sebenta toxicologia - T (novo) (1)

Prévia do material em texto

1 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
3 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
4 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
5 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
6 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
7 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
8 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
9 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
10 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
11 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
12 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
13 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
14 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
15 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
16 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
17 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
18 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
19 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
20 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
21 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
22 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
23 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
24 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
25 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
26 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
27 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
28 
 
Avaliação da toxicidade 
Primeiro faz-se a avaliação da toxicidade para depois sabermos o efeito tóxico que o composto 
tem e a resposta. 
 
ʓ Critérios de seleção de substâncias químicas que se submetem a uma avaliação toxicológica: 
¤ Potencial de acumulação no meio ambiente (solo, bio-organismos,…); 
¤ Grau provável de produção e de utilização (todos os compostos produzidos em grandes 
quantidades têm de ser avaliados relativamente ao potencial de toxicidade); 
¤ Indicação ou suspeita de perigo para a saúde humana e tipo de gravidade dos efeitos 
potenciais à saúde; 
¤ Tipo e magnitude das populações que estarão expostas (a nossa população é idosa, por isso 
estão mais suscetíveis aos compostos). 
 
ʓ Avaliação da toxicidade: 
A avaliação compreende fundamentalmente a análise de dados toxicológicos do composto 
químico e tem principalmente 3 objetivos: 
 Classificar a categoria toxicológica; 
 Fornecer informações relativamente ao uso correto e seguro de ser utilizado; 
 Conhecimento das medidas de prevenção e tratamento que o composto deve seguir. 
 
29 
 
A avaliação da toxicidade compreende a análise de 3 fontes de conhecimento toxicológico: 
1. Estudos não experimentais – toda a informação que se tenha quer de casos clínicos, florense, 
ambiental, veterinária ou estudos epidemiológicos/campo (prospetiva ou retrospetiva); 
2. Modelos matemáticos de predição – cinética ambiental de compostos químico, fármaco-
toxicocinética e relação da estrutura atividade quantitativa (QSAR); 
3. Experimentação com modelos biológicos (toxicologia experimental) – experimentação em 
modelos biológicos in vivo (animais, plantas, humanos), in vitro, testes simulados 
(microcosmos, mesocosmos), in situ, laboratório. 
De uma maneira genérica a avaliação da toxicidade compreende 2 grandes pontos: 
¤ Informações preliminares (que se obtém como explicado acima); 
¤ Testes toxicológicos: 
− Toxicocinética; 
− Toxicidade aguda; 
− Toxicidade subcrónica (curta duração); 
− Efeitos locais sobre a pele e olhos; 
− Mutagénese e carcinogénese; 
− Reprodução e teratogénese; 
− Sensibilização cutânea; 
− Ecotoxicidade. 
 
Informações preliminares – o objetivo é conhecer a substância que será submetida aos estudos 
de toxicidade: 
ϟ Caracterização química da substância (grupo químico a que pertence, …); 
ϟ Grau de impurezas (o composto que se parte para o teste deve se de alta pureza, sendo 
normalmente comprados para que a impureza não seja responsável pelos valores obtidos - 
99,9% de pureza); 
ϟ Estabelecer uma correlação estrutura-atividade (as informações vão se buscar à parte dos 
modelos que existam); 
ϟ Determinação das propriedades físico-químicas da substância (solubilidade, volatilidade, se é 
enantiómero ou não,…); 
ϟ Dados relativos aos possíveis níveis de exposição da população à substância. 
A toxicidade preditiva tem atualmente uma grande importância: 
 Todos os testes in vivo feitos em maior escalada no passado, 
associam-se aos testes feitos in vitro e in silício permitindo um 
desenvolvimento mais acelerado da toxicidade preditiva atual. 
30 
 
ʓ Princípios da experimentação toxicológica: 
Os ensaios baseiam-se em 5 princípios 
1. É possível extrapolar para o homem muitos dos efeitos tóxicos dos animais. 
2. A aplicação de doses elevadas de um tóxico em animais é um procedimento útil para 
descobrir os possíveis perigos/prejuízos para o homem. 
3. É possível reproduzir experimentalmente em animais a maioria dos processos tóxicos. 
4. É possível reproduzir in vitro determinados efeitos tóxicos manifestados in vivo. 
5. Podemos utilizar determinadas espécies animais ou plantas como sentinelas ou 
representantes dos efeitos representantes dos efeitos tóxicos em outras espécies: nós 
temos muitos organismos ambientais que funcionam como organismos sentinela e quando 
estão mal é porque algo se passa. 
− exemplo da Daphnia Magna que representa um modelo toxicológico para o 
meio ambiental que demonstra que quando as condições ambientais estão de 
acordo (como a alimentação, luz e escuridão), reproduz-se assexuadamente, e caso 
não estejam, produz um “ovo” que só se transforma no “bebé” quando as condições 
voltam ao normal; 
− outro exemplo são os liquens que em condições favoráveis estão presentes nas 
árvores, mas quando há poluição ambiental (compostos de azoto e enxofre) não 
estão presentes nas arvores. 
 
ʓ Objetivos da experimentação toxicológica – são importantes de avaliar: 
1. Os perigos ou a toxicidade intrínseca de uma substância; 
2. A diferença da suscetibilidade entre as espécies, sexos e grupos; 
3. Efeitos tóxicos e a sua reversibilidade – verificar se são reversíveis; 
4. Mecanismos e os alvos (órgãos, células e moléculas); 
5. Toxicocinética (onde é absorvido, os meios, o que leva a atravessar mais facilmente as 
membranas biológicas…); 
6. As medidas terapêuticas; 
7. Os meios de diagnóstico. 
Em suma, o que se pretende é avaliar o risco e estabelecer limites de segurança e as medidas de 
prevenção. 
31 
 
ʓ Incorporação das tecnologias “ómicas”: 
O efeito de uma substância a nível da expressão genética (transcriptomica , proteónica, 
metabunomina…) e tudo isto juntamente com a expressão genética dos animais que vamos utilizar 
em relação ao organismo humano, é compactado e inter-relacionado com a parte bioinformática e 
tecnológica. 
 
 
 
 
 
 
 
Independentemente do teste que se faz: 
§ In vivo – realizados cada vez menos e commenor número de animais. 
§ In vitro – alternativa aos testes in vivo, que nos dão informações fundamentais relativamente 
ao mecanismo de ação dos compostos e o risco de toxicidade dos compostos toxicóforo= é 
a subunidade estrutural capaz de promover respostas tóxicas, diretamente ou via ativação 
metabólica), grupo funcional, modelos dose-resposta… 
§ In silico – permitem prever a toxicidade de substâncias químicas, estrutura química. 
Estes 3 ensaios sempre que possível devem ser feitos pela pessoa que está a testar um 
determinado composto químico (sobretudo um produto que vá ser lançado no mercado) – tem de se 
fazer os 3 ensaios porque nenhum substitui o outro, são complementares uns dos outros. 
ʓ Duas grandes categorias de testes: 
 Testes concebidos para identificar a toxicidade geral (tipicamente, os efeitos tóxicos em vários 
órgãos avaliada por exemplo, a histopatologia ou parâmetros de química clínica). 
 Testes que se destinam à identificação de tipos específicos de efeitos adversos à saúde (por 
exemplo, de genotoxicidade, carcinogenicidade, toxicidade reprodutiva e efeitos 
teratogénicos). 
 
32 
 
ʓ Normas: 
Normas mínimas ditadas pela FDA, EPA e a OCDE, que descrevem as normas adequadas às Boas 
Práticas de Laboratório (BPL) e estipulam que estes procedimentos devem ser definidos e 
responsavelmente documentados. Estas orientações deverão ser seguidas quando os testes de 
toxicidade são realizados em apoio à introdução de um produto químico no mercado. 
É a única norma que todos os países vão aplicar, porque diferentes países têm, frequentemente, 
diferentes requisitos para os testes de toxicidade e avaliação de segurança. 
São feitos esforços para “harmonizar” os protocolos de testes, resultaram em abordagens mais 
padronizadas: 
 Conselho Internacional para Harmonização de Requisitos Técnicos para Medicamentos de Uso 
Humano (International Council for Harmonisation of Technical Requirements for 
Pharmaceuticals for Human Use-ICH), inclui autoridades reguladoras da Europa, Japão e 
Estados Unidos (i.e., FDA), bem como especialistas da Indústria Farmacêutica dos 3 
continentes, que trabalham em conjunto para desenvolver abordagens científicas e técnicas 
internacionalmente reconhecidas para o registo de produtos farmacêuticos. 
Existem organismos (como a OCDE, FDA) que tem guidelines que servem para fazermos os testes 
de toxicidade. 
Se quisermos seguir as normas adotadas internacionalmente podemos seguir o fluxograma 
relativamente à realização dos testes: 
 
 
NOTAS: