Tutoria 3

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Tutoria 3 
 
-Diabetes mellitus tipo 2 (DM2)- 
 
 
 
Diabetes tipo 2 — A hipoglicemia é substancialmente menos frequente no diabetes tipo 2, 
embora pacientes com diabetes tipo 2 tratados com insulina, uma sulfonilureia ou uma 
meglitinida geralmente apresentem maior risco do que aqueles tratados com dieta ou outros 
medicamentos. Entre os secretagogos de insulina comumente usados (sulfonilureias, 
meglitinidas), a hipoglicemia é mais frequentemente relatada em pacientes que tomam 
medicamentos de ação prolongada, como glibenclamida , em comparação com 
sulfonilureias com menor risco de hipoglicemia (por exemplo, glipizida , glimepirida e 
gliclazida ). Em contraste com a insulina e os secretagogos de insulina, os agentes que não 
causam hiperinsulinemia desregulada (por exemplo, metformina , inibidores da 
alfa-glicosidase, tiazolidinedionas, agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao 
glucagon 1 [GLP-1], agonistas duplos do GLP-1 e do receptor do polipeptídeo inibitório 
gástrico [GIP], inibidores da dipeptidil peptidase 4 [DPP-4] e inibidores do cotransportador 
sódio-glicose 2 [SGLT2]) geralmente não causam hipoglicemia. No entanto, eles aumentam o 
risco se usados com insulina ou um secretagogo de insulina. 
 
A frequência de hipoglicemia aumenta com o tempo, à medida que os pacientes se 
aproximam do extremo de deficiência de insulina do espectro do diabetes tipo 2. Em um 
estudo observacional global, a taxa de hipoglicemia grave entre pacientes com diabetes tipo 2 
tratados com insulina foi de 2,5 eventos por pessoa-ano. 
 
Embora estudos observacionais sugiram que o MCG(monitoramento contínuo da glicose) 
detecta números maiores de eventos hipoglicêmicos em pacientes com diabetes tipo 2 
tratados com insulina do que relatados usando medições de picada no dedo [ 24 ], dados de 
ensaios clínicos sugerem que a hipoglicemia é infrequente em tais pacientes, 
independentemente da estratégia de monitoramento de glicose. Como exemplo, em um 
ensaio que avaliou o MCG ou o tratamento usual (monitoramento de glicemia [BGM] pelo 
 
 
 
 
menos quatro vezes ao dia) em 158 adultos com diabetes tipo 2 (duração mediana de 17 
anos) e tratados com múltiplas injeções diárias de insulina, a hipoglicemia foi infrequente 
em ambos os grupos (por exemplo, porcentagem de tempo gastoEssas definições de hipoglicemia pressupõem uma medição precisa e confiável dos níveis de 
glicose. O monitoramento da glicemia (MGS) fornece informações sobre os níveis de glicose 
capilar em um momento específico. Notavelmente, as leituras da MGS podem não ser 
precisas em pacientes com fluxo sanguíneo capilar deficiente, como aqueles com choque, 
hipotermia, fenômeno de Raynaud ou doença vascular periférica 
 
 
Consequências — A hipoglicemia recorrente é um forte fator de risco para a percepção 
prejudicada da hipoglicemia. Por sua vez, a percepção prejudicada da hipoglicemia aumenta 
o risco de hipoglicemia grave em seis vezes em pessoas com diabetes tipo 1 e em 17 vezes em 
indivíduos com diabetes tipo 2 que tomam insulina. 
 
Qualidade de vida relacionada à saúde — A hipoglicemia, particularmente episódios 
noturnos ou graves, tem sido associada à redução da qualidade de vida relacionada à saúde. 
A hipoglicemia grave tem sido associada ao sofrimento causado pelo diabetes e ao medo da 
hipoglicemia. Por sua vez, o medo da hipoglicemia pode levar a comportamentos prejudiciais 
ao controle do diabetes. A hipoglicemia não grave também pode diminuir a qualidade de 
vida. Em adultos de meia-idade (idade média de 53,5 anos), a hipoglicemia não grave 
demonstrou aumentar o tempo afastado do trabalho. Episódios recorrentes de hipoglicemia 
podem afetar os privilégios de dirigir, o emprego e os relacionamentos interpessoais. 
 
Resultados relacionados à saúde — A hipoglicemia está associada a diversas outras 
consequências adversas. Nem sempre está claro se a hipoglicemia causa diretamente esses 
resultados adversos ou se é um marcador de maior vulnerabilidade a eles. 
 
●Mortalidade e doença cardiovascular – Episódios hipoglicêmicos agudos podem ser fatais e 
são responsáveis por até 10 por cento das mortes em pessoas com diabetes tipo 1 com menos 
de 40 anos de idade . Em ensaios clínicos e estudos observacionais, a hipoglicemia grave está 
associada a um risco aproximadamente 1,5 a 6 vezes maior de eventos cardiovasculares e 
mortalidade. Em uma análise de dados agrupados de ensaios clínicos de terapia com 
insulina, episódios hipoglicêmicos em qualquer nível de gravidade (do nível 1 ao nível 3) 
mostraram associações significativas com doença cardiovascular e mortalidade. Não está 
claro se a hipoglicemia desempenha um papel causal na doença cardiovascular, pois fatores 
de confusão, incluindo doenças comórbidas, podem contribuir para essa associação 
observada. Uma relação direta entre hipoglicemia e doença cardiovascular, particularmente 
doença cardíaca coronária, foi proposta em parte com base nos efeitos biológicos da 
hipoglicemia, incluindo regulação adversa da função simpatoadrenal, imunológica e 
endotelial. Em uma meta-análise de estudos observacionais com análise de viés, a doença 
comórbida por si só não explicou totalmente a associação entre hipoglicemia e doença 
cardiovascular. 
 
 
 
 
 
●Comprometimento cognitivo e demência – A extensão em que a hipoglicemia recorrente 
causa comprometimento cognitivo é incerta e pode depender em parte da idade do paciente. 
Em adultos mais velhos, a hipoglicemia grave tem sido associada a um risco aumentado de 
demência. Por sua vez, adultos mais velhos com diabetes que desenvolvem demência têm um 
risco maior de hipoglicemia. Em adultos mais jovens, no entanto, os resultados do Diabetes 
Control and Complications Trial (DCCT; idade média na entrada do estudo 27 anos) são 
tranquilizadores. Embora a frequência de hipoglicemia grave no DCCT tenha sido > 3 vezes 
maior no grupo de tratamento intensivo em comparação com o grupo de tratamento 
convencional, os dois grupos não diferiram em múltiplos parâmetros psicossociais e 
neurocomportamentais medidos em 2, 5, 7 e 18 anos; além disso, pacientes com episódios 
repetidos de hipoglicemia não tiveram desempenho diferente daqueles que raramente 
tinham hipoglicemia. 
 
●Quedas e fraturas – Em idosos frágeis, episódios leves de hipoglicemia podem levar a 
episódios de tontura ou fraqueza, aumentando o risco de quedas e fraturas [ 48,49 ]. A 
hipoglicemia grave também foi associada ao aumento do risco de quedas e fraturas em 
pacientes com diabetes tipo 1 e tipo 2 
 
FATORES DE RISCO PARA HIPOGLICEMIA 
 
●Precipitantes diretos – Em estudos que avaliaram eventos precipitantes de hipoglicemia, os 
seguintes fatores foram mais comumente citados: 
 
•Refeições atrasadas ou perdidas, ou baixo teor de carboidratos nas refeições 
•Atividade física excessiva 
•Erros de medicação (por exemplo, doses mal calculadas, tipo errado de insulina) 
•Hipercorreção da hiperglicemia (por exemplo, tomar insulina adicional intencionalmente) 
•Doença 
 
●Fatores relacionados ao paciente e ao tratamento – Além dos precipitantes imediatos de 
eventos hipoglicêmicos, múltiplos fatores relacionados ao paciente e ao tratamento podem 
aumentar o risco de hipoglicemia. Os fatores de risco relacionados ao paciente incluem os 
seguintes: 
•Insuficiência autonômica associada à hipoglicemia (incluindo as síndromes de 
comprometimento da percepção da hipoglicemia e contra-regulação deficiente da glicose) 
•Histórico de hipoglicemia grave ou não grave – Histórico de hipoglicemia grave ou não 
grave tende a ser o preditor mais forte de hipoglicemia futura. Durante o uso de 
monitoramento contínuo de glicose (MCG), o tempo abaixo da faixa >4% foi associado a 
hipoglicemia grave e comprometimento da percepção de hipoglicemia. 
•Maior duração do diabetes 
•Idade avançada 
•Ingestão de álcool 
•Doença renal crônica 
•Demência ou comprometimento cognitivo 
•Desnutrição com depleção de glicogênio 
 
 
 
 
 
Os fatores de risco relacionados ao tratamento para hipoglicemia iatrogênica incluem terapia 
com insulina em pacientes com diabetes tipo 1 ou tipo 2 e terapia com sulfonilureia ou 
meglitinida em pacientes com diabetes tipo 2. Vários estudos demonstraram que o risco de 
hipoglicemia aumenta com a duração do uso de insulina. 
 
Outros fatores – Finalmente, outros fatores importantes têm sido associados à hipoglicemia. 
Estes incluem: 
•Insegurança alimentar 
•Alfabetização limitada em saúde 
•Baixo status socioeconômico 
 
Regimes de redução de glicose 
 
Diabetes tipo 2 – Em pacientes com diabetes tipo 2, os médicos devem considerar o uso de 
medicamentos não associados à hipoglicemia sempre que possível. Em um estudo de braço 
único com pacientes idosos com diabetes tipo 2, recebendo múltiplas injeções diárias de 
insulina, a simplificação para insulina basal uma vez ao dia, com ou sem medicamentos não 
insulínicos, reduziu a hipoglicemia sem comprometer o controle glicêmico [ 96 ]. A escolha 
da insulina também pode impactar o risco de hipoglicemia; por exemplo, análogos de 
insulina de ação prolongada podem reduzir a hipoglicemia noturna (mas nem sempre a 
hipoglicemia total) em comparação com a NPH. 
 
-Glibenclamida: As sulfonilureias são drogas que se ligam em receptor 
próprio nos canais de K+ 
-ATP dependentes, inibindo o influxo de K+ 
. Consequentemente, a célula se mantém despolarizada, o que permite a entrada de cálcio, 
cujo aumento intracelular estimula a liberação dos grânulos de insulina. Essas medicações 
costumam ter duração mais prolongada, o que permite a secreção de insulina de forma 
contínua e independente dos níveis de glicose. Por esse motivo, são drogas relacionadas com 
a hipoglicemia, uma vez que não há interrupção da secreção de insulina, mesmo com a queda 
nos níveis glicêmicos. Entre as sulfonilureias, há diferenças no risco de hipoglicemia, 
sendo maior com a glibenclamida, intermediário com a glimepirida e menor com a glipizida 
e a gliclazida. 
Conceito: 
O pré-condicionamento cardíaco ocorre quando há isquemia de curta duração, com posterior 
reperfusão. Funciona como um processo adaptativo, com o intuito de evitar danos, caso 
ocorra persistência da isquemia. Quandoesse processo é inibido, os mecanismos de 
proteção, como a angiogênese, encontram-se reduzidos e, portanto, se houver isquemia 
persistente, a área infartada tende a ser muito maior. Lembre-se, também, de que as 
sulfonilureias têm longa duração (8-32 horas). Assim, se um paciente apresentar 
hipoglicemia, não adianta fazer apenas a infusão imediata de glicose e mandá-lo para casa, 
pois a droga ainda estará agindo. É preciso orientá-lo quanto a alimentar-se regularmente, 
realizar controles glicêmicos e, obviamente, suspender/trocar a medicação. Outro agravante 
que deve ser pensado é a piora da função renal, uma vez que ocorre diminuição do clearance 
da droga, resultando em sua disponibilidade por maior tempo. Entre as sulfonilureias, a 
glimepirida atinge controle glicêmico semelhante às outras drogas da classe, porém com 
doses menores, uma 
 
 
 
 
vez que possui efeitos adicionais como melhorar a sensibilidade periférica à insulina e 
mimetizar sua ação no fígado, inibindo a produção hepática de glicose. São efeitos modestos, 
mas que colaboram para a diminuição dos níveis glicêmicos. Quanto ao risco cardiovascular, 
a preferência é pela gliclazida ou pela glimepirida, pois tais medicações são seletivas para os 
receptores de sulfonilureias pancreáticos, não se ligando a receptores semelhantes no 
miocárdio, como ocorre com a glibenclamida. Esta, por não ser seletiva, inibe os receptores 
presentes no miocárdio, levando à perda do pré-condicionamento cardíaco. 
 
Assim, caso um paciente com doença isquêmica cardíaca, como angina e infarto do 
miocárdio, necessite de uma sulfonilureia para melhor controle glicêmico, a glibenclamida 
não é recomendada! Outro efeito colateral comum das sulfonilureias é o ganho de peso, que 
pode ser controlado se o paciente tiver aderido às mudanças alimentares e à atividade física. 
Entretanto, como no diabetes mellitus tipo 2 há alteração do controle hipotalâmico 
do apetite, esses pacientes tendem a perder menos peso que indivíduos normais, quando 
submetidos ao mesmo programa de intervenção. Em conclusão, devemos evitar medicações 
que causem ganho ponderal, pois os pacientes com diabetes têm maior dificuldade em 
perder peso. As sulfonilureias não são recomendadas na insuficiência renal com taxa de 
filtração glomerular (TFG)fármacos, principalmente no fígado, pode ser 
afetado pela diminuição da atividade das reações de fase I e de algumas enzimas CYP, como 
CYP3A5 e CYP2D6. O tamanho do fígado e o fluxo sanguíneo hepático também diminuem. 
 * **Excreção:** A função renal diminui com a idade devido à redução do fluxo plasmático 
renal e à nefrosclerose, resultando em concentrações plasmáticas elevadas de fármacos 
excretados pelos rins. 
 
* **Farmacodinâmica (PD):** Durante o envelhecimento, as propriedades fisiológicas dos 
vasos mudam, resultando em perda da elasticidade arterial, o que promove a hipertensão 
sistólica isolada. Os mecanismos de regulação da pressão arterial também são afetados. 
 
 * O rim envelhecido reage menos eficazmente às mudanças na ingestão de sal e água, 
podendo levar à hiponatremia ou hipernatremia. 
 * O sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) torna-se menos ativo com a idade. 
 * A atividade dos receptores beta-adrenérgicos diminui, reduzindo a contratilidade 
cardíaca. 
 
**2. Outras Considerações para Prescrição:** 
 
* **Fragilidade:** A fragilidade aumenta a vulnerabilidade a estressores e está associada a 
prescrições inadequadas e eventos adversos. 
* **Quedas:** Quedas são comuns em idosos, e fatores de risco incluem hipotensão 
ortostática e polifarmácia. 
* **Comorbidades:** Multimorbidade é comum em idosos e influencia as escolhas de 
tratamento anti-hipertensivo. Por exemplo, bloqueadores dos canais de cálcio são a primeira 
 
 
 
 
escolha em pacientes idosos com hipertensão, mas em combinação com nefropatia diabética, 
um IECA é preferível. 
* **Polifarmácia:** A polifarmácia está associada a reações adversas a medicamentos, 
interações medicamentosas e falta de adesão. 
* **Adesão:** A alta adesão ao tratamento anti-hipertensivo diminui o risco de eventos 
cardiovasculares. 
 
**3. Considerações Específicas por Classe de Medicamento:** 
 
* **Bloqueadores dos canais de cálcio (BCC):** 
 
 * A amlodipina é frequentemente utilizada devido aos estudos de segurança em idosos. 
 * A absorção da amlodipina não difere entre idosos e jovens, mas a meia-vida de 
eliminação é prolongada em idosos, resultando em concentrações plasmáticas mais elevadas. 
 * Recomenda-se uma dose inicial de 2,5 mg de amlodipina para idosos. 
 
* **Inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA):** 
 
 * A absorção de IECA, como o enalapril, não é afetada pelo envelhecimento. 
 * A distribuição de IECA muda em idosos devido a alterações na composição corporal. 
 * A maioria dos IECA são pró-fármacos que requerem hidrólise para se tornarem ativos. 
 * Estudos mostram que doses mais baixas de IECA são suficientes em pacientes idosos 
devido a uma diminuição na atividade do SRAA e menor depuração renal. 
 
* **Bloqueadores do receptor de angiotensina II (BRA):** 
 
 * BRA são bem tolerados em idosos, com menos eventos adversos do que IECA. 
 * Azilsartan e losartan são pró-fármacos metabolizados por enzimas CYP. 
 * A eliminação de losartan é principalmente via bile ou urina, mas a função renal tem 
pouca influência. 
 
* **Diuréticos:** 
 
 * Idosos que usam diuréticos têm um risco aumentado de desenvolver distúrbios 
eletrolíticos. 
 * A excreção de hidroclorotiazida (HCTZ) depende diretamente da função renal. 
 * Sugere-se monitoramento dos níveis de sódio e potássio ao iniciar diuréticos e usar 
doses iniciais equivalentes a 12,5 mg de HCTZ. 
 
* **Beta-bloqueadores:** 
 
 * Embora não sejam mais o tratamento de escolha para hipertensão essencial, são usados 
para outras indicações, como insuficiência cardíaca ou fibrilação atrial. 
 * Os beta-bloqueadores seletivos são preferidos devido a menos eventos adversos. 
 * O metabolismo dos beta-bloqueadores envolve principalmente o CYP2D6. 
 
**4. Opinião de Especialistas:** 
 
 
 
 
 
* O monitoramento terapêutico de fármacos (TDM) pode ser útil para medir os níveis de 
fármacos e confirmar uma superdosagem relativa inesperada. 
* As doses iniciais de anti-hipertensivos devem ser reduzidas em aproximadamente 20-50% 
em comparação com a dose mais baixa disponível, ou ainda mais baixas para amlodipina, 
HCTZ e bisoprolol. 
* Recomenda-se cautela ao prescrever anti-hipertensivos para idosos, especialmente os 
frágeis, e iniciar com a dose mais baixa disponível quando a terapia de combinação é usada. 
* O uso de uma quarta parte da dose de diferentes anti-hipertensivos pode ser tão eficaz 
quanto a monoterapia em doses elevadas. 
 
-Dislipidemia: O que Shargel & Yu abordariam (aqui reside a conexão): A dislipidemia é 
um componente chave da Síndrome Metabólica e frequentemente coexiste com outras 
condições que sabidamente afetam a farmacocinética. O livro explora extensivamente as 
alterações farmacocinéticas em: 
 
Obesidade: Frequentemente associada à dislipidemia. 
 
Volume de Distribuição (Vd): Shargel & Yu explicam que em pacientes obesos, o Vd de 
fármacos lipofílicos pode estar aumentado (devido ao maior volume de tecido adiposo) e o de 
fármacos hidrofílicos pode ter um Vd inalterado ou levemente aumentado (devido ao maior 
volume de água corporal total). 
Depuração: A depuração de fármacos em pacientes obesos é complexa e fármaco-dependente. 
Pode haver alterações no fluxo sanguíneo hepático e na função renal que impactam a depuração. 
Doença Hepática (especialmente Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica 
DHGNA/NAFLD): A dislipidemia é um fator de risco significativo para o desenvolvimento de 
DHGNA. 
 
Metabolismo: Shargel & Yu dedicam capítulos inteiros à disfunção hepática, explicando 
como a doença pode reduzir o metabolismo de fármacos (via enzimas do citocromo P450, 
glucuronidação, etc.), diminuir o fluxo sanguíneo hepático (afetando fármacos de alta 
depuração) e afetar a ligação a proteínas plasmáticas (redução da albumina). Isso levaria a 
um aumento da meia-vida e da biodisponibilidade oral de muitos fármacos. 
Excreção Biliar: A disfunção hepática também pode comprometer a excreção biliar de 
fármacos e seus metabólitos. 
Doença Renal Crônica (DRC): Hipertensão e Diabetes (frequentemente associadas à 
dislipidemia) são as principais causas de DRC. 
 
Excreção Renal: Shargel & Yu enfatizam que a DRC é uma das causas mais comuns de 
alteração farmacocinética, impactando diretamente a depuração renal de fármacos (por 
filtração glomerular, secreção tubular e reabsorção tubular). 
Volume de Distribuição e Ligação a Proteínas: A uremia (presente na DRC) pode 
alterar o Vd de fármacos e a ligação a proteínas plasmáticas (competindo com a albumina ou 
alterando a conformação da proteína), aumentando a fração livre de fármacos. 
 
Tanto a HPB quanto a dislipidemia são mais prevalentes com o envelhecimento. 
Shargel & Yu dedicam uma seção à farmacocinética em pacientes geriátricos, destacando 
alterações fisiológicas que impactam a ADME: 
Função Renal Reduzida: Diminuição da Taxa de Filtração Glomerular (TFG) é comum. 
 
 
 
 
Função Hepática: Redução do fluxo sanguíneo hepático e, em alguns casos, da atividade 
enzimática. 
Composição Corporal: Diminuição da massa magra e aumento da massa gorda, afetando 
o Vd. 
Absorção: Potenciais (mas menos consistentes) alterações na motilidade GI. 
 
Farmacocinética na Obesidade: 
Contexto da Dislipidemia: A obesidade é um componente central da Síndrome Metabólica e é 
frequentemente acompanhada de dislipidemia (altos triglicerídeos, baixo HDL, alto LDL). 
O que Shargel & Yu aborda: 
Volume de Distribuição (Vd): O livro detalha como o aumento da massa gorda em 
pacientes obesos afeta o Vd de fármacos. Fármacos lipofílicos terão um Vd 
significativamente maior em obesos, pois se acumulam no tecido adiposo. Isso implica que a 
dose de ataque (loadingdose) pode precisar ser maior para atingir concentrações 
terapêuticas rapidamente. Fármacos hidrofílicos podem ter um Vd menos afetado ou 
ligeiramente aumentado, dependendo da proporção de água no tecido adiposo. 
Clearance (Depuração): O impacto da obesidade na depuração é mais variável e 
fármaco-dependente. Shargel & Yu explicariam que pode haver alterações no fluxo 
sanguíneo renal e hepático, bem como na atividade de enzimas metabolizadoras (CYP450s, 
por exemplo), embora essas mudanças nem sempre sejam previsíveis para todos os fármacos 
e possam ser específicas para certas isoenzimas ou transportadores. O livro forneceria os 
modelos para calcular a depuração ajustada ao peso corporal. 
2. Farmacocinética na Doença Hepática (especialmente Doença Hepática 
Gordurosa Não Alcoólica - DHGNA/NAFLD): 
Contexto da Dislipidemia: A dislipidemia é um dos principais fatores de risco para o 
desenvolvimento e progressão da DHGNA, que pode evoluir para esteato-hepatite não 
alcoólica (NASH), fibrose e cirrose. 
O que Shargel & Yu aborda: 
Metabolismo Hepático: O livro explica como a disfunção hepática reduz a capacidade do 
fígado de metabolizar fármacos. Isso envolve: 
Redução da Atividade Enzimática: Diminuição da função de enzimas metabolizadoras 
(ex: Citocromo P450) e enzimas de conjugação. 
Redução do Fluxo Sanguíneo Hepático: Para fármacos de alta depuração (ou seja, cuja 
depuração é limitada pelo fluxo sanguíneo hepático), a redução do fluxo sanguíneo diminui a 
depuração total. 
Redução da Síntese de Proteínas Plasmáticas: A albumina, sintetizada no fígado, 
pode estar diminuída na doença hepática, levando a um aumento da fração livre de fármacos 
altamente ligados à albumina. A fração livre é a porção farmacologicamente ativa do 
fármaco. 
Impacto na Biodisponibilidade Oral: Para fármacos que sofrem extenso metabolismo 
de primeira passagem hepática, a disfunção hepática pode aumentar significativamente sua 
biodisponibilidade oral, levando a concentrações plasmáticas mais altas. 
Excreção Biliar: O livro também discutiria como a doença hepática pode prejudicar a 
excreção biliar de fármacos ou seus metabólitos, afetando a eliminação. 
3. Farmacocinética na Doença Renal: 
Contexto da Dislipidemia: Hipertensão arterial e Diabetes Mellitus (comumente associadas à 
dislipidemia) são as principais causas de Doença Renal Crônica (DRC). 
O que Shargel & Yu aborda: 
 
 
 
 
Depuração Renal: O livro detalha extensivamente como a diminuição da Taxa de Filtração 
Glomerular (TFG) e/ou da secreção tubular (mecanismos pelos quais os rins eliminam 
fármacos) afeta a depuração renal de muitos fármacos. Isso leva a um aumento da meia-vida 
e, se a dose não for ajustada, a um acúmulo do fármaco no organismo. 
Ligação a Proteínas Plasmáticas: A uremia (associada à DRC) pode alterar a ligação de 
fármacos a proteínas plasmáticas (competindo por sítios de ligação ou alterando a 
conformação da proteína), aumentando a fração livre e, consequentemente, a 
disponibilidade de fármaco ativo. 
Volume de Distribuição: A retenção de fluidos na DRC pode alterar o Vd de fármacos 
hidrofílicos. 
4. Farmacocinética na Disfunção Cardiovascular: 
Contexto da Dislipidemia: A dislipidemia é um dos principais fatores de risco para doenças 
cardiovasculares, incluindo aterosclerose e insuficiência cardíaca. 
O que Shargel & Yu aborda: 
Fluxo Sanguíneo para Órgãos: O livro explicaria como uma redução no débito cardíaco 
(na insuficiência cardíaca) ou uma vascularização comprometida (devido à aterosclerose) 
pode diminuir o fluxo sanguíneo para órgãos de eliminação como o fígado e os rins. Isso 
pode reduzir a depuração de fármacos cuja eliminação é fluxo-dependente (como fármacos 
de alta depuração hepática). 
Congestão Venosa: Na insuficiência cardíaca, a congestão venosa pode afetar a absorção 
intestinal e o metabolismo hepático de primeira passagem. 
 
 
 
-Hiperplasia prostática benigna: 
. A obstrução do fluxo da urina com a retenção de um pouco de urina na bexiga pode 
aumentar a pressão na bexiga e limitar o fluxo de urina a partir dos rins, intensificando o 
esforço dos rins. Esta pressão aumentada pode impedir a função renal, embora o efeito 
normalmente seja temporário se a obstrução for aliviada logo. 
 
Se a obstrução for prolongada, a bexiga pode esticar demais, causando incontinência por 
transbordamento. À medida que a bexiga se estica, as pequenas veias da bexiga e da uretra 
também se esticam. Às vezes, estas veias se rompem quando os homens fazem força para 
urinar, fazendo com que sangue entre na urina. 
 
O fluxo de urina para fora da bexiga pode ser obstruído (retenção urinária) completamente, 
tornando impossível a micção e, geralmente, levando a uma sensação de inchaço e dores 
intensas no abdômen inferior. No entanto, ocasionalmente, é possível ocorrer retenção 
urinária com poucos ou até mesmo nenhum sintoma até que a retenção fique muito grave. 
 
●Condições não urológicas – Outras condições médicas podem coexistir com a HBP, 
causando piora dos sintomas urológicos ou imitar a HBP: 
 
•Doença cardiovascular – Insuficiência cardíaca, doença vascular periférica ou disfunção 
cardíaca associada a edema periférico podem agravar os sintomas urinários leves devido a 
alterações no fluxo sanguíneo gastrointestinal (LUTS) que induzem diurese [ 10 ]. O uso de 
diuréticos também pode causar ou exacerbar os sintomas urinários. 
 
 
 
 
 
•Doença neurológica – Pacientes com doença de Parkinson ou histórico de acidente vascular 
cerebral (AVC) frequentemente desenvolvem disfunção miccional. A micção normal requer 
uma interação complexa entre a saída da bexiga, a bexiga e os centros reguladores da medula 
espinhal, e eventos neurológicos podem afetar a função e a estabilidade do detrusor. 
Condições neurológicas podem aumentar a complexidade do diagnóstico e afetar as opções 
terapêuticas. 
 
•Doença endócrina – Diabetes mellitus de longa duração e mal controlado leva à diminuição 
da sensibilidade vesical, à diminuição da contratilidade do detrusor e ao esvaziamento 
incompleto da bexiga. Além disso, o aumento da filtração de glicose na urina leva à diurese 
osmótica e à poliúria obrigatória, agravando os STUI devido ao aumento da produção de 
urina. Reconhecer essa relação comum nos STUI é fundamental para o controle dos 
sintomas. 
 
•Polidipsia – a diurese obrigatória da polidipsia pode causar sintomas urinários que 
mimetizam os de STUI/HPB. Informações sobre o tipo de fluido e o horário da ingestão em 
relação ao início dos sintomas, o uso de um diário miccional e a ausência de sintomas 
obstrutivos são úteis para descobrir essa relação. 
 
•Poliúria noturna – A poliúria noturna é uma das principais causas de noctúria, devido à 
superprodução de urina pelos rins à noite, que se acredita ser decorrente de alterações no 
hormônio antidiurético circulante (vasopressina) [ 11,12 ]. A poliúria noturna ocorre quando 
mais de 33% da produção diária de urina é expelida durante a noite. A presença de poliúria 
noturna deve incitar uma avaliação mais aprofundada de causas secundárias. 
 
-Tansulosina: 
É um bloqueador a1 adrenergico. Ele tem interação farmacológica com o cetoconazol, 
podendo aumentar a concentração sérica de substratos CYPP3A4. Não devendo pois, 
associar as drogas. O jejum aumenta a disponibilidade dessa droga em 30% e o pico de 40 a 
70%. Logo, deve administrar ele após as refeições para melhor efeito. 
 
Efeitos colaterais: tontura, cefaleia, palpitação, hipotensão ortostática, síncope, náuseas, 
vômitos, diarreia, constipação, erupção cutânea, prurido, urticária, ejaculação retrógrada, 
falha da ejaculação. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
-Cetoconazol para tratamento de onicomicose em hálux esquerdo] 
 
 
 
 
O cetoconazol interage com a atorvastatina que o paciente toma, a atorvastatina aumenta os 
efeitos tóxicos do cetoconazol. Além disso o cetoconazol pode reduziro metabolismo da 
losartana (como conduta deve ter o uso com cautela e monitorização. Interromper a 
associação se necessário. 
O cetoconazol é metabolizado por CYP3A4. 
 
O primeiro deles que eu já chamei atenção é o fato do mecanismo de ação ser relacionado 
a uma isoforma da citocromo p450. Essa citocromo p da família 3A está presente em 
humanos e é muito parecida com a enzima do ergosterol 14alfadesmetilase, que é a enzima 
fúngica, por isso ao usar um fármaco azólico você necessariamente inibe a ação dessa 
enzima. Essa isoforma da p450 é responsável pela metabolização desses fármacos aqui: 
 
Então se a pessoa usa qualquer um destes antifúngicos, na verdade todos os azólicos inibem 
em certo grau essa forma de enzima, além de outras que são possíveis, você 
automaticamente vai ter um potencial de interação farmacocinética nesses fármacos aqui. 
Eu chamo atenção para as situações que estão com asterisco vermelho, que são fármacos 
que tem um potencial arriscado de interação cinética. Por exemplo, a digoxina, se você inibe 
a enzima que degrada a digoxina, a concentração dela é aumentada, o que aumenta o risco 
de toxicidade. Se olharmos os fármacos que estão em vermelho, são fármacos de risco 
grande de toxicidade até de morte, em caso de concentração aumentada. Temos a fenitoína, 
os benzodiazepínicos, opioides, alcaloides do ergot ( que são usados por exemplo para 
enxaqueca), alguns anticonvulsivantes que são tóxicos por si só, a ciclosporina que é um 
imunossupressor, que também inibe enzimas hepáticas. Quando se usa ciclosporina com 
azól, pode-se causar um ciclo infinito de acumulação, em que o azól inibe a eliminação da 
ciclosporina e ela aumenta e inibe a degradação de azól, que aumenta. Então vai haver uma 
bola de neve com tendência de alteração no perfil cinético dos fármacos. Além disso, eu 
trouxe em roxo fármacos que são usados em situações especiais, em geral paciente 
imunossuprimido, ou que tem uma infecção viral crônica , que são pacientes mais suscetíveis 
a terem micoses oportunistas. Então essas interações acabam sendo até mais esperadas, 
por exemplo, fármacos antineoplásicos, paciente com câncer tende a ter uma 
imunossupressão, então ele tende a ter micoses, é bastante frequente que ele possa estar 
usando um antifúngico azólico junto com um antineoplásico, e pode ser fonte dessa 
interação. A gente tem outras versões com epamirentes, que é um antiviral, então você pode 
ter paciente HIV positivo com epamirentes e podem usar antifungico também e ter esse 
problema. 
Percebam que há muitas interações e isso é preocupante para pacientes que fazem 
polifarmácia, como é o caso de pacientes imunossuprimidos ou pacientes mais susceptíveis 
a infecções fúngicas. Isso aqui é outra tabela que quer dizer basicamente a mesma coisa. 
 
Problemas gerais dos azólicos: aqui eu não estou separando imidazóis e triazóis, eu vou fazer 
isso depois porque o perfil é um pouco diferente. Qualquer um desses fármacos pode causar 
tudo isso aqui. Efeitos mais gerais, como náuseas, dor de cabeça, alterações no TGI, 
principalmente por conta da alteração na microbiota, você tem fungos que estão presentes 
na microbiota e são importantes, ao usar esses fármacos você pode acabar com esses fungos 
e aumentar a proliferação de algumas bactérias, além de algumas bactérias serem suscetíveis 
aos efeitos dos azóis. Então você pode também limitar o crescimento ou até matar as 
espécies de bactérias que estão presentes na microbiota. A gente tem uma redução na 
produção de esteroides sexuais. Vocês lembram lá que a rota do mevalonato produzindo o 
 
 
 
 
esqualeno é bastante parecida e é muito importante para síntese dos hormônios sexuais, já 
que é basicamente com base no esqualeno que você forma toda a estrutura do esterol 
importante para os hormônios. Então ao inibir a rota sintética do esqualeno você pode ter 
um impacto na produção de esteroides sexuais. Em homens isso pode resultar em 
ginecomastia ou feminização, exemplo perda de pelos é comum e especial em homens mais 
velhos que usam azóis por muito tempo, tem uma perda de pelos na perna, em especial nas 
extremidades é bastante comum. Em mulheres esse efeito não é tão pronunciado, Mas pode 
acontecer. Além dos hormônios sexuais, esses fármacos podem ter impacto em outros 
hormônios esteroides, como aqueles produzidos pela glândula supra-renal, incluindo 
glicocorticoide, aldosterona, esteroides importantes tanto para o controle da pressão 
arterial, quanto para (ñ deu pra entender) isso é importante também. Se tem uma redução 
na produção desses hormônios posso ter alterações cardiovasculares ou alterações em 
respostas imune inflamatórias. Claro que esses efeitos não são necessariamente negativos, 
eles podem ser usados, por exemplo, por pessoas com câncer de próstata ou câncer de supra 
renal, que tem uma hiper produção de hormônios, você pode usar azólicos na intenção de 
dar uma segurada nesse aspecto. Quase como se fosse uma exploração de efeitos colaterais 
dos azólicos. Outros problemas são hepatoxicidade, por uma sobrecarga hepática por conta 
daquela alteração de mecanismos de metabolismos, acaba exigindo demais do fígado. 
Existem interações que aumentam a concentração dos azóis, não só os azóis aumentam a 
concentração de outros fármacos, esse é o exemplo da ciclosporina que o professor citou, da 
bola de neve. E uma associação bastante burra de antifúngicos que ñ é tão rara de se ver 
assim é misturar azólicos com poliênicos, não faz o menor sentido. Porq? você usa o azólico 
que é um fármaco que reduz a síntese do ergosterol e uso poliênico que é um fármaco que 
precisa do ergosterol para ter sua ação. Lembrem daquele exemplo, associar poliênico com 
flucitocina é bom. 
Por fim esses fármacos são muito eficientes, então é comum que as pessoas os usem só 
quando percebam que estão doentes, por conta disso existem muitas recidivas após o 
tratamento, tanto por insuficiência na adesão ao tratamento, quanto pelo fato dos azólicos 
não terem ação em esporos, então às vezes você tem que usar o azólico muito tempo para 
garantir que todos os esporos se tornaram ativos e foram afetados pelo fármaco, nem sempre 
isso acontece. Não sei se vocês já viram alguém que fez tratamento para micose em unha, às 
vezes a pessoa passa mais de um ano usando fármaco sistêmico, além de usar um fármaco 
tópico, dependendo do tipo de infecção é bastante complicado. 
Passando agora para os principais representantes dos imidazólicos e triazólicos para reforçar 
a diferença de efeito indesejado entre eles que eu falei que existe. 
Os imidazólicos são os mais antigos e inclui basicamente esses três que eu coloquei aqui. 
Qual 
que é o problema deles quando comparado aos mais novos? O impacto deles na 
esteroidogênese é muito maior. Então o impacto na produção de hormônios sexual e adreno 
cortical vai ser muito grande, aqueles efeitos feminilizantes em homem, efeito na PA e na 
imunidade vão ser muito mais claros, por isso até a maioria desses fármacos hoje em dia é 
usado quase que só por via tópica e não sistêmica. Entre eles, o Cetoconazol foi o primeiro 
azólico a ser usado e na época que ele chegou ao mercado a principal vantagem é que ele 
tinha uso oral, era o primeiro fármaco que podia ser usado por via oral e não tem muito 
efeito 
tóxico, é claro que esse efeito é relevante, mas na época não existia fármaco que fosse 
menos tóxico que isso. Então Cetoconazol pode ser usado por via sistêmica, existem 
comprimidos, embora todo mundo já deve ter visto cremes de cetoconazol, em especial para 
 
 
 
 
candidíase vaginal, shampoo de cetoconazol para caspa, para tratamento de micoses 
cutâneas e várias outras formas tópicas , uma desvantagem é que ele não chega ao sistema 
nervoso central, mesmo sendo útil via oral não pode ser usado para meningite. 
Já o Miconazol e o clotrimazol são quase que exclusivamente usados na forma tópica e eles 
são poucoefetivos em cabelo e unha. Então para essas situações de micose em cabelo e unha, 
a gente ainda usa as alilaminas e as benzilaminas. 
 
 
 
Efeitos colaterais do cetoconazol: 
Dor abdominal, diarreia, náusea, boca seca, cefaleia, sonolência, hepatite, icterícia, urticária, 
dermatite, fotofobia, astenia, edema, fogacho, mal estar, alteração nas enzimas hepáticas. 
 
Medicina personalizada: 
A medicina personalizada envolve o uso de informações clínicas ou do perfil genético de um 
indivíduo para orientar decisões relativas à prevenção, diagnóstico e tratamento de doenças. 
A definição abrange uma ampla gama de práticas clínicas nas quais os resultados de testes 
genéticos são usados para orientar o atendimento ao paciente. 
 
-Farmacocinética alterada — A farmacocinética refere-se ao transporte e metabolismo de 
fármacos administrados, incluindo absorção, distribuição, localização tecidual, 
biotransformação e excreção . A grande maioria das investigações farmacogenéticas 
relatadas na literatura incidem nesta área, sendo as principais áreas de estudo as diferenças 
genéticas nas enzimas metabolizadoras e nos transportadores de fármacos. 
 
Nos humanos, existem duas fases do metabolismo xenobiótico (ou seja, substâncias 
estranhas ao corpo) que são controladas por centenas de enzimas metabolizadoras de 
fármacos ( figura 1 ) e seus genes correspondentes: 
 
●Metabolismo de Fase I (modificação) – Durante o metabolismo de fase I, grupos polares 
(carregados para permitir interações eletrostáticas) são adicionados às moléculas lipofílicas 
por oxidação, redução ou hidrólise para facilitar a solubilidade em água. Este grupo de 
reações é catalisado predominantemente pela superfamília de oxidases de função mista 
(CYPs) do citocromo P450, que representam um exemplo clássico de enzimas 
metabolizadoras de fármacos polimórficas (ou seja, que ocorrem em diferentes tipos). 
 
●Metabolismo de Fase II (conjugação) – Após o metabolismo de fase I, a maioria dos 
compostos ainda é insuficientemente hidrofílica para excreção e requer processamento 
adicional (resultando em reações de fase II) para formar substâncias facilmente excretáveis e 
 
 
 
 
não tóxicas. Um exemplo de enzima polimórfica metabolizadora de fármacos de fase II é a 
tiopurina-S-metiltransferase (TPMT), que está envolvida no metabolismo da azatioprina e da 
6-mercaptopurina (6-MP). 
 
Isoenzimas CYP e metabolismo de fármacos — Os citocromos P450 (CYPs) são membros de 
uma superfamília de enzimas oxidativas, que representam o principal sistema de 
metabolismo oxidativo de substâncias terapêuticas. O sequenciamento do genoma humano 
revelou 58 genes CYP humanos diferentes, que codificam diversas isoenzimas CYP. 
 
A atividade da enzima CYP pode ser afetada por fatores genéticos e ambientais. Uma das 
influências ambientais mais comuns ocorre por meio de interações medicamentosas. Um 
exemplo comum é a indução ou inibição da CYP3A4 causada pela administração de um 
medicamento, que por sua vez altera o metabolismo de um segundo medicamento. Este 
assunto é discutido em detalhes separadamente. 
 
Mais aplicável ao campo da farmacogenômica é o fato de que a maioria dos genes CYP que 
codificam enzimas ativas no metabolismo xenobiótico são polimórficos, e polimorfismos que 
afetam o metabolismo de medicamentos são vistos em uma parcela significativa da 
população. Em muitos casos, a prevalência varia de acordo com a ancestralidade. Como 
exemplo, a expressão do CYP2D6 está funcionalmente ausente em 7% dos indivíduos com 
ancestralidade da Europa e África, enquanto a deficiência é rara entre indivíduos com 
ancestralidade da Ásia [ 38 ]. Devido à importância desses genes, um site ( 
http://drnelson.uthsc.edu/cytochromeP450.html ) [ 34 ] foi criado e é continuamente 
atualizado para polimorfismos CYP recém-identificados em https://www.pharmvar.org/ . 
 
Polimorfismos nos genes CYP podem contribuir para o metabolismo diminuído ou ausente, 
ou para o metabolismo excessivo de um composto. Em geral, as variações genotípicas do CYP 
resultam em três fenótipos metabólicos: metabolizadores ultrarrápidos, metabolizadores 
extensivos (normais) e metabolizadores fracos. 
 
As variações polimórficas clinicamente mais importantes nos CYPs hepáticos são observadas 
nos genes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4, que codificam enzimas responsáveis pelo 
metabolismo da fase I de aproximadamente 60 a 70 por cento de todos os medicamentos 
terapêuticos usados em humanos. 
 
Presença de outros medicamentos — O uso concomitante de dois ou mais medicamentos 
pode ser um dos fatores mais importantes que afetam os componentes do sistema CYP e 
influenciam o metabolismo dos medicamentos. Um medicamento pode atuar como um 
inibidor do citocromo P450 e retardar o metabolismo de outro medicamento, ou pode 
induzir o CYP450 e aumentar o metabolismo de outro medicamento [ 48,53,124-126 ]. O 
ditado de que "álcool e drogas não combinam" baseia-se, em parte, nesse fenômeno. 
A lista de interações medicamentosas com o sistema CYP é vasta. Até mesmo os 
hidrocarbonetos arílicos na fumaça do cigarro podem induzir o CYP1A2 [ 127 ]. A inibição 
competitiva do CYP pode levar a interações medicamentosas clinicamente importantes, que 
são mais pronunciadas quando não há uma via alternativa para o metabolismo de um 
medicamento potencialmente tóxico ou de seu metabólito. Um exemplo marcante disso é o 
desenvolvimento de torsades de pointes durante a administração de terfenadina ou cisaprida 
 
 
 
 
(ambas não mais disponíveis nos Estados Unidos) a um paciente que toma um inibidor do 
CYP3A4, como eritromicina ou cetoconazol. 
 
A indução e inibição induzidas por fármacos das enzimas da fase II não são vistas 
uniformemente. No entanto, reações reduzidas da fase II foram descritas com o uso de 
clorpromazina e valproato . Há muitos relatos de inibição (por exemplo, atorvastatina , 
carvedilol , claritromicina , sertralina ) e indução (por exemplo, amiodarona , diltiazem , 
eritromicina , erva de São João) dos transportadores da fase III. Essas interações 
medicamentosas alterarão significativamente a atividade de transporte e secreção das 
enzimas de transporte. 
 
 
 
 
Painel Farmacogenômico: testes genéticos foram solicitados para avaliar a 
metabolização de 
fármacos relacionados aos tratamentos do paciente. 
 CYP3A4: Genótipo *1A/*1A 
 CYP2C9: Genótipo *1/*3 
 CYP2D6: Genótipo *1/*2 
 OCT1: Genótipo *1/*1 
 SLCO1B1: Genótipo *1A/*1B 
 
1. CYP3A4: Genótipo 1A/1A 
 
 
 
 
CYP3A4 é a isoenzima do citocromo P450 mais abundante no fígado e intestino, responsável 
pela metabolização de aproximadamente 30-50% dos medicamentos. 
O alelo 1A é geralmente considerado o alelo "wild-type" (normal, funcional normal). 
Ter o genótipo *1A/*1A indica que a pessoa possui a forma funcional normal da CYP3A4, 
sugerindo atividade enzimática normal, sem variações funcionais significativas conhecidas. 
2. CYP2C9: Genótipo 1/3 
CYP2C9 metaboliza vários fármacos importantes, como warfarina, glipizida, e outros 
anti-inflamatórios. 
O alelo 1 é o alelo funcional normal (wild-type). 
O alelo 3 é uma variante que geralmente reduz a atividade da enzima (polimorfismo com 
redução da metabolização). 
O genótipo *1/*3 indica que a pessoa é heterozigota com uma variante de atividade reduzida. 
Isso pode significar que a metabolização dos fármacos substratos da CYP2C9 pode ser mais 
lenta que o normal, o que aumenta o risco de concentrações elevadas, efeitos adversos e 
toxicidade se doses padrão forem usadas. 
3. CYP2D6: Genótipo 1/2 
CYP2D6 metaboliza cerca de 20-25% dos fármacos, incluindo muitos antidepressivos, 
antipsicóticos, betabloqueadores e opioides. 
Os alelos 1 e 2 são geralmente considerados alelos funcionais normais. 
Genótipo *1/*2 indica atividade enzimática normal a aumentada (normal metabolizador ou 
intermediário para rápido). 
Esta pessoa provavelmentemetaboliza os substratos da CYP2D6 normalmente ou até 
ligeiramente mais rápido, dependendo da funcionalidade exata dos alelos e de outras 
condições. 
4. OCT1: Genótipo 1/1 
OCT1 (Organic Cation Transporter 1) é um transportador celular importante no fígado para a 
captação de vários medicamentos, como a metformina. 
O alelo 1 representa a forma normal funcional. 
Genótipo *1/*1 indica atividade normal do transportador OCT1, sugerindo que a captação 
hepática dos medicamentos transportados por OCT1 provavelmente é normal. 
5. SLCO1B1: Genótipo 1A/1B 
SLCO1B1 é o gene que codifica o transportador OATP1B1, que atua no fígado captando 
diversas drogas da circulação portal, como as estatinas (ex: sinvastatina). 
O alelo 1A é o alelo wild-type funcional normal. 
O alelo 1B tem pequenas alterações que, em geral, são consideradas variantes funcionais 
normais ou com atividade levemente alterada, mas não associadas a grandes reduções 
funcionais. 
Com genótipo *1A/*1B, a atividade geral do transportador provavelmente é normal ou 
levemente alterada — frequentemente não requer ajuste de dose para substratos do 
OATP1B1. 
 
Em uso de fármacos metabolizados por CYP2C9 (como warfarina, glipizida, alguns 
anti-inflamatórios), pode ser necessário iniciar com doses menores, monitorar níveis 
plasmáticos ou efeitos clínicos para evitar toxicidade. 
Para fármacos metabolizados por CYP3A4 e CYP2D6, a metabolização tende a ocorrer 
normalmente. 
Para fármacos que dependem dos transportadores OCT1 e SLCO1B1, a captação hepática 
tende a ser normal. 
 
 
 
 
 
 
As variações polimórficas clinicamente mais importantes nos CYPs hepáticos são observadas 
nos genes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4, que codificam enzimas responsáveis pelo 
metabolismo da fase I de aproximadamente 60 a 70 por cento de todos os medicamentos 
terapêuticos usados em humanos. 
 
-O documento fornecido discute associações entre variantes genéticas e a atorvastatina. Aqui 
estão os principais pontos: 
 
* **SLCO1B1**: A variante alélica C do rs4149056 (c.521T>C) está associada a um risco 
aumentado de miopatia induzida por atorvastatina. Essa variante também afeta a 
farmacocinética da atorvastatina, levando a um aumento na AUC e Cmax. No entanto, essa 
mesma variante está associada a um efeito atenuado na redução do colesterol total. A 
variante rs2306283 (c.388A>G) não está significativamente associada ao risco de 
miotoxicidade ou à farmacocinética da atorvastatina. 
 
* **ABCG2**: A variante alélica A do rs2231142 (c.421C>A) está associada a um risco 
aumentado de eventos adversos induzidos por atorvastatina. Essa variante também está 
associada à exposição à atorvastatina. No entanto, não está associada à resposta à 
atorvastatina. 
 
* **CYP3A4/5**: Embora nenhuma das variantes (CYP3A4*1B e CYP3A5*3) tenha 
demonstrado prever miopatia durante o uso de atorvastatina, uma associação foi descrita 
para essas variantes com a gravidade dos danos musculares em uma pequena coorte de 
pacientes que relataram mialgias durante o uso de atorvastatina. 
 
* **HMGCR**: As variantes neste gene (rs1724484A>T e rs17238540T>G) mostraram estar 
associadas à resposta de LDL-c, mas com dados muito limitados e fracos para dar suporte. 
 
É importante notar que algumas dessas associações têm diferentes níveis de evidência, 
variando de fraca a alta. Além disso, fatores como ancestralidade e interações 
medicamentosas podem influenciar a resposta à atorvastatina. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Genética elementar relevante 
 Os genes são as unidades fundamentais da hereditariedade; eles consistem em 
 sequências ordenadas de nucleotídeos (adenina, guanina, timina e citosina – A, G, T, C) 
 localizadas em posições particulares em uma determinada fita de DNA. Os genes são 
 convencionalmente abreviados do mesmo modo que a proteína que eles codificam, mas 
 são escritos em caracteres itálicos; por exemplo, “CYP2D6” representa uma proteína, 
 enquanto “CYP2D6” é o gene que a codifica. A maior parte do DNA celular está 
 localizada nos cromossomos no núcleo da célula, mas uma pequena quantidade está 
 presente nas mitocôndrias e é herdada da mãe (uma vez que o óvulo contribui com as 
 mitocôndrias do gameta). O DNA é transcrito a um RNA mensageiro (RNAm) 
 complementar, o qual é traduzido no retículo endoplasmático rugoso em uma sequência 
 de aminoácidos. O peptídeo resultante sofre enrolamento e, muitas vezes, uma 
 modificação pós-translacional para formar o produto proteico final. A sequência de DNA 
 de um gene que codifica proteínas é conhecida como éxon. Os íntrons são sequências de 
 DNA que interrompem o éxon; um íntron é transcrito para RNAm, mas essa sequência é 
 removida da mensagem e não é traduzida em proteína. A velocidade de transcrição é 
 controlada por regiões promotoras no DNA às quais a RNA polimerase se liga para 
 iniciar a transcrição. 
 Mutações são alterações hereditárias na sequência de bases do DNA. Elas podem, ou 
 não,3 resultar em uma alteração na sequência de aminoácidos da proteína codificada pelo 
 gene. A maioria das alterações na estrutura proteica é deletéria e, como tal, o gene 
 alterado desaparece nas gerações sucedâneas, como resultado da seleção natural. No 
 entanto, algumas alterações podem conferir vantagens, pelo menos sob algumas 
 circunstâncias ambientais. Um exemplo farmacogeneticamente relevante é o do gene 
 ligado ao X para a glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD); a deficiência dessa enzima 
 confere resistência parcial à malária (uma vantagem consideravelmente seletiva em 
 regiões do mundo onde essa doença é comum), à custa da suscetibilidade à hemólise em 
 resposta ao estresse oxidativo na forma de exposição a vários constituintes da dieta, 
 incluindo alguns fármacos (p. ex., o fármaco antimalária primaquina; Cap. 54). Essa 
ambiguidade faz com que o gene anormal seja preservado em gerações futuras, em uma 
 frequência que depende do balanço das pressões seletivas no ambiente. Assim, a 
 distribuição da deficiência de G6PD é similar à distribuição geográfica da malária. A 
 situação na qual várias formas funcionalmente distintas de um gene são comuns em uma 
 população é chamada de polimorfismo “balanceado” (balanceado porque a desvantagem, 
 por exemplo, em um homozigoto, é balanceada por uma vantagem, por exemplo, em um 
 heterozigoto). 
 Polimorfismos são sequências alternativas diferentes em um locus na fita de DNA 
 (alelos) que persistem em uma população através de várias gerações. Eles surgem 
 inicialmente devido a uma mutação, e são estáveis se forem não funcionais, ou 
 desaparecem nas gerações subsequentes se forem desvantajosos (como geralmente é o 
 caso). Contudo, se as pressões seletivas prevalentes no ambiente forem favoráveis, 
 levando a uma vantagem seletiva, um polimorfismo pode aumentar em frequência ao 
 longo de gerações sucessivas. Agora que os genes podem ser prontamente sequenciados, 
 tornou-se evidente que os polimorfismos de nucleotídeo único (do inglês, single nucleotide 
 polymorphisms, SNPs, variações na sequência do DNA que ocorrem quando um único 
 nucleotídeo é alterado na sequência do genoma) são muito comuns. Eles podem envolver 
 a substituição de um nucleotídeo por outro (em geral, a substituição de C por T) ou a 
 
 
 
 
 deleção ou inserção de um nucleotídeo. Inserções e deleções resultam em “alteração na 
 estrutura” (frameshift) da tradução; por exemplo, após uma inserção, o primeiro elemento 
 do próximo tripleto no código torna-se o segundo e todas as bases subsequentes são 
 alteradas para uma posição “para a direita”. O resultado pode ser a perda da síntese da 
 proteína, síntese de proteína anômala ou velocidade anormal de síntese proteica. 
 Os SNPs ocorrem a cada 100 a 300 bases ao longo dos três bilhões de bases do genoma 
 humano. Aproximadamente 2/3 dos SNPs envolvem a substituição de C por T. Os SNPs 
 podem ocorrer emregiões codificantes (genes) e não codificantes do genoma. Um único 
 SNP pode ser um importante determinante de doença – por exemplo, uma variante 
 genética comum decorrente de um SNP em um dos fatores de coagulação, conhecida 
 como fator V Leiden, é a forma mais comum de trombofilia hereditária (Cap. 24). Isso 
 confere um risco aumentado de trombose venosa em resposta a fatores ambientais, tais 
 como a imobilização prolongada, mas pode ter sido uma vantagem em ancestrais com 
 maior risco de hemorragia do que de trombose. Alternativamente, a predisposição à 
 doença pode depender da combinação de vários SNPs em um gene ou próximo a ele. Tais 
 combinações são conhecidas como haplótipos e são herdadas de cada um dos pais 
 
OUTRAS PLATAFORMAS DE MEDICINA PERSONALIZADA 
 
O foco inicial e intuitivo da medicina personalizada tem sido o desenvolvimento de testes 
baseados em genética. Outras abordagens "ômicas" estão sendo desenvolvidas para fornecer 
uma caracterização mais completa do risco, incluindo a variação entre indivíduos na 
regulação gênica, epigenética e metabolismo celular. Essas abordagens, que estão em 
desenvolvimento como parte da pesquisa e raramente são fornecidas clinicamente, incluem: 
 
●Perfil de expressão gênica (também conhecido como transcriptômica) – A análise de mRNA 
(de genes individuais ou de painéis de genes-alvo) representando padrões de expressão 
gênica. Esse perfilamento frequentemente utiliza a tecnologia de microarray. A análise do 
transcriptoma completo (também conhecida como RNA-Seq) também pode ser usada como 
auxílio para a interpretação de variantes. A expressão gênica é dinâmica e influenciada por 
uma série de fatores celulares, genéticos e ambientais, o que torna a expressão gênica um 
método particularmente atraente para o perfilamento de células malignas. 
 
●Proteômica – Análise qualitativa e quantitativa da coleta de constituintes proteicos em uma 
amostra biológica. Tipicamente realizada por meio de técnicas de eletroforese em gel de 
poliacrilamida modificada (PAGE) ou dessorção/ionização a laser assistida por matriz 
(MALDI), esses métodos fornecem medidas dos tipos e da abundância de proteínas em uma 
amostra biológica. Ensaios de proteômica estão sendo investigados em certos tumores. 
 
●Metabolômica – A caracterização de perfis metabólicos; tipicamente consiste em um 
conjunto de ensaios que caracterizam painéis de metabólitos relacionados a vias específicas. 
Esses estudos podem ser estáticos (perfil transversal em um determinado ponto no tempo) 
ou dinâmicos (avaliando a mudança nos padrões de perfil após um desafio metabólico 
específico) [ 49 ]. Em combinação com métodos de separação, como cromatografia líquida de 
alta eficiência ou cromatografia gasosa, os metabólitos são tipicamente caracterizados por 
espectrometria de massas (MS) ou espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN). 
 
 
 
 
 
●Lipidômica – Caracterização da coleção completa de lipídios. Estruturas lipídicas, assim 
como metabólitos, podem ser diferenciadas por EM ou RMN [ 50,51 ]. Esses métodos estão 
sendo aplicados no desenvolvimento de testes diagnósticos que avaliam a composição 
lipídica das membranas celulares. 
 
●Epigenômica – Perfil das modificações epigenéticas no DNA (frequentemente, metilação) 
que controlam a expressão gênica. Ao contrário das alterações genômicas, as alterações 
epigenômicas podem ser afetadas pelo ambiente. 
●Expossômica – A soma das exposições a que um indivíduo está exposto ao longo de um 
período de tempo. Estas podem incluir nutrientes, alimentos, toxinas, estresse, exercícios, 
vacinas, medicamentos e outras exposições. O expossoma é altamente dinâmico e maleável 
ao longo da vida de um indivíduo. 
 
●Microbiômica – Caracterização dos micróbios (tipicamente, bactérias) que residem dentro 
ou sobre um indivíduo. Um exemplo comum é o microbioma intestinal, que pode influenciar 
a adiposidade e/ou a imunidade. 
 
Essas aplicações estão sendo cada vez mais aplicadas à prática clínica, e o desenvolvimento 
de ensaios confiáveis e clinicamente adaptáveis para essas plataformas está sendo buscado 
ativamente. Um exemplo está na área da oncologia, onde o perfil de expressão gênica de 
células ou tecidos malignos está se tornando uma importante ferramenta de diagnóstico e 
prognóstico. Algumas das primeiras e mais bem-sucedidas implementações do perfil de 
expressão gênica em oncologia se concentraram em genes individuais, como a determinação 
do estado de expressão do receptor de estrogênio no câncer de mama para informar o 
prognóstico e as opções quimioterápicas. Posteriormente, tecnologias de perfil de expressão 
do transcriptoma completo foram aplicadas a amostras tumorais, com sucesso notável.