Toxicologia

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INTRODUÇÃO A TOXICOLOGIA 
“toda substância é um veneno. A dose certa diferencia um remédio de um veneno” 
Paracelcius 
 
Condições específicas de exposição: 
● para ter a formação de um efeito tóxico, deve se entrar em contato com uma substância, 
em uma determinada situação e por um determinado período de tempo 
● Dirá se o efeito é crônico, moderado, agudo… qual o modus operandis
 
agente tóxico/ xenobiótico: 
● estranho ao corpo
● Substância química capaz de formar dano em um sistema biológico, podendo alterar 
qualquer função do organismo ou resultar em alguma alteração como irritação local, 
perda de função ou até mesmo óbito. 
● as vezes a forma ativa não causa dano direto, mas indireto no organismo 
◆ Ex.: paracetamol - quando
 metabolizado pelo fígado, biotransforma 
parte da sua dose gerando ácido glicurônico 
ou fosfatação e sendo eliminado. 
Cerca de 10% oxida pela CIP2D1 gerando 
um intermediário reativo, que reage com 
macro moléculas e geram ROs.
◆ Glutationa se liga a ele e o elimina 
 na urina, retirando seu efeito tóxico. 
 Quando a dose ingerida é maior que a 
capacidade da glutationa de eliminar 
aporção reativa, é quando ocorre a hepatotoxicidade e perda de função hepática.
CLASSIFICAÇÃO 
QUANTO A ORIGEM 
● natural: gases poluentes de queimadas, maré vermelha e os metais 
● Antropogênico: compostos químicos, drogas de abuso e medicamentos 
QUANTO AO SISTEMA ONDE ATUAM/ LOCAL DE AÇÃO
● hepatotóxicos, nefrotóxicos, genotóxicos…
 CARACTERÍSTICAS FÍSICO/ QUÍMICAS
● Poeiras, líquidos…
Fármaco X droga 
● fármaco é toda substância de estrutura química definida que é capaz de modificar o 
estado patológico em benefício do organismo receptor 
● droga: sem a intenção de obter benefício ao organismo receptor
●
TOXICIDADE
● A capacidade do agente tóxico de provocar efeitos nos organismos vivos
● esses efeitos ocorrem por múltiplas interações físico químicas, raramente definida como 
um único evento molecular 
● A via de exposição, a dose, a interação entre substâncias e enzimas de 
biotransformação vão ditar a toxicidade 
● Dose: o que ingere
● Concentração: o que tem biodisponível para promover o efeito tóxico 
○ Uma dose não é 100% convertida em concentração pois a perda no processo de 
metabolização 
● fatores ambientais, genótipo e fatores fisiológicos constituem diferenças na toxicidade e 
respostas
● mecanismo de ação: maneira da qual o agente tóxico irá promover seu efeito 
INTOXICAÇÃO 
● Manifestação dos efeitos tóxicos
● Processos patológicos caracterizado por desequilíbrio fisiológicos causado por 
substâncias endógenas ou exógenas no organismo 
● FASES DA INTOXICAÇÃO 
1. Exposição à substância 
2. Toxicocinetica: absorção, distribuição e eliminação 
3. Tóxicodinâmica: concentração do agente tóxico a nível de sítio de ação 
4. Fase clínica: manifestação dos efeitos no indivíduo 
● todo efeito tóxico é indesejável e adverso, porém, nem todo efeito adverso é tóxico 
CLASSIFICAÇÃO DOS EFEITOS
● Leves, moderados ou óbito 
● de acordo com a duração e frequência: agudo ou crônico
Imediato ou tardio (ex.: formaldeído é de efeito imediato por irritar a mucosa nasal e tardio 
por ser carcinógeno)
● Reversível ou irreversível: se há reparo é reversível
● Local ou sistêmico ( local: cloro, NO2… sistêmico: benzeno, chumbo, tetraetila…)
● Reações alérgicas 
● Idiossincrasia: promovidos por alterações genéticas, reações adversas com doses baixas 
ou extremamente intensa a doses elevadas 
 
 
 2. Tipos de ligação;
1. Características dos canais iônicos;
2. Características dos receptores acoplados a proteína G;
3. Características dos receptores com domínios citosólicos enzimáticos;
4. Características dos receptores intracelulares; e 
5. Características das enzimas extracelulares.
ALVOS PROTEICOS PARA LIGAÇÃO DE 
SUBSTÂNCIAS 
1. Conceito de sítios de ação;
● A interação fármaco receptor é similar a relação de “Chave - fechadura”.
● As drogas não agem se não estiverem incorporadas, ou seja, absorvida 
● Tanto a substância quanto o receptor possuem característicasintrinsecas que modulam 
essa relação 
● Geralmente essa interação acontece de forma seletiva (especificidade), podendo ocorrer 
outras interações 
● Em muitos casos, a seletividade da ligação dos compostos a determinados receptores 
também estabelece os efeitos tóxicos.
○ Exemplo: Opioides - no organismo há 3 tipos de receptores opioides (Mu, kappa e 
delta) - morfina, codeína e heroína possuem seletividade de ação, ou seja, se ligam 
com seletividade maior ao receptores MU, mesmo podendo se ligar a qualquer tipo 
de receptor. Essa seletividade modula o efeito final (analgesia, sonolência…)
◆ Euforia : poderosa sensação de bem-estar e contentamento, dependendo da 
situação do paciente, é mediada por receptores µ.
◆ Disforia: mediada por receptores K. (Nalorfina possui maior seletividade)
 
● Sítio de ação: locais onde as substâncias 
 endógenas ou exógenas interagem para 
 promover uma resposta 
● Propriedades específicas do sítio de ligação 
modulam a seletividade, estabelecendo a 
intensidade de ligação entre o sítio e composto
○ Reatividade do sítio, estrutura química,
reatividade do composto…
● Características químicas da molécula:
Conformação tridimensional, hidrofobicidade, estereoquímica e o estado de ionização (pKa)
ex.: cocaina tem a conformação semelhante a dopamina, ocupa os canais de receptação de dopamina no neurônio e aumenta a 
quantidade de dopamina na fenda sináptica, dando o efeito de euforia 
Reversível pela enzima citocromo b5 redutase!!
Perigo quando exposto a altas concentrações 
ou devido a deficiências genéticas 
2. Tipos de ligação;
 
Forças de van der waals, ligações de hidrogênio, 
interações iônicas e ligações covalente (irreversível) 
● A ligação substância receptor raramente ocorre com apenas um tipo de ligação
● As várias ligações em momentos diferentes irão conceder diferentes momentos de 
interação substância receptor estável
● Receptores intracelulares, canais iônicos e enzimas realizam principalmente ligação 
NÃO covalente 
● Agentes eletrofílicos e proteínas e ácidos nucleicos realizam ligação covalente, por 
exemplo Ros e DNA, de forma a alterar permanentemente o receptor e, se não houver 
mecanismo de reparo, gerar dano celular irreversível (morte, mutação…). Outro exemplo 
são os organofosforafos.
● Outros exemplos de interações com o sítio de ligação: 
 
3. Características dos canais iônicos;
● Possuem diversas funções, principalmente a neutrotramsmissão, condução cardíaca, 
contração muscular e secreção 
● Possuem macro moléculas semelhantes a tubos que permeiam a bicamada lipídica das 
células 
● Domínio de ligação: onde o composto pode se ligar
De forma extracelular, permeando a barreira (se for lipofilico) ou se ligar de forma 
intracelular 
● Principais: canais iônicos de potássio, sódio, cálcio, carion e cloro
○ São geralmente seletivos a um tipo de íon 
● Formas de ativar o canal: 
○ pela promoção de mudanças na voltagem da membrana plasmática
 Algum mecanismo extracelular gera um potencial de ação, gerando uma alteração da 
conformação do canal (por gerar uma menor resistência entre as estruturas da proteína) e 
faz com que ele se abra, permitindo a passagem 
○ Ligação do ligante ao canal 
Há uma substância de ligando ao canal, modificando sua estrutura e promovendo a abertura
Regulados por segundo mensageiro 
Ex.: acetilcolina que se liga a duas unidades alfa do receptor nicotinico, gerando um influxo 
de sódio quando ativado 
○ Regulados por segundo mensageiro 
Ligação do ligante a receptores de membrana plasmática que estão fixados ao canal 
 
4. Características dos receptores acoplados a proteína G;
● Expostos a superfície extracelular da membrana 
● Proteína densa, possui regiões intracelulares que atingem uma classe especial de 
moléculas de sinalização chamadas proteínas G
● Envolvidos em numerosos processos fisiológicos 
● Em estado de repouso, o receptor possui uma GDP, quando o agonista se liga, a 
GDP se tornaGTP, tira uma subunidade alfa do complexo e, essa subunidade se 
liga ao efetor e ele desencadeia a resposta (tal como a imagem abaixo). Após a 
resposta ocorrer, essa unidade alfa se desliga e volta a GTP que retorna a ser GDP.
● Classe mais abundante de receptores, funcionando constantemente nas funções 
fisiológicas hepáticas, renais, neutrotransmissões, contração muscular…
● Existem diversos tipos de proteína G, promovendo respostas inibitórias e excitadoras. 
Sua diferenciação ocorre de acordo com o receptor atingido pela unidade alfa liberada na 
cascata.
 
 
5. Receptores transmembrana com domínios citosólicos enzimáticos
● A parte interior a célula possui atividade enzimática 
● O que diferencia são os tipos de enzima que estão no domínio citosólico
Ex.: tirosina quinase - degrada e forma dimeros de tirosina
● Possuem enzimas que vão degradar algum composto no citosol daquela célula 
● Esses tipos de receptores estão espalhados pela maioria dos tecidos e atuam, 
principalmente, na degradação de compostos endógenos 
6. Receptores intracelulares
● O agente deve entrar no citosol para se ligar aos receptores
● Um exemplo que utiliza esses receptores são a transcrição genica, alvo de fármacos que 
atuam em hormônios esteroides, fatores de crescimento…
● Permeiam a barreira por serem bastante lipofilicos 
● Fator limitante para fármacos: transposição da barreira lipídica
Ou deve ser bastante lipofilico ou ter alta afinidade com 
Proteínas transmembranas para auxiliar esse transporte 
● Embora todas as enzimas são produzidas inicialmente 
no interior da célula, algumas são excretadas e funcionam 
no ambiente que está a célula, promovendo seu efeito de
forma extracelular 
○ função: degradar compostos de alto peso molecular, que não conseguem atravessar 
a membrana.
Ex.: inibidores da acetilcolinesterase
7. Receptores de adesão da superfície celular
● Servem como se fosse um “local de atração” de diversos componentes 
● Promovem a conexão entre células e facilita a comunicação, ocorrendo a transferência 
de compostos, nutrientes e sinalização celular. 
● Alguns tumores utilizam desses receptores para transmitir células mutagenicas nos 
tecidos (gerando toxicidade)
CONCEITOS GERAIS EM TOXICOCINÉTICA
● Mecanismos de biotransformação que permitem ao agente toxicológico a chegar no sítio 
ativo e desenvolver seus efeitos.
 Fases da exposição: 
1. exposição - contato do ag. Tóxico com o organismo (depende do tempo e quantidade)
2. Tóxicocinética - absorção, distribuição e eliminação (biotransformação e excreção)
3. Toxicodinâmica - concentração do agente a nível do sítio de ação 
4. Fase clínica - manifestação clínica dos efeitos resultantes da ação tóxica 
● As intervenções buscam estar a nível 2 e 3, para que assim não chegue a fase clínica 
que é indesejada.
○ ex.: antídoto, adulteração de pH, lavagem intestinal, uso de carvão ativado, 
modulação de enzimas relacionadas a toxicocinetica do ag. tóxico
A resposta tóxica depende de vários fatores que irão influenciar a toxicidade de um 
composto 
● Propriedades físicas e químicas do agente
Ex.: na absorção 
● Condições de exposição 
Ex.: via nasal (fica na mucosa), via respiratória (fumada, pulmonar)
É como a via vai modular, se o pico plasmático chega muito rápido, 
ele também cai muito rápido, facilitando a drogoadição (crack…)
● Suscetibilidade do sistema biológico do indivíduo 
Ex.: metabolizadores rapidos, 
RESPOSTA TÓXICA
● Propriedades físico químicas
● Fatores biológicos 
● Condições de exposição 
 
 VIAS DE INTRODUÇÃO 
● Enteral: tudo que tem mucosa (nasal, ocular, vaginal…) - volume tende a ser maior
● Parenteral: que não passa pelo trato gastrointestinal - tende a ser mais puro
● Via tópica: agentes ocupacionais, cosméticos, poluentes, agentes irritantes…
● Pulmonar: poluentes, gás asfixiante…
Intensidade do efeito tóxico por ordem decrescente:
Intravenosa > pulmonar > intraperitoneal > subcutânea > intramuscular > intradérmica > oral 
e dérmica.
todos os mecanismos cinéticos
estão ocorrendo ao mesmo tempo!
I
DURAÇÃO 
• Aguda (contato com o agente por um período máximo de 24 h)
• Subaguda (exposições repetidas durante um mês ou menos)
• Subcrônica (múltiplas exposições entre um e três meses)
• Crônica (exposições por mais de três meses)
Agudo sobre crônico: comum com drogas e medicamentos, é quando o indivíduo já é crônico 
porém tem uma exposição de sobre dose uma vez e ativa um efeito agudo. 
FREQUÊNCIA 
● efeitos tóxicos das exposições agudas são diferentes daqueles produzidos por 
exposições repetidas.
Ex.: cheirar benzeno - depressao do SNC // exposição a longo prazo (ex.: frentista de posto 
de gasolina) - reação a longo prazo causando leucemia 
RELAÇÃO CINÉTICA E DINÂMICA 
● A produção da toxicidade aparece pela interação toxicocinética e toxicodinâmica 
● toxicocinética é tudo que o organismo faz com a molécula”
• toxicodinâmica é tudo que a molécula vai fazer em relação a interação e efeitos no 
organismo”
Biodisponibilidade: quantidade e velocidade relativa da substância a alcançar a circulação
concentração disponível na corrente sanguínea para promover a ação tóxica.
Clearance: processo de remoção permanente da circulação do agente por excreção ou 
biotransformação 
Meia vida: tempo gasto para a eliminação de metade da concentração máxima do agente na 
corrente sanguínea 
● transferência de um agente químico do local de
exposição para circulação sistêmica
● Transporte passivo: Principal mecanismo para a passagem de drogas que possuem 
certo grau de lipossolubilidade.
● Solubilidade, grau de ionização e tamanho e carga dos íons/ moléculas 
Quanto maior o coeficiente de partição óleo/ água (log p) maior a permanência no organismo 
 
E
● grau de ionização: ag. Costumam ser bases/ ácidos fracos, dependente do PKA para ter 
a absorção dependente do meio que será absorvido 
● valores de pka do agente tóxico e pH do meio determinarão a proporção entre as 
formas ionizadas (I) e não ionizadas (NI) nos compartimentos.
Ácido em meio básico fica ionizado e em meio ácido fica na sua forma molecular 
● Moléculas ionizadas não tem a capacidade de ultrapassar a membrana plasmática!!
● Transporte ativo:
● Difusão facilitada: Através de transportadores, não gasta energia e é a favor do gradiente 
de concentração.
● dependem da interação do substrato com uma proteína
○ especificidade, competição e saturação.
● Endocitose e exocitose:
Transporte através de membrana 
 
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO 
Gastrointestinal: 
uma das mais importantes vias de absorção de agentes 
tóxicos 
Se dá desde a mucosa bucal até o reto 
Muito comum nos atentados contra a própria vida 
Absorção baixa de substâncias hidrossolúveis 
•
•
•
•
Numerosos transportadores 
de xenobióticos são
expressos no trato GI, onde 
eles podem aumentar ou
diminuir a absorção de 
substâncias.
•
FATORES QUE INFLUENCIAM O PROCESSO DE ABSORÇÃO 
● Fluxo sanguíneo no sítio de absorção - via muscular
◆ quanto maior o fluxo sanguíneo, mais rápido será a absorção
● Área de superfície disponível - via oral
◆ Se houver um maior número de vilosidades no TGI, mais rápido a absorção 
● Tempo de contato com o composto - ex. Efeito da motilidade intestinal
◆ Quando um composto é administrado com alimentos gordurosos, ele será 
absorvido mais lentamente, já que ela lentifica o movimento peristáltico
● via oral: pH, área da membrana, secreção gastrointestinais, fluxo sanguíneo local e 
tempo de esvaziamento gástrico são fatores que modificam a abs. Intestinal do 
xenobiotico administrado por essa via
● Sublingual: evite o efeito de primeira passagem (absorção começa na língua), ou seja, 
absorção mais rápida que a oral. Inútil para compostos grandes e/ou pouco lipossolúveis
● Retal: Contraindicada em pacientes que apresentam distúrbios que afetam o TGI, pode 
irritar a mucosa, causa desconforto e costuma ser irregular e incompleta 
 
VIAS PARENTERAIS 
● Via intravenosa: Indicadas para substâncias hidrofilicas 
Decaimento do Pico muitoBILIAR:
● Não é tão expressiva na maioria dos compostos 
● O fígado tem um papel importante na remoção de 
 agentes tóxicos após absorção sanguínea a partir do 
 TGI, pois antes de chegar na circulação geral passa 
 pela veia porta do fígado 
● É o principal órgão de biotransformação de 
 toxicantes e seus produtos podem ser excretados 
 pela bile e eliminados pelas fezes
● Características físico químicas que favorecem essa eliminação: lipofílicas, contudo pode 
favorecer o ciclo entero hepático 
● Transportadores hepáticos possuem afinidade por compostos maiores (>400Da), há 
diversos tipos de transformadores em hepatocitos. 
