no corno dorsal da medula espinal. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Efeitos sobre o SNC: 
▪ Euforia e disforia (principalmente após administração parenteral) 
▪ Sedação (potencializada por outros agentes depressores do SNC) 
▪ Depressão respiratória dose-dependente(potencializada por outros agentes depressores do SNC) 
▪ Supressão da tosse 
▪ Miose (é um sinal de intoxicação) 
Outros efeitos: 
▪ Constipação intestinal: Os opioides reduzem a motilidade do trato gastrointestinal e aumentam o tônus 
do esfíncter anal, sendo que podem ser usados como antidiarreicos. 
▪ Efeito antidiurético: Os opioides diminuem o fluxo sanguíneo renal e aumentam a reabsorção de Na+. 
► Farmacocinética: 
Os opioides podem ser administrados pelas mais diversas vias, mas são mais bem absorvidos pelas 
vias oral, subcutânea e intramuscular. Apesar de serem bem absorvidos, os opioides variam quanto à 
incidência do metabolismo de primeira passagem e isso torna variável a biodisponibilidade dos agentes 
opioides quando administrados pela via oral. Podem também ser administrados pelas vias inalatória, 
retal, transdérmica (por meio de adesivos) e intratecal. Geralmente são metabolizados por conjugação 
com o ácido glicurônico e então excretados na urina e, em menor parte, na bile. 
 
Confira a tabela acima. Devido ao efeito de primeira passagem, pode ser necessário que a dose oral 
do opioide (p. ex., morfina) seja muito mais alta do que a dose parenteral para produzir o efeito terapêutico. 
Logo, este fármaco possui uma baixa razão de potência oral:parenteral. Todavia, possui uma alta eficácia, 
que “compensa” a sua biodisponibilidade reduzida. Por outro lado, a codeína, por não sofrer tanto com o 
metabolismo de primeira passagem, possui uma alta razão de potência oral:parenteral, mas uma eficácia 
baixa. 
 
 
 
► Usos terapêuticos: 
Uso analgésico: 
O principal uso dos opioides é o analgésico. A dor intensa e constante responde bem aos opioides, 
ao passo que o inverso ocorre para a dor aguda e intermitente. Assim, alguns exemplos de quadros de dor 
que podem ser tratados com opioides são: dores associadas ao câncer e a outras doenças terminais, ao 
trabalho de parto* e à cólica renal e biliar. 
* Caso ocorra depressão respiratória no feto pelo uso de opioides, isto deve ser revertido com o uso de 
naloxona. 
 A Organização Mundial da Saúde (OMS) sugere a Escada Analgésica com três degraus para 
organização e padronização do manejo da dor de acordo com a intensidade de dor do indivíduo. O primeiro 
degrau representa as dores fracas (pontuação de 1 a 3) e recomenda o uso de anti-inflamatórios não 
esteroides. O segundo degrau representa as dores moderadas (pontuação de 4 a 6) e recomenda o uso de 
opioides fracos (como a codeína) associados ou não aos anti-inflamatórios não esteroides. O terceiro 
degrau representa as dores fortes (pontuação de 7 a 10) e recomenda o uso de opioides fortes. 
 
Uso na anestesiologia: 
Os opioides podem ser utilizados como medicação pré-anestésica, devido as suas ações sedativas, 
ansiolíticas e analgésicas. Além disso, podem ser usados como adjuvantes anestésicos no intraoperatório. 
Ou ainda, em altas doses, podem ser indutores anestésicos (ex.: fentanila). 
Uso no tratamento da tosse: 
Os opioides têm ação direta sobre o centro bulbar da tosse. Esse efeito antitussígeno pode ser 
obtido com doses mais baixas do que aquelas necessárias para a produção de analgesia. Os principais 
fármacos utilizados para essa finalidade são dextrometorfano e codeína (opioides mais fracos). 
Uso no tratamento da diarreia: 
Os opioides são úteis no controle da diarreia de quase todas as causas*. O uso preferencial é de 
agentes com ações mais seletivas no trato gastrointestinal e, assim, com menos efeitos sobre o SNC, como 
a loperamida e o difenoxalato. 
* No entanto, os opioides não devem substituir a quimioterapia em diarreias associadas à infecção. 
► Efeitos adversos: 
Tolerância e dependência: 
A tolerância é a perda gradual da eficácia do fármaco devido ao uso seu contínuo*, ocasionando a 
necessidade de doses mais altas para a reprodução de um determinado efeito. 
* A tolerância pode ser desenvolvida até mesmo com uma única administração do fármaco, mas ocorre 
mais comumente após 2 a 3 semanas de tratamento. Desenvolve-se mais rapidamente quando se 
administram doses mais elevadas em um curto intervalo de tempo. 
A tolerância é seletiva, ou seja, cada efeito dos opioides possui diferentes graus de tolerância. 
Confira na tabela abaixo: enquanto a analgesia é um efeito para qual os pacientes facilmente desenvolvem 
tolerância, a miose não (e logo este efeito pode nos auxiliar a diagnosticar casos de intoxicação por 
opioides). Nem sempre o desenvolvimento de tolerância é algo ruim: a tolerância à depressão respiratória, 
por exemplo, é um fenômeno benéfico e desejado. 
 
