Imunologia básica NP1

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Imunologia básica NP1
Imunologia clínica básica > livro indicado: do sistema ou biologia molecular e celular (ABBAS)
Imunidade = proteção
Sistema imunológico > protege contra vírus, bactérias, parasitas
· Tecido epitelial: mucosa > faz parte do sistema imunológico > deixa do lado de fora o agente agressor
Para onde vai o micróbio > para o sistema circulatório (sangue), sistema linfático (linfa) e para dentro da célula.
Sistema imune > célula e moléculas responsáveis pela imunidade
Resposta imunológica: resposta coletiva e coordenada na introdução de agentes estranhos
Imunidade > reação a substâncias estranhas: microrganismos, macromoléculas, proteínas, polissacarídeos, substâncias químicas > precisa reconhecer e tolerar o que é nosso, e atacar o que é estranho
Sistema imune > pode servir como defesa ou mecanismo de proteção (que pode causar doença)
A imunologia começou com a invenção da vacina, vacina contra varíola, percebeu que pessoas que se recuperavam da vacinia (varíola da vaca), nunca mais contraiam a doença varíola que é mais grave
· Sistema linfático > cheio de linfócitos
· Vacina > modo de proteção coletiva
Resposta imune natural/inata: 1ª proteção, ocorre a passagem do vírus pela barreira epitelial, onde ele é fagocitado e detido pelas células NK (natural killer, reconhece células infectadas), e pelo sistema complemento, que funciona na 1ª hora após infecção (passagem do micróbio pela barreira)
Resposta imune adquirida: classe B e T
*Medula > parte de dentro / córtex > parte de fora
Linfócito B (de baço): local onde as células amadurecem
Linfócito T (de timo): vem da medula óssea e migra para o timo
Linfa> líquido que vem do sangue > deposita células de defesa e volta ao sangue
Anticorpo: inativa o vírus se ligando a ele > defesa humoral (protege bem quando se trata do espaço extracelular)
Linfócito B > se multiplica e produz anticorpos que inativa vírus > protege bem fora da célula
Linfócito T > célula que fagocita o micróbio é quem avisa o linfócito T
Imunidade adquirida > característica > especificidade e memória > por isso não existem vacinas contra o HIV, o vírus muda o tempo todo, sofre mutações, por isso é necessário a renovação das vacinas de gripe/covid
*Medula óssea: células de defesa migram para medula e produzem anticorpos
Se anticorpos tem vida útil de alguns dias, porque a vacina tem um efeito prolongado? Pois há memória imunológica nos ossos
Transplante de células de defesa/anticorpo > ele fica somente por alguns dias no organismo, por isso é necessário renovar as doses
*Células efetoras > tem memória imunológica
Imunidade natural > pronta antes do 1º contato do vírus com o corpo
Citocina > controlam outras células 
Imunidade adquirida > forma de imunidade que se adapta a infecção > memória > possibilita já ter a resposta imune “pronta”
Para responder a uma infecção, há necessidade de ter uma grande diversidade de receptores de linfócitos
· Auto tolerância falha > doença autoimune
Transplante: sempre haverá rejeição, por conta da especificidade de células do sistema imune
· Imunidade humoral (adquirida): anticorpos > só linfócito B faz anticorpos
· O anticorpo reconhece e se liga aos antígenos, neutralizam infecções de microrganismos e os eliminam
Opsonizar: marcar para fagocitar
Respostas imunológicas adquiridas > ou ativa células (linfócito T auxiliar) ou destrói (apoptose) (citotóxico)
CD4 > não mata e CD8 > mata
*Imunidade humoral: micróbio fora da célula, linfócito B responde a essa célula, anticorpo (mecanismo efetor) ajuda a eliminar o micróbio.
Imunidade mediada por célula > macrófago fagocita o micróbio, ou o antígeno pode ser produzido dentro da célula
Fagocitado > produz o TCD4 > ativa macrófago P > elimina micróbio
Caso a célula produza > produz o TCD8, célula implode, eliminando o reservatório de infecção
*Pesquisar para que serve o baço e o timo > baço > Filtrar microrganismos e partículas estranhas do sangue, como vírus e bactérias. Ele atua como uma "esponja" na filtragem do sangue. Produzir linfócitos e plasmócitos que sintetizam anticorpos. Realizar reserva de sangue, para o caso de hemorragia intensa.
Timo > maturação dos linfócitos T. Os linfócitos imaturos são produzidos na medula óssea e migram até o timo, onde amadurecem e transformam-se em linfócitos T. Do timo, eles entram na corrente sanguínea e chegam aos tecidos linfoides.
Vacina > é uma forma de imunidade ativa, específica, gera memória, uma medida profilática, ativa resposta imune adquirida
Soro > terapia > resposta imune passiva, é específico, mas não gera memória, vai ser degradado e reciclado
ÓRGÃOS DO SISTEMA IMUNE
São eles: baço, timo, pele, medula óssea, apêndice, linfonodo
*Proteína nas membranas do linfócito > reconhece antígenos
*O linfócito ideal é capaz de reconhecer antígenos estranhos e tolerar os próprios
*Linfócito B não maduro > NAIVE > veio da medula óssea para o linfonodo
Os linfócitos naive correspondem ao grupo de células B ou células T maduras provindas de órgãos linfoides que nunca encontraram um antígeno diferente. A expectativa de vida destas células é de 1 a 3 meses, caso não encontrem nenhum antígeno.
É necessário ter uma grande diversidade de linfócitos B NAIVE
O que acontece quando o antígeno encontra e ativa o linfócito? Entra em expansão clonal, o receptor é secretado do linfócito, (receptores são anticorpos), e começa a agir como anticorpo na circulação
Timo > medula óssea > locais que fornecem linfócitos maduros > para ir pro linfonodo e baço > precisa ter passado pela medula óssea ou timo
Amadurecer significa ter receptores prontos
Plasmócito > estágio de desenvolvimento do linfócito B
Órgãos principais > medula óssea e timo > local onde toda célula do sangue tem origem > medula óssea (está dentro do osso)
Medula óssea: está nas costelas, vértebras, esterno, ilíacos, pode ser substituída pela baço/fígado para fazer hematopoese.
Nela está presenta a célula tronco hematopoiética, é nela que as células sanguíneas se originam, estimulados pelas citocinas > o estímulo determina se a célula tronco vai virar monócito ou linfócito
Célula tronco > progenitora linfóide comum > NK, linfócito B, linfócito T 
Progenitora mieloide comum > origina outras células do sistema imunológico
Plasmócitos > migram para a medula óssea e ficam lá repousando, é o local aonde está a memória imunológica
A medula óssea é importante pois gera células, amadurece os linfócitos B e nela tem memória imunológica
Transplante > precisa sempre substituir a medula óssea, não há como ficar com ela para sempre
TIMO: desenvolve células T, é formado por dois lobos, se atrofia com o tempo, por isso a imunidade cai com o envelhecimento humano, o lobo é dividido em medula e córtex, o timo é importante pois sua função é a maturação dos linfócitos T. Os linfócitos imaturos são produzidos na médula óssea e migram até o timo, onde amadurecem e transformam-se em linfócitos T. Do timo, eles entram na corrente sanguínea e chegam aos tecidos linfoides.