● Compostos que não são absorvidos pelo TGI já são também eliminados pela bile 
● Alguns metais e hormônios esteroides também são eliminados dessa forma 
PULMONAR
● predominantemente as substâncias devem estar na fase gasosa 
● A excreção é inversamente proporcional a solubilização
● Baixa solubilidade no sangue é rapidamente excretada pelos pulmões
● Quanto maior o fluxo sanguíneo maior a excreção 
● Velocidade de excreção depende da respiração
 
OUTROS
● suor e saliva (substâncias eliminadas pelo suor podem causar dermatites)
● Leite: passagem de agentes tóxicos para o lactente, a substância deve ser lipossolúvel já 
que a excreção é por difusão simples 
TOCICODINÂMICA
“O que a substância faz no organismo” 
● Estudo dos mecanismos de ação tóxica exercidos por substâncias químicas sobre o 
sistema biológico, sob os pontos de vista bioquímico e molecular
● O desenvolvimento dos efeitos tóxicos podem seguir alguns caminhos:
○ Ele precisa alcançar seu sítio de ação para:
◆ Promover interação com a molécula algo 
e/ou
◆ Promover a alteração do ambiente biológico 
○ causando assim disfunção celular/ dano local ou sistêmico = toxicidade
◆ com a ausência/ ineficácia dos mecanismos de reparo, ocorre também a 
toxicidade 
● Quanto maior a biodisponibilidade/ concentração da substância, maior a chance de 
causar efeito tóxico 
● bioativação: quando o composto é inativo na sua forma original e após ser metabolizado 
forma um composto ativo 
● Há xenobiótico que são:
○ Originalmente, sem passar por nenhum processo, já são toxicantes 
◆ Íons Pb, tetrodoxina, HCN, TCDD, CO…
○ Produtos de biotransformação como toxicante final, após ser metabolizado
◆ Paracetamol (Acetaminofeno) > N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQUI)
○ Formadoras de ROs/ reativos de nitrogênio como toxicantes finais 
◆ Peróxido de hidrogênio > Hidroxila (OH-)
○ produtoras de substâncias endógenas como toxicante final 
◆ Sulfonamidas -> aumenta a produção de bilirrubina
● há mecanismos a favor da interação molécula alvo: absorção, distribuição para o alvo, 
reabsorção renal e biotoxificação 
◆ “Quanto maior esses mecanismos maior a interação com a 
● E há mecanismos contra: eliminação pré sistêmica, distribuição em 
tecidos não alvo, excreção e destoxificação 
vs
SELETIVIDADE DE AÇÃO 
Efeitos tóxicos são produzidos alterando as condições fisiológicas e bioquímicas das células 
que apresentam moléculas alvo
● compostos ácidos ou básicos atuam sobre qualquer órgão, causando irritação e corrosão 
nos tecidos de contato 
● Outros são mais seletivos no seu modo de ação e causam danos a um órgão ou 
estrutura (estrutura-alvo) sem lesar outros
● Diferenças fisiológicas e bioquímicas entre as espécies animais determinam a 
seletividade de ação de xenobióticos, ou seja, o composto pode ter seletividade em uma 
espécie e não ter em outra.
○ Dois princípios são enfatizados nos testes descritivos de toxicidade animal:
◆ Efeitos produzidos por uma substância em animais de laboratório são aplicáveis 
em humanos, pois há grande correlação entre essas espécies e humanos 
◇ Sempre há excessões: ex.: desenvolvimento de tumor no fígado por 
aflatoxina B1 mesmo em doses baixas em ratos, porém com altíssima 
resistência em camundongos 
◆ a exposição de animais a altas doses é um método necessário e válido para 
descobrir possíveis danos em humanos.
◇ O uso de altas doses pode criar problemas de interpretação se a resposta 
obtida não apresentar efeitos similares em baixas doses
■ estudos com animais expostos ao arsênico, não mostraram 
carcinogenicidade. Em humanos é EXTREMAMENTE cancerígeno 
■ Ratos alimentados com altas doses de sacarina desenvolvem tumor de 
bexiga. No homem, esse efeito não foi observado.
CLASSIFICAÇÃO DA AÇÃO
AGUDA: 
● Decorrente de uma única ou múltiplas exposições num período de 24h
● Os efeitos aparecem em até no máximo 2 semanas
● Avaliação experimental utiliza no mínimo 3 espécies 
● Parâmetros que expressam o grau de toxicidade aguda:
✔ Dose efetiva - DE50 – DE90
✔ Dose letal - DL10 – DL50
✔ Concentração - CL50
● DL e DE permitem determinar Índice Terapêutico (IT) e Margem de Segurança (MS)
Quanto maior o valor do IT ou da MS de uma substância menor será a probabilidade de promoção da intoxicação
·
CRÔNICA
● Exposições repetidas a longo prazo (meses ou anos)
● Efeitos a longo prazo
● Ex.: tabagismo 
MECANISMOS GERAIS 
● Receptores de resposta rápida 
○ “Inibe a inibição”
○ ex.: cafeína, mecanismo de ação: 
1. Antagonista de receptores de adenosina;
2. Inibição da enzima AMPc-fosfodiesterase;
3. Aumento do influxo de cálcio do retículo
4. Modulação da bomba Na+/K+
○ ex.2: nicotina 
◆ ao se ligar aos receptores ionotrópicos (nAChRs), 
estes adquirem a conformação de canal aberto e permite o 
influxo de cátions Na+ Ca2+
◆ No SNC, a nicotina exerce seus efeitos nos 
nAChRs pré-sinápticos, promovendo o aumento na liberação
de NTs, como a dopamina.
● Resposta lenta: 
○ Ex.: hormônios peptídeos 
◆ Necessita de segundos mensageiros 
○ Ex.2: interação com receptores nucleares 
● Membranas excitáveis 
○ promove alterações nas membranas
○ Pode mudar aumentando ou diminuindo a permeabilidade delas 
● fosforilação oxidativa 
○ maior exemplo: mercúrio (Hg)
◆ por ação de bactérias, o mercúrio de rios podem transformar em íon mercúrio e 
ânion metila
◆ Esses compostos geram bioacumulação nos peixes, passado pela cadeia 
alimentar
◆ Essa ingestão por humanos pode inibir as enzimas TCA, diminuindo a produção 
de ATP
● componentes enzimáticos 
○ sequestro de metais e inibição de cofatores
◆ ex.: 
● Completação com ácidos nucleicos 
○ quando o sistema de reparo não funciona, ocorre uma mutação repassada para as 
moléculas filhas, causando teratogênese, carcinogênese e/ou disfunção bioquímica 
MECANISMOS GENOTÓXICOS E NÃO GENOTÓXICOS
● A interação de ag. Tóxicos com ácidos nucleicos 
● Para promover esse efeito, o ag. tóxico pode interagir diretamente com a molécula 
(causando quebra por exemplo), ou indiretamente, formando ROs que pode agir com o 
DNA ou agindo com alguma sinalização celular 
● Esse agente tem que agir a nível molecular, com diferentes tipos de biomolécula e 
alterando eventos/ processos chaves 
● resultado final: 
CÂNCER
● Alteração na hemostasia nuclear 
● um termo amplo que abrange cerca de 200 doenças que partilham duas características 
comuns:
○ crescimento descontrolado 
○ Capacidade de invadir e lesar tecidos normal 
● 70-90% estão associados a fatores ambientais, comportamentais e dietéticos
● Sistema de reparo, na maioria das vezes, conseguem retirar essas lesões e impedir que 
as alterações passem para as células filhas.
● AGENTES CARCINÓGENOS: qualquer agente físico ou biológico que agrava, 
sensibiliza ou provoca o organismo para o surgimento de um câncer 
○ pode ocorrer em ração de danos ao genoma ou aos processos metabólicos celulares 
○ Podem ser de origem natural ou antropogênica 
● divididos em 4 classes: 
Como as substâncias interagem com biomoléculas promovendo o desenvolvimento 
da carcinogênese?
GENOTÓXICOS: 
● Lesão ao DNA: alteração química causada por ag. carcinogênicos de forma reversível 
● mutação no DNA: alteração permanente na sequência de nucleotídeos, que passa 
para as células filhas durante a divisão celular. 
◆ ocorre quando uma lesão no DNA não é reparada corretamente 
◆ Pode ser expontânea(erros celulares sem influência externa) ou induzida ( por 
ag. mutagênicos)
● caminho da célula normal até a formação de um câncer: 
MECANISMOS DE LESÃO
● Durante o processo de biotransformação, pode ocorrer a formação de intermediários 
eletrofílicos reativos 
● a guanina e adenina (purinas) são extremamente suscetíveis a esses intermediários, 
sofrendo alterações e causando as mutações 
○ Ex.: benzopireno
#
1. Adutos de DNA
● são os produtos das reações químicas que resultam na adição de grupos químicos ao 
DNA
● Durante o reparo, a correção pode ser errada, gerando assim uma mutação (ex.: uma 
adenina adulterada é substituída/ reparada por uma timina)
2. Oxidação do DNA
● “alvos para o ataque de radicais livres”
● costuma ser reparado, se não for feito corretamente, 
gera a mutação 
3. Peroxidação lipídica
● Quando uma substância entre em contato com o organismo e gera uma peroxidação da 
bicamada lipídica 
● Ex.: formação de malonaldeido, 
que gera um aduto do DNA 
● Qualquer composto formado pela 
degradação da membrana lipídica pode 
reagir com o DNA, promovendo lesão 
4. Depurinação e Despirimidinação do DNA
● aproximadamente 10.000 purinas são perdidas por geração celular em mamíferos
● Retirar bases nitrogenadas (purinas e pirimidinas) por substâncias 
● sítios abásicos são suscetíveis a outras moléculas 
● Pode gerar mutação, instabilidade genômica (pois é um alvo para a ligação de qualquer 
composto, formando adutos de DNA) e ativa mecanismos de reparo 
5. Fragmentação do DNA
● Pode ser quebra de fita simples ou dupla
● Causada principalmente por efeitos de radiação ionizante, radicais livres e raio X
● O reparo sempre pode ser corretivo ou feito de forma errônea 
Mecanismos não genotóxicos
● Não altera a sequência de bases do DNA, mas altera a resposta final, a transcrição do 
DNA.
● CITOTOXICIDADE
○ EX.: melamina - câncer de bexiga 
○ células remanescentes, que não 
foram indicadas para morte celular, se 
junta a diversas outras produzidas de 
uma vez só para repor aquele tecido, 
podendo sofrer hiperplasia e mutações 
expontâneas.
● EFEITO MEDIADO POR RECEPTORES
○ indutor de CYP450
◆ ex.: o fernobarbital induz a CYP450 por meio de receptores (receptor CAR), 
podendo gerar proliferação celular e, daí, mutações expontâneas.
○ receptores de hidrocarbonetos aromáticos 
◆ há compostos que ativam esses receptores, como TCDD e PCBs, acelerando a 
biotransformação de alguns compostos e pode gerar ROs
● MODULAÇÃO DO STATUS EPIGENÉTICO 
○ qualquer mudança potencialmente estável e hereditária que ocorre sem alteração na 
sequência de DNA, ou seja, alterando apenas a transcrição 
◆ ex.: RNAs microssômicos, modificações em histórias e(erros celulares sem influência externa) ou induzida ( por 
ag. mutagênicos)
● caminho da célula normal até a formação de um câncer: 
MECANISMOS DE LESÃO
● Durante o processo de biotransformação, pode ocorrer a formação de intermediários 
eletrofílicos reativos 
● a guanina e adenina (purinas) são extremamente suscetíveis a esses intermediários, 
sofrendo alterações e causando as mutações 
○ Ex.: benzopireno
#
1. Adutos de DNA
● são os produtos das reações químicas que resultam na adição de grupos químicos ao 
DNA
● Durante o reparo, a correção pode ser errada, gerando assim uma mutação (ex.: uma 
adenina adulterada é substituída/ reparada por uma timina)
2. Oxidação do DNA
● “alvos para o ataque de radicais livres”
● costuma ser reparado, se não for feito corretamente, 
gera a mutação 
3. Peroxidação lipídica
● Quando uma substância entre em contato com o organismo e gera uma peroxidação da 
bicamada lipídica 
● Ex.: formação de malonaldeido, 
que gera um aduto do DNA 
● Qualquer composto formado pela 
degradação da membrana lipídica pode 
reagir com o DNA, promovendo lesão 
4. Depurinação e Despirimidinação do DNA
● aproximadamente 10.000 purinas são perdidas por geração celular em mamíferos
● Retirar bases nitrogenadas (purinas e pirimidinas) por substâncias 
● sítios abásicos são suscetíveis a outras moléculas 
● Pode gerar mutação, instabilidade genômica (pois é um alvo para a ligação de qualquer 
composto, formando adutos de DNA) e ativa mecanismos de reparo 
5. Fragmentação do DNA
● Pode ser quebra de fita simples ou dupla
● Causada principalmente por efeitos de radiação ionizante, radicais livres e raio X
● O reparo sempre pode ser corretivo ou feito de forma errônea 
Mecanismos não genotóxicos
● Não altera a sequência de bases do DNA, mas altera a resposta final, a transcrição do 
DNA.
● CITOTOXICIDADE
○ EX.: melamina - câncer de bexiga 
○ células remanescentes, que não 
foram indicadas para morte celular, se 
junta a diversas outras produzidas de 
uma vez só para repor aquele tecido, 
podendo sofrer hiperplasia e mutações 
expontâneas.
● EFEITO MEDIADO POR RECEPTORES
○ indutor de CYP450
◆ ex.: o fernobarbital induz a CYP450 por meio de receptores (receptor CAR), 
podendo gerar proliferação celular e, daí, mutações expontâneas.
○ receptores de hidrocarbonetos aromáticos 
◆ há compostos que ativam esses receptores, como TCDD e PCBs, acelerando a 
biotransformação de alguns compostos e pode gerar ROs
● MODULAÇÃO DO STATUS EPIGENÉTICO 
○ qualquer mudança potencialmente estável e hereditária que ocorre sem alteração na 
sequência de DNA, ou seja, alterando apenas a transcrição 
◆ ex.: RNAs microssômicos, modificações em histórias e < metilação do DNA
● ESTRESSE OXIDATIVO 
○ agentes químicos podem promover o aumento da expressão da CYP450, que, nesse 
processo, há o aumento de ROs, podendo causar apoptose ou alteração da 
sinalização celular 
AVALIAÇÃO DE TOXICIDADE
● análise científica sistemática dos principais efeitos tóxicos, funcionalidade ou sobrevida 
de um organismo, resultantes de situações de exposição 
● são pontos a serem considerados para a seleção de substâncias submetidas as 
avaliações de toxicidade: 
● São modelos: experimentos em animais de laboratório; ensaio com micro-organismos; 
estudos epidemiológicos; estudos ecotoxicológicos e estudo in silico 
● Os tipos de experimentos requeridos varia de país pra país, costumam incluir: 
● Serve para caracterizar os efeitos tóxicos que aquele agente pode possuir 
● fluxograma de avaliação de toxicidade: 
● no Brasil, a agência que regula esses testes é a ANVISA
● deve ser levado em consideração diversos fatores para escolher o modelo a ser testado:
○ estrutura química, características físico químicas, impurezas e estabilidade 
○ Diferenças nas atividades das enzimas de biotransformação entre espécies 
● HÁ PROBLEMAS DE EXTRAPOLAÇÃO 
○ alometria: o estudo da relação da massa corpórea e outros padrões físicos e 
biológicos daquele ser, tentando corrigir a extrapolação do modelo ao humano 
EXPERIMENTAÇÃO ANIMAL 
● relação dose - efeito: denomina uma alteração biológica em um indivíduo 
● Relação dose - resposta: quando toda uma população testada apresenta aquele efeito 
Duração e frequência de exposição: 
● Aguda: 
◆ para gerar a estimativa da toxicidade intrínseca da substância, como a DL50
◆ Identificar diferenças entre espécies e espécies suscetíveis
◆ Estabelecer a reversibilidade da resposta tóxica
◆ Proporcionar informações que servirão de base para a seleção de doses nos 
estudos de longa duração (crônico e sub-crônico)
◆ Influências nos testes e resultados: 
◇ quanto ao animal de experimentação (camundongo/rato, macho/femea)
◇ quanto ao agente tóxico (via de administração, volume, veículo empregado, 
velocidade e impurezas)
◇ Quanto as instalações e fatores periódicos (tipo de gaiola, período de 
exposição, qualidade de ração…)
● SUB-AGUDA
○ utilizado para obter informações de uma substância após administrações repetidas 
com o objetivo de estabelecer doses para estudos de toxicidade subcronica 
○ Protocolo típico envolve a aplicação de 3-4 doses
○ lIrritação de pele e olhos” - métodos in vitro 
● SUB-CRÔNICA
○ Até 3 meses 
○ Normalmente é uma dose que ja tem toxicidade (<10% morte), uma intermediária e 
uma que não causa efeitos aparentes 
● CRÔNICA 
○ De 6 meses a 2 anos
○ Se observa nos animais todos os sinais clínicos de toxicidade 
ESTUDO DE TOXICIDADE REPRODUTIVA
● Envolve 3 fases distintas 
○ Desempenho reprodutivo e fertilidade
○ potencial de interferência no desenvolvimento embrionário e fetal 
◆ se tá nascendo ou não, se há malformações nos fetos, se tá nascendo vivo ou 
morto…
◆ 3 doses
○ toxicidade peri e pós natal 
ESTUDO DE NEUROTOXICIDADE
● Capacidade de um composto químico de provocar 
efeitos adversos no SNC, SNP e em órgãos do sentido 
ESTUDO DE CARCINOGENESE
● Feito para verificar o potencial carcinógeno, se desenvolve câncer ou não
● Se faz quando há a suspeita ou se a exposição será disseminada e de longo prazo em 
humanos 
● Feito em estudos animais ou celulares 
MÉTODOS ALTERNATIVOS 
● Busca diminuir os testes animais devido a questões econômicas, científicas/ 
tecnológicas, de logística, de ética, legais (3 R’s) e políticas 
● a RENAMA é o órgão fiscalizador desses métodos 
Experimentação in vitro 
● buscam entender a proliferação, a viabilidade e a citotoxicidade
ENSAIO DE MUTAGÊNESE
● ENSAIO COMETA
● Pode ser feito em cultura de bactérias, tecido, cultura celular e outras matrizes 
● Expõe essa matriz ao agente de interesse na pesquisa 
● avalia a capacidade do xenobiótico em causar dano ao DNA (quebra simples ou dupla) 
● Se verifica a distância e a quantidade de fragmentos que correm nesse gel de 
eletroforese, já que os fragmentos de DNA, devido ao menor peso molecular, migram 
mais 
● “quanto maior a cauda do cometa, maior o dano causado ao DNA”
● TESTE DO MICRONÚCLEO 
● TESTE DE AMES
● Célula de salmonela geneticamente modificada para só desenvolver quando há a adição 
de histidina no meio de cultura 
● Meio controle: sem histidina, somente a salmonela modificada
● Meio teste: suspeito mutagênico e a salmonela modificada 
● se cresce no meio teste ela teve mutação, 
Experimento In Silico 
● Programas de computador - predizer a toxicidade de compostos, por meio de modelos 
com uma série de variáveis
● 3R’s: REPLACE, REDUCE, REFINE