A dependência se manifesta a partir da presença de um desejo, compulsão ou necessidade 
incontrolável de usar o fármaco. Assim, se ocorre a interrupção do uso o indivíduo pode entrar em uma 
síndrome de abstinência. 
Hiperalgesia: 
A administração persistente de opioides (como morfina, fentanila e remifentanila) pode resultar no 
aumento da sensação de dor. Assim, o uso de opioides para o tratamento da dor crônica é controverso. 
► Interações medicamentosas: 
Os opioides interagem com outros depressores do SNC, como álcool, benzodiazepínicos, 
anticolinérgicos e antipsicóticos, potencializando a depressão respiratória e a sedação. Logo, tais 
interações devem ser evitadas. 
 
► Contraindicações e precauções: 
EVITAR: 
▪ Uso de agonistas puros com agonistas parciais fracos (pois o uso de agonistas parciais fracos pode 
reduzir a eficácia dos agonistas puros) 
▪ Uso em pacientes com traumatismo cranioencefálico (pois os opioides, devido ao seu efeito de 
depressão respiratória, podem causar acúmulo de CO2 e elevar a pressão intracraniana, quadro que 
pode ser fatal em tais pacientes) 
▪ Uso crônico durante a gravidez (pois o feto pode desenvolver um quadro de dependência de opioides 
ainda no útero) 
▪ Uso por pacientes com comprometimento da função respiratória (pois os opioides podem causar 
depressão respiratória dependente da dose) 
▪ Uso por pacientes com comprometimento das funções hepática ou renal (pois estes pacientes têm um 
comprometimento no metabolismo e na excreção desses fármacos) 
► Naloxona: 
A naloxona é um antagonista opioide competitivo e não seletivo (ou seja, atua sob todos os 
receptores opioides). Dessa forma, pode ser utilizada para reversão de quadros de intoxicação/overdose 
por opioides. Ela tem um caráter lipofílico e logo é rapidamente distribuída para o SNC. Assim, a sua ação 
é rápida, mas curta, após a administração por via intravenosa ou intramuscular. Logo, por ter uma ação 
curta, o paciente pode voltar a apresentar os sintomas de intoxicação após o término da ação da naloxona. 
Assim, é imprescindível monitorar esses pacientes. Além disso, é preciso tomar cuidado com a dose, pois o 
uso de naloxona em pacientes que fazem uso contínuo de opioides pode desencadear uma síndrome de 
abstinência. 
Existem outros exemplos de antagonistas opioides, como a naltrexona. 
» Tratamento da dor crônica 
Dor crônica é uma dor cuja duração é maior do que aquela que seria esperada. No entanto, este 
conceito associa-se não apenas com a dor, mas também com problemas como fadiga, sono, dificuldade 
de concentração, depressão e ansiedade. Assim, a dor crônica tem um alto custo econômico e social. 
➔ Exemplos de dores crônicas: enxaqueca, fibromialgia, neuropatia diabética, dor do membro fantasma, 
neuralgia do trigêmeo, dor oncológica. 
O tratamento farmacológico da dor crônica pode ser feito com diversas classes de fármacos: 
▪ Antidepressivos (principalmente os tricíclicos e os IRSNs) 
▪ Anticonvulsivantes (como a gabapentina, carbamazepina, entre outros) 
▪ Corticoesteroides 
▪ Relaxantes musculares 
▪ Analgésicos não-opioides e opioides 
A norepinefrina é liberada por projeções 
que descem do tronco encefálico para a 
medula espinal. O receptor α2-adrenérgico, 
um receptor acoplado à proteína G inibitória, 
constitui o principal receptor da norepinefrinana medula espinal. De maneira similar ao que 
estudamos da ativação dos receptores 
opióides, a ativação dos receptores α2-
adrenérgico abre os canais de potássio pós-
sinápticos, inibe os canais de cálcio pré-
sinápticos regulados por voltagem e também 
inibe a adenil ciclase. Devido à expressão tanto 
pré-sináptica quanto pós-sináptica dos 
receptores α2-adrenérgicos, a liberação de 
norepinefrina espinal pode reduzir a liberação 
das vesículas pré-sinápticas e também 
diminuir a excitação pós-sináptica. 
A serotonina também é liberada na 
medula espinal por projeções que descem do 
tronco encefálico. Esse neurotransmissor atua 
sobre vários subtipos de receptores, que 
medeiam efeitos tanto excitatórios quanto 
inibitórios sobre a nocicepção. O canal 
regulado pelo ligante 5-HT3 pode ser 
responsável pelas ações excitatórias da serotonina na medula espinal; por outro lado, os receptores de 5-
HT 1/B/D acoplados à proteína G podem mediar as ações inibitórias da serotonina. Em vista desta 
complexidade, o mecanismo do efeito analgésico ainda não está totalmente elucidado. Por isso, os 
antidepressivos utilizados para o tratamento da dor crônica são os tricíclicos e os IRSNs, que além de atuar 
sobre a serotonina, atuam sobre a norepinefrina. Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina não 
têm efeitos positivos para o tratamento da dor crônica! 
O uso de opioides para o tratamento da dor crônica é muito controverso. Confira: