Dislipidemia aterogenica e risco CV

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Dislipidemia aterogênica e 
risco CV
Fórmula de Friedewald
Com os valores do colesterol total CT, HDL (lipoproteína de alta densidade) e 
triglicérides TG podemos obter o valor do colesterol LDL (lipoproteína de 
baixa densidade) através da fórmula de Friedewald. 
O valor de TG/5 uma estimativa do colesterol VLDL (lipoproteína de muito 
baixa densidade). 
Devemos lembrar que se a concentração dos triglicerídeos for maior que 
400 mg/dL o cálculo do LDL pela fórmula é inadequado.
Aterosclerose
A aterosclerose é uma doença inflamatória crônica de origem multifatorial, que 
ocorre em resposta à agressão endotelial, acometendo principalmente a 
camada íntima de artérias de médio e grande calibre. 
Metabolismo lipídico 
Os fosfolípides formam a estrutura básica das membranas celulares. 
LDL = CT–HDL–(TG/5)
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O colesterol é precursor dos hormônios esteroides, dos ácidos biliares e da 
vitamina D. Além disso, como constituinte das membranas celulares, o 
colesterol atua na fluidez destas e na ativação de enzimas aí situadas. 
Os TG são formados a partir de três ácidos graxos ligados a uma molécula de 
glicerol e constituem uma das formas de armazenamento energético mais 
importantes no organismo, sendo depositados nos tecidos adiposo e muscular.
Os ácidos graxos podem ser classificados como saturados (sem duplas 
ligações entre seus átomos de carbono), mono ou poli-insaturados, de acordo 
com o número de ligações duplas em sua cadeia. Os ácidos graxos saturados 
mais frequentemente presentes em nossa alimentação são: láurico, mirístico, 
palmítico e esteárico. Entre os monoinsaturados, o mais frequente é o ácido 
oleico. Quanto aos poli-insaturados, podem ser classificados como ômega 3 
ou ômega 6 (linoleico), de acordo com presença da primeira dupla ligação 
entre os carbonos, a partir do grupo hidroxila.
Lipoproteínas
As lipoproteínas permitem a solubilização e o transporte dos lípides, que são 
substâncias geralmente hidrofóbicas, no meio aquoso plasmático.
São compostas por lípides e proteínas denominadas Apolipoproteínas (apo). As 
apos têm
diversas funções no metabolismo das lipoproteínas, como a formação 
intracelular das partículas lipoproteicas, caso das apos B100 e B48, e a atuação 
como ligantes a receptores de
membrana, como as apos B100 e E, ou cofatores enzimáticos, como as apos 
CII, CIII e AI.
Existem quatro grandes classes de lipoproteínas separadas em dois grupos: 
(i) as ricas em TG, maiores e menos densas, (ii) as ricas em colesterol.
 A função fisiológica da Lp(a) não é conhecida, mas, em estudos ela tem sido 
associada à formação e à progressão da placa aterosclerótica.
 Quilomícrons (rico em TG, maior e menos denso), origem intestinal.
 VLDL (rico em TG, maior e menos denso), de origem hepática.
 LDL (rica em colesterol, menores e mais densa)
 HDL (rica em colesterol, menores e mais densa)
 IDL de densidade intermediária
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 Lipoproteína A (Lp(a))- LDL  Apo (a)
Fisiopatologia da aterosclerose
A formação da placa aterosclerótica inicia-se com a agressão ao endotélio 
vascular por diversos fatores de risco, como dislipidemia, hipertensão arterial 
ou tabagismo. 
Como consequência, a disfunção endotelial aumenta a permeabilidade da 
íntima às lipoproteínas plasmáticas, favorecendo a retenção destas no espaço 
subendotelial. Retidas, as partículas de LDL sofrem oxidação, causando a 
exposição de diversos neoepítopos, tornando-as imunogênicas. 
Moléculas de adesão são responsáveis pela atração de monócitos e linfócitos 
para a intimidade da parede arterial. Induzidos por proteínas quimiotáticas, os 
monócitos migram para o espaço subendotelial, no qual se diferenciam em 
macrófagos, que, por sua vez, captam as LDL oxidadas. 
Os macrófagos repletos de lipídeos são chamados de células espumosas e 
são o principal componente das estrias gordurosas, lesões macroscópicas 
iniciais da aterosclerose que se formam ainda na infância. 
Uma vez ativados, os macrófagos são, em grande parte, responsáveis pela 
progressão da placa aterosclerótica por meio da secreção de citocinas, que 
amplificam a inflamação, e de enzimas proteolíticas capazes de degradar 
colágeno e outros componentes teciduais locais. 
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Mediante interação com os macrófagos, as células T podem se diferenciar e 
produzir citocinas que modulam o processo inflamatório local. Alguns 
mediadores da inflamação estimulam a migração e a proliferação das células 
musculares lisas da camada média arterial. Estas, ao migrarem para a íntima, 
passam a produzir não só citocinas e fatores de crescimento, como também 
matriz extracelular, que formará parte da capa fibrosa da placa 
aterosclerótica. 
💡 Agressão ao endotélio → disfunção endotelial → maior 
permeabilidade da túnica íntima às lipoproteínas → retenção destas 
no espaço endotelial  LDL sofre oxidação (se torna imunogênica) → 
adesão de monócitos e linfócitos → monócitos se diferenciam em 
macrófagos → captam as LDL oxidadas (macrófagos espumosos) → 
secreção de citocinas pró-inflamatórias → proliferação das células 
musculares lisas → secretam fatores de crescimento e MEC  
formação da capa fibrosa da placa.
A placa aterosclerótica plenamente desenvolvida é constituída por elementos 
celulares, componentes da matriz extracelular e núcleo lipídico e necrótico, 
formado principalmente por debris de células mortas. 
As placas estáveis caracterizam-se por predomínio de colágeno, organizado 
em capa fibrosa espessa, escassas células inflamatórias, e núcleo lipídico e 
necrótico de proporções menores. 
As instáveis apresentam atividade inflamatória intensa, especialmente em suas 
bordas laterais, com
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grande atividade proteolítica, núcleo lipídico necrótico proeminente e capa 
fibrótica tênue. 
Aterotrombose: a ruptura desta capa expõe material lipídico altamente 
trombogênico, levando à formação de um trombo sobrejacente.
É um dos principais determinantes das manifestações clínicas da 
aterosclerose.
Placa instável Placa estável
Atividade inflamatória intensa,
especialmente em suas bordas laterais,
com grande atividade proteolítica, núcleo
lipídico necrótico proeminente e capa
fibrótica tênue.
Predomínio de colágeno, organizado em
capa fibrosa espessa, escassas células
inflamatórias, e núcleo lipídico e necrótico
de proporções menores.
Isquemia tem como mecanismo fisiopatológico básico uma desproporção 
entre fluxo sanguíneo e oxigênio ofertados ao tecido de um lado e demandas 
metabólicas e consumo de oxigênio de outro. 
Em mais de 90% dos casos, essa desproporção é atribuída à estenose 
aterosclerótica crítica (aterosclerose ou aterotrombose) que ocorre 
quando a área de secção transversa da luz arterial é comprometida em 
70% ou mais. 
Quadro clínico
Fase clínica e pré-clínica
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As manifestações sintomáticas dependerão do território acometido pela 
isquemia: no cérebro pode causar AVCI/AIT, no miocárdio pode levar a angina 
estável e síndrome coronariana aguda, nos membros inferiores a doença 
arterial obstrutiva periférica.
A aterosclerose pode causar enfraquecimento da parede da artéria e levar 
a formação de aneurismas, como é o caso do aneurisma de aorta 
abdominal.
Angina do peito se caracteriza por desconforto torácico, usualmente 
retroesternal, que pode irradiar para a face ulnar do membro superior 
esquerdo (pode também ser referido no direito), mandíbula, pescoço, região 
interescapular e epigástrio. 
O sintoma piora com o esforço físico ou estresse emocional e alivia com o 
repouso ou uso de nitrato. Em pacientes idosos ou diabéticos os sintomas de 
queimação e opressão podem, eventualmente, ser substituídos por 
equivalentes anginosos, como a dispneia aos esforços.
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Fatores de risco
Os fatores de risco tradicionais para doença aterosclerótica: tabagismo, 
hipertensão arterialsistêmica, diabetes, dislipidemia, história familiar positiva 
para doença cardíaca prematura (parentes de 1º grau: homens 30 mg/g de creatinina e/ou retinopatia.
Pacientes com risco intermediário são aqueles indivíduos com ERG entre 5 e 
20% no sexo masculino, entre 5 e 10% no sexo feminino ou ainda os diabéticos 
não classificados como alto risco. 
Pacientes de baixo risco são aqueles do sexo masculino e feminino com risco 
em 10 anos  5% calculado pelo ERG.
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Estratificação de risco Condições determinantes
Baixo risco Sexo masculino e feminino com risco em
10 anos  5% calculado pelo ERG.
Risco intermediário
ERG entre 5 e 20% no sexo masculino,
entre 5 e 10% no sexo feminino ou ainda
os diabéticos não classificados como alto
risco
Alto risco
Aterosclerose subclínica documentada por
metodologia diagnóstica: ultrassonografia
de carótidas com presença de placa;
Índice Tornozelo-Braquial 0,9; escore de
Cálcio Arterial Coronariano  100 ou a
presença de placas ateroscleróticas na
angiotomografia de coronárias. portadores
de aneurisma de aorta abdominal, doença
renal crônica definida por taxa de filtração
glomerular TFG  60 mL/min, pacientes
com concentrações de LDL-c  190 mg/dL,
presença de diabetes tipos 1 ou 2 e com
LDL-c entre 70 e 189 mg/dL e presença de
estratificadores de risco ER.
Muito alto risco
Doença aterosclerótica significativa
(coronária, cerebrovascular, vascular
periférica, com ou sem eventos clínicos,
ou obstrução  50% em qualquer território
arterial)
Escore de risco global (ERG)
O Escore de Risco Global ERG estima o risco de infarto do miocárdio, AVC, ou 
insuficiência cardíaca, fatais ou não fatais, ou insuficiência vascular periférica 
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em 10 anos. 
Ele deve ser utilizado na avaliação inicial, ou mesmo em pacientes em uso de 
estatinas, entre os indivíduos que não foram enquadrados nas condições de 
muito alto ou alto risco apresentadas a seguir e pode ser encontrado pelo 
aplicativo obtido no site do Departamento de Aterosclerose da SBC para os 
sistemas Android e IOS. 
Ele pontua sexo, idade, PA sistólica, uso de anti-hipertensivo, uso de estatina, 
tabagismo, colesterol total e HDL. As metas terapêuticas são definidas 
conforme a tabela abaixo. Para os indivíduos classificados como de muito alto 
risco ou de alto risco cardiovascular, sempre que possível e tolerado, deve-se 
dar preferência para o uso de estatina de alta intensidade ou da associação 
entre ezetimiba e estatina (sinvastatina 40 mg ou outra estatina com potência 
pelo menos equivalente), ou seja, os tratamentos que promovem, em média, 
redução do LDL-c de pelo menos 50%.
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Tratamento não farmacológico
Deve-se propor uma substituição parcial de ácidos graxos saturados por mono 
e poli-insaturados
O controle do peso corporal. 
Redução de açúcares de adição e carboidratos.
Aumento da ingestão de fibras solúveis.
Abandono do tabagismo.
Prática regular de atividade física. 
O consumo de etanol deve ser limitado a 30 g/dia.
Tratamento farmacológico
Depende do risco CV individual estratificado e do tipo de dislipidemia.
Risco alto e muito alto: prioriza-se intervenção farmacológica com 
hipolipemiantes + mudanças de estilo de vida. 
Risco intermediário e baixo: tratamento não farmacológico pode ser 
estabelecido inicialmente, sem uso concomitante de medicamentos.
Medicamentos com ação predominante sobre o 
colesterol
Estatinas
Até o presente, a redução do LDL pelas estatinas permanece a terapia mais 
validada por estudos clínicos para diminuir a incidência de eventos CVs.
Mecanismo de ação: inibem a enzima HMGCoA redutase- enzima chave 
para síntese intracelular do colesterol hepático, reduzindo a síntese endógena 
de colesterol, com aumento da expressão de receptores de LDL no fígado 
(maior captação de colesterol plasmático).
A estrutura das estatinas é semelhante molecularmente a HMGCoA, 
competindo ela para interagir com a HMGCoA redutase.
Reduzem também o colesterol pela quantidade de partículas de VLDL 
formadas (internaliza diversas proteínas no fígado).
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Efeitos colaterais: raros, mas podem surgir efeitos musculares (de mialgia a 
rabdomiólise) que são os mais comuns.
Não determinam hepatopatia, mas podem elevar enzimas hepáticas no 
início do tratamento.
Possuem efeitos benéficos na doença hepática gordurosa não alcóolica 
à longo prazo.
Monitoramento: enzimas musculares (dosar na presença de sintomas 
musculares) e enzimas hepáticas (dosagem apenas antes da introdução do 
fármaco e em caso de sintomas hepáticos).
Ex: dor, sensibilidade, rigidez, câimbras, fraqueza e fadiga localizada ou 
generalizada.
Outros
 Ezetimiba: inibe a absorção do colesterol no intestino delgado (receptores 
Niemann-Pick C1-like protein 1  reduz o colesterol hepático (estimula 
receptores de LDL.
a Associada às estatinas reduz ainda mais o LDL-c 24% e eventos 
CVs.
b Indicada para pacientes de alto e muito alto risco quando estatinas 
isoladas não atingem as metas.
 Resinas: pouco utilizadas, substituídas pela ezetimiba. Reduzem a 
absorção de sais biliares com colesterol.
a Não são absorvidas e podem reduzir a absorção de medicamentos e 
vitaminas.
b Indicadas para gestantes, mas causam obstipação e aumento dos TGs. 
Contraindicada em pacientes com TGs elevados.
 Inibidores da PCSK9: impedem a degradação dos receptores de LDL 
(aumentando sua captação).
a Anticorpos monoclonais humanos administrados por via subcutânea 
(quinzenal ou mensal).
b Reduem intensamente o LDL-c e eventos CVs.
c Indicados para pacientes de muito alto risco após falha com estatinas e 
ezetimiba. Pacientes intolerantes a estatinas que não controlam o LDL.
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Classe Mecanismo de ação Fármacos Efeitos colaterais
Estatinas
Inibem a enzima
HMGCoA redutase,
reduzindo a síntese
hepática de
colesterol e
aumentando a
captação de LDL
pelo fígado.
Sinvastatina,
Atorvastatina,
Rosuvastatina,
Pravastatina,
Lovastatina,
Fluvastatina,
Pitavastatina
Mialgia, miosite,
rabdomiólise (raro),
elevação transitória
de enzimas
hepáticas, cefaleia,
desconforto
gastrointestinal.
Ezetimiba
Inibe a absorção
intestinal de
colesterol ao
bloquear o receptor
Niemann-Pick C1-
like 1 NPC1L1,
reduzindo a
quantidade de
colesterol hepático
e aumentando a
captação de LDL
pelo fígado.
Ezetimiba
Diarreia, dor
abdominal,
elevação discreta
de transaminases
(principalmente em
combinação com
estatinas), mialgia
(raro).
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Classe Mecanismo de ação Fármacos Efeitos colaterais
Resinas
Ligam-se aos
ácidos biliares no
intestino, impedindo
sua reabsorção, o
que leva o fígado a
utilizar mais
colesterol para
produzir novos
ácidos biliares,
reduzindo os níveis
de LDL-c.
Colestiramina
Obstipação,
desconforto
gastrointestinal,
náuseas, aumento
de triglicerídeos,
interferência na
absorção de
vitaminas
lipossolúveis e
outros fármacos.
Inibidores da PSCK9
Bloqueiam a PCSK9,
impedindo a
degradação dos
receptores de LDL
no fígado,
aumentando a
remoção do LDL-c
da circulação.
Alirocumabe,
Evolocumabe
Reações no local da
injeção, sintomas
gripais, cefaleia,
fadiga, artralgias,
potencial aumento
no risco de diabetes
tipo 2.
Casos especiais
 Fitoesteróis → ocorrem exclusivamente em plantas e vegetais: óleos 
vegetais, cereais, grãos e demais vegetais são fontes de fitosteróis. Seu 
consumo reduz a absorção de colesterol, principalmente por 
comprometimento da solubilização intraluminal (micelas).
a Existe relação inversa entre o consumo habitual de fitoesteróis na dieta 
e os níveis séricos de
colesterol ou de LDL-c. (+) consumo (-) colesterol e LDL-c.
b Podem ser administrados incorporados a alimentos ou sob a forma de 
cápsulas, sendo sua eficácia semelhante.
 Fibras solúveis → atuam na redução do colesterol, seu consumo forma um 
gel que se liga aos ácidos biliares no lúmen intestinal, aumentando sua 
excreção nas fezes e diminuindo sua reabsorção durante o ciclo entero-
hepático.
a As fibras solúveis e o amido resistente são fermentados por bactérias 
presentes no
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intestino grosso, produzindo ácidos graxos de cadeia curta, que 
auxiliam na redução dos níveis de colesterol.
Medicamentos que atuam predominantemente sobre 
TGs
Pacientes com alto TGs apresentam maior risco de pancreatite. As 
recomendações para tratamento dependem dos níveis basais de TG.
TG  500 mg/dL: fibrato, ácido nicotínico ou ácidos graxos ômega-3.
TG  500 mg/dL: estatinas 1/2 vida mais longa, atorva ou rosu) e talvez 2° 
fármaco.
Fibratos
Atuam estimulando os receptores PPAR-a Receptores Alfa Ativados da 
Proliferação dos Peroxissomas), levando ao aumento da produção e ação da 
LPL (lipase lipoproteica) → maior hidrólise intravascular dos TGs.
Aumento da lipólise de TG
Redução da síntese hepática de VLDL
Diminuição do fluxo de ácidos graxos para o fígado.
Maior excreção biliar de colesterol
Aumento do HDL-c
Efeitos anti-inflamatórios, antitrombóticos e antioxidantes
São bem tolerados, mas exigem ajuste da dose em insuficiência renal. Cautela 
no uso em pacientes com doença biliar, uso de anticoagulantes e estatinas 
(maior risco de miopatia)
Ácido nicotínico
Promove aumento do HDL-c e redução de LDL-c e TG.
Atualmente pouco utilizado pelos efeitos adversos frequentes (rubor, prurido, 
intolerância gástrica) e falta de evidências robustas em estudos clínicos.
Alternativa para pacientes intolerantes a estatinas.
Ácidos graxos ômega-3
Reduzem TG e possuem efeito anti-inflamatório e protetor CV.
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Os principais ácidos graxos da série ômega 3 são: ácido ALA, de origem 
vegetal (soja, canola e linhaça), e os ácidos EPA e DHA, provenientes de peixes 
e crustáceos de águas muito frias dos
oceanos Pacífico e Ártico.
Diminui a produção de TG no fígado
Aumenta a oxidação de ácidos graxos (aumento da atividade da LPL, que 
hidrolisa VLDL e quilomícrons)
Reduz a secreção de VLDL (transportadores de TG
Aumenta a remoção de TG pela LPL
Diminui a produção de ApoCIII (que inibe a LPL e captação hepática de 
TG
💡 Em prevenção primária de indivíduos com alto risco, o consumo de 
peixes que resulte na
ingestão diária de 500 mg de EPA  DHA está relacionado à redução 
de 39% do risco de DCV fatal e de 46% do risco de DAC fatal.
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Classe Mecanismo de
ação
Fármacos Efeitos colaterais
Fibratos
 Ativam os
receptores
nucleares PPAR-a,
estimulando a LPL.
 Reduzem a
produção hepática
de VLDL. -
Aumentam a
excreção biliar de
colesterol. -
Diminuem a ApoC
III,aumentando o
catabolismo de TG.
 Aumentam
levemente o HDL-c.
Fenofibrato,
Bezafibrato,
Ciprofibrato,
Genfibrozila
 Risco de cálculos
biliares.  Miopatia
(quando
combinados com
estatinas). -
Alterações
hepáticas e renais
(necessário ajuste
para insuficiência
renal).  Aumento da
creatinina.
Ácido nicotínico
(pouco utilizado)
 Reduz a síntese
hepática de VLDL e
LDL.  Aumenta os
níveis de HDL-c. -
Diminui a
mobilização de
ácidos graxos do
tecido adiposo para
o fígado.
Niacina (ácido
nicotínico)
 Rubor cutâneo
(vasodilatação). -
Prurido.  Elevação
de glicose e
resistência
insulínica. -
Hepatotoxicidade
(em altas doses). -
Exacerbação de
gota.
Ômega 3
 Reduzem a
síntese hepática de
TG.  Diminuem a
secreção de VLDL.
 Aumentam a
beta-oxidação de
ácidos graxos. -
Reduzem
inflamação e
melhora da função
endotelial.
Ácido etil
eicosapentaenoico
EPA EPA  Ácido
docosaexaenoico
DHA
 Distúrbios
gastrointestinais
(náusea, diarreia). -
Aumento do risco
de sangramento
(especialmente em
altas doses). -
Pequena elevação
do LDL-c em alguns
casos.
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