Linfócito T imaturo > timócito > córtex do timo > cheio de timócitos, vão ao timo para se desenvolver, entram no córtex e conforme amadurecem vão para medula e depois para os tecidos linfoides
CD4 OU CD8 > células NAIVE
Linfa leva o agente agressor para o linfonodo
No linfonodo e baço é aonde ocorre o inicio da resposta imune adquirida
Linfócito TCD4 > principal para controle da resposta imune > ativa macrófagos que ativa linfócito B
O CD4 não consegue reconhecer antígenos sozinho, precisa de uma célula que fagocite o antígeno, processe e mostre a ele (que são as células dendriticas)
Célula dendriticas > células apresentadoras de antígeno > capturam antígenos, leva ao linfonodo
· Baço/linfonodo: periféricos 
Órgãos linfoides primários > principais > medula óssea e timo > fornecem células maduras para órgãos linfóides periféricos/secundários > linfonodo, baço e amigdala > tecido linfóide 
*De baixo da barreira da pele há o sistema imunológico (defesa específica) pronto para combater o agente caso o organismo já tenha entrado em contato com ele antes
Reações da vacina> resposta/inflamação contra os adjuvantes que tenha na vacina, causando reação inflamatória
Aferente > chega, eferente > sai
Linfonodo (sistema linfático) > linfa é o lugar onde o agente infeccioso pode passar, ela é produzida e drenada (reabsorvida), voltando ao sangue, passa pelos linfonodos 
Sistema linfático: coleta antígenos nas partes de entrada (barreiras epiteliais) > pele, trato gastrointestinal e respiratório
Linfonodo > ocorre apresentação de anticorpo as células T NAIVES > inicia resposta imune adquirida
Expansão clonal > incio/ativação da resposta imunológica (sistema imune leva 7 dias para montar a resposta), linfócito T sai pelos vasos aferentes e se espalham, espalhando anticorpos
Baço > principal local de respostas imunológicas a antígenos provenientes do sangue > suprido pela artéria esplêndida
· Macrófago ativado > produz citocinas, linfócito TCD4 ativa
Artérias saem do coração e veias chegam ao coração
Polpa branca: região do baço rica em linfócitos
Polpa vermelha: rica em macrófago
Tecido linfoide associado às mucosas (MALT)
GALT > tecido associado ao trato gastrointestinal
BALT > tecido linfoide associado aos brônquios
NALT > narinas
SALT > pele
VALT > vasos sanguíneos
CALT > conjuntiva do olho
MALT > um dos maiores órgãos linfoides do corpo > 70% das células do sistema imunológico
Tonsilas (amigdala) > formada por aglomerados de tecido linfoide, palatinas, faríngeas e ínguas (locais aonde está o sistema imunológico)
Tecido linfoide secundários > posicionados aonde o agente agressor vai chegar
Na pele > tem células efetoras
Quando o micróbio passa na pele, há uma linha de defesa quando já tem contato, se não, a célula dendrítica vai apresentar o antígeno
Trato gastrointestinal > cheio de bactérias dentro do tubo (luz do intestino), caso a bactéria sair, o sistema imune da mucosa vai combater.
Células do sangue > Leucócitos > linhagem granulocítica > neutrófilos, basófilos, eosinófilos (grânulos são vesículas com substância que a própria célula produz)
Linhagem monocítica, linhagem linfocítica
Granulócitos > podem liberar moléculas mediadoras (relacionada ao processo inflamatório, enzimas, peptídeos, proteínas antibacterianas)
Neutrófilo, basófilo (no sangue), mastócito (no tecido) esse está ligado à alergia, eosinófilos
Grânulos ou se fundem com o vacúolo e digere os micróbios ou se funde com a membrana e a vesícula joga o conteúdo para fora
Neutrófilo > 50 a 70% dos leucócitos, principal célula de combate, vive de 5 a 10 horas (caso não tenha inflamação/infecção) e depois entra em apoptose
· No caso de inflamação, sai do sangue e migra para o tecido por diapedese (rolling), e fagocita micróbio, tendo um tempo maior de duração
Quimiotaxia > movimento do neutrófilo até as bactérias a partir do reconhecimento de substâncias liberadas por microrganismos
Fagocitose > englobado no interior de um vacúolo
Destruição do microrganismo > liberação do conteúdo dos grânulos de secreção que contém proteínas bactericidas, mieloperoxidase
Degranulação (liberação do conteúdo dos grânulos) > grânulos 1ª/azurófilos > tem mieloperoxidase, defensivas, elastase neutrofílica, catepsina G
Grânulos 2ª > lisozima e lactoferrina > mecanismo contra bactérias
Grânulos 3ª > catepsinas, gelatinases (armadilhas extra celular neutrofilíca, NETS), capazes de anular fatores de virulência e destruir bactérias extracelulares, mais relacionado ao lado externo
Eosinófilo > célula + vermelha, menor quantidade no sangue, maior quantidade nas mucosas do trato gastrointestinal, respiratório e geniturinário 
· Não fagocita
· Combate infecções alérgicas/parasitarias 
· Nos grânulos tem histamina e heparina, especializadas nas reações de hipersensibilidade e resposta contra parasitas, principalmente helmintos
· Coloração mais forte dos grânulos, dois lóbulos, avermelhado
Basófilo > mais roxo/azul, menos de 1% no sangue, libera heparina e histamina, tem muitos mediadores inflamatórios, consolida reações de hipersensibilidade > núcleo grande, grânulos grandes
Agranulócitos > não apresentam grânulos de secreção em seu citoplasma, especializados em fagocitar e apresentar antígenos (monócitos, macrófagos), células dendríticas e em consolidar imunidade adaptativa (linfócitos)
MHC > fica na superfície da célula e tem peptídeos
Monócitos (sangue), macrófago (tecido) > células grandes, núcleo em forma de rim, podem migrar para o cérebro (microgliócito), pro fígado (células de Kupffer), no pulmão (macrófago alveolar). 
· Fagocita patógenos e restos celulares, duram mais tempo no tecido (meses, anos)
Macrófago ativado > clássicos, atividade microbicida e tumoricida, secreta grande quantidade de citocinas e mediadores inflamatórios, células apresentadoras de antígeno (fagocita o antígeno, processa e mostra ao CD4), macrófago, linfócito B e células dendríticas são as principais apresentadoras, apresentam via complexo MHC para o linfócito T, a fim de consolidar a resposta adaptativa
Macrófago de reparo tecidual: ativado por interleucina e está envolvido no reparo de tecido lesionado, a partir do estímulo por fibroblasto
Macrófago reguladores: 
*Célula dendrítica > captura, fagocita, digere (processa) o micróbio, levando um pedaço da proteína do patógeno para o lado externo da célula, apresentando o antígeno e ativando os linfócitos
PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO DO ANTÍGENO
Processamento e apresentação do antígeno são processos que ocorrem no interior da célula e que resultam na fragmentação de proteínas (proteólise), associação dos fragmentos com moléculas do MHC, e expressão das moléculas “peptidio-MHC” na superfície onde elas poderão ser reconhecidas pelo receptor de célula T na célula T.
Linfócito virgem > NAIVE
linfócito maduro > células efetoras
LINFÓCITO B > ativado de maneira independente e de maneira dependente 
Células dendríticas plasmocitoides > 
Células dendríticas mieloides > na pele/sangue/mucosa produz TNP, citocinas responsáveis pela morte de células tumorais e pelo processo inflamatório
Linfócitos: Células pequenas com um grande núcleo, são elas o T, B e NK
Linfócito B > anticorpo 
Antígeno > ou está fora da célula e é fagocitado, ou é produzido por dentro da célula
Linfócito CD4+ (lida com micróbios que serão fagocitados para dentro das células), interage só com células apresentadoras de antígenos principais, responsáveis por reconhecer antígenos não próprios a partir da apresentação deles por células apresentadoras de antígenos, ele faz a ponte entre resposta imune celular e resposta humoral
Linfocinas > atrai macrófago e linfócito para local de ação
Linfócito CD8+ > induz a morte da célula por apoptose, da célula infectada por algum microrganismo, mata vírus produzido dentro da célula, ele é citotóxico, percebe antígenos tumorais e virais, lida com micróbios que são produzidos dentro das células. 
O cd8 reconhece vírus a partir dos peptídeos no MHC
Tem célula tumoral que desativa o sistema imune
ANTICORPO
· Está na superfície do linfócito B
Linfonodo (é um filtro) > tem linfócitos NAIVE (virgem)
Anticorpo: receptor de antígeno, serve para o linfócito detectar o antígeno
Anticorpo e antígeno > precisam ser específicos, nem todo antígeno vai encaixar no receptor (anticorpo) de qualquer linfócito, apenas o complementar
Quando o linfócito B naive (anticorpo) encontra o antígeno certo, ocorre a expansão clonal desse linfócito/anticorpo, que se espalha pelo corpo
Expansão clonal > diversas mitoses > deixa de colocar os anticorpos na membrana e passa a secretar para fora > assim o linfócito B passa de linfócito B para plasmócito > os anticorpos secretados vão parar nos fluídos corporais, se ligando aos antígenos, caso não estejam ligados à algo, ele não age de nenhuma forma “não faz nada”
Anticorpo > neutraliza, faz opsonização (marcar antígeno para ser fagocitado) e ativa sistema complemento
Antígeno: parte do vírus (bactéria/micróbio) que é apresentado para o sistema imune
Epítopo > parte do vírus aonde o anticorpo se liga
Anticorpo das vacinas vão até a medula óssea e ficam guardadas para depois serem usadas
Anticorponão neutraliza o vírus dentro da célula
Anticorpo ligado ao vírus não permite ele entrar dentro da célula e infectar
Anticorpo é uma das vias para ativação do sistema complemento > junto vem a inflamação
Anticorpos diferentes > cria repertório, precisam ser diferenciados e específicos para sinalizar diversos tipos de antígenos
Imunidade humoral > imunidade que está nos fluídos
Anticorpos podem ser transferidos, esse é o caso dos soros, onde é injetado um antígeno no cavalo por exemplo, pequena quantidade, assim, anticorpos são criados, esses anticorpos são recolhidos e isolados, depois, injetados no paciente que precisa de um soro contra tal veneno, por exemplo
Moléculas de reconhecimento de antígeno > MHC, anticorpo, TCR (T cell receptors)
Anticorpo tem ligação de avidez (O conceito de "avidez" refere-se à força da ligação depois da formação dos complexos antígeno-anticorpo reversíveis. Resulta de interações múltiplas entre uma molécula de anticorpo e os epítopos de um antígeno complexo. Quanto mais sítios de ligação tiver um anticorpo, maior a avidez)
Antissoro > soro que contém anticorpos, em títulos elevados, sendo utilizável para o tratamento de doença ou infecção.
Produzimos de 2g a 3g de anticorpos diariamente
IgA: produzida pelas células B, está nas mucosas, região trato gastrointestinal e respiratório
IgG: está no soro e tem ½ vida plasmática de 3 semanas
Estrutura molecular dos anticorpos
· Pode se ter um vírus com capacidade de ativar mais de um epítopo 
· Anticorpo policlonares > mesma estrutura, mas são diferentes um dos outros
Células cancerígenas perdem o controle de divisão e a longevidade (se dividem para “sempre”)
Mieloma múltiplo > câncer de linfócito B
Anticorpo monoclonal > Anticorpos monoclonais ou mAb são anticorpos produzidos por um único clone de um único linfócito B parental, que é clonado e imortalizado, produzindo sempre os mesmos anticorpos, em resposta a um agente patogénico
“Um anticorpo monoclonal existe quando a gente consegue em laboratório, por alguns métodos, cultivar uma célula produtora de um único anticorpo e reproduzi-lo em quantidades ilimitadas”
*Funde o anticorpo tumoral (linfócito B), com o saudável > assim o anticorpo se divide sempre
Gamaglobulina > imunoglobulina > possuem mesmas características básicas > diferenciam pela região onde conecta o antígeno. Formada por duas cadeias leves (tem menos aminoácido, menor peso) e duas cadeias pesadas idênticas (tem mais aminoácidos)
IgG > solto, livre
IgM > ligado a membrana, só é receptor, preso na membrana do linfócito
Região constante da cadeia pesada/ região variável da cadeia pesada > faz parte da estrutura do anticorpo
Região constante da cadeia leve e região variável da cadeia leve
Região variável > diferencia os igg, é o sitio de ligação com antígeno
VL > leve
VH > pesada
Aminoácido que determina forma e aonde o anticorpo liga > está dentro da região hiper variável, determina o que liga e o que não liga
CDR > região determinante de complementariedade 
Ligação de antígeno a anticorpo acontece nas regiões de variáveis > propriedades físico químicas do antígeno são compatíveis com a do anticorpo
Classes e subclasses
IgA > protege mucosas, imunidade de amamentação, forma dímeros
IgD > receptor a antígeno de célula B naive, fica na membrana
IgE > defesa contra parasitas helmínticos, hipersensibilidade/alergia
IgG > opsonização, serve de memória, atravessa barreira de mãe para o feto
IgM > forma pentâmero, pode ser um indicativo de doença neonatal (não passa pela barreira placentária, ou seja, é a própria criança quem produz o anticorpo)
Isótipos > funções efetoras diferentes
Regiões FAFB e FC > regiões dobradiças > pesquisar sobre
Antígeno
· Qualquer substância que pode se ligar ao anticorpo/receptor de antígeno da célula T
Células T > reconhece peptídeos 
Reconhecimento: por linfócitos específicos ou anticorpos > só alguns antígenos são capazes de ativar linfócitos 
Imunógeno > moléculas que estimulam a resposta imune, provoca resposta imune
Hapteno > pequena substância química > não é imunogênico 
Complexo hapteno-carregador > pode atuar como imunógeno > substância química + proteína
Nem todo antígeno é capaz de ativar resposta imune
Antigênico > pode ser reconhecido
Determinante/Epítopo > parte de macromolécula que se liga ao anticorpo > parte que é reconhecida pelo anticorpo/receptor do linfócito
Pode ter um antígeno com vários epítopos > polivalência
Linfócito B > é ativado sozinho quando há estimulação/ativação de vários receptores ao mesmo tempo, caso da polivalência
CONFIGURAÇÃO ESPACIAL DOS EPÍTOPOS
- Pode influenciar na ligação dos epítopos
- Forma decide se haverá ligação ou não > acessível ou inacessível 
Determinante linear > quando a proteína perde a forma tridimensional, fica desnaturada, linear, com aminoácidos em sequência, assim o epítopo pode ser reconhecido
Determinante conformacional > só liga caso esteja na forma tridimensional, formado por aminoácidos que não estão em sequência
Determinante neoantigênico > quebra de proteína faz gerar um novo determinante > proteólise age na existência desse determinante
O epítopo é uma forma/superfície que pode ser reconhecida pelo anticorpo
· Ligação antígeno-anticorpo > ligação reversível, faz e desfaz, quanto maior afinidade, mais tempo ficam juntos, ligação de avidez, leva em consideração mais de uma ligação
· Quanto maior a avidez maior o tempo de ligação
Estudar estrutura das imunoglobulinas, igg, igm, ige, dímero, pentâmero 
Especificidade: anticorpo distingue entre dois determinantes semelhantes 
Reação cruzada: anticorpos produzidos contra um antígeno pode se ligar a um antígeno diferente, mas estruturalmente semelhante
Diversidade: capacidade maior de reconhecer antígenos diferentes > repertório > determinado por regiões hiper variáveis
Amadurecimento por afinidade > aumento da afinidade da ligação entre anticorpo/antígeno com a evolução da resposta humoral
Funções efetoras > não existe quando a porção Fc está na membrana da célula (receptor de antígeno)
Mediados pelas porções FC das moléculas, linfócito b ativado > entra em expansão clonal
MHC > tem relação com apresentação de antígenos aos linfócitos, são moléculas que minhas células produzem e estão na superfície dos linfócitos B
MHC tem peptídeo nosso ou estranho
· Importante para diminuir a chance de atacar nossos antígenos e aumentar a chance de atacar antígenos não próprios 	
Existem antígenos próprios que serão reconhecidos pelos MHC e depois reconhecidos pelos linfócitos
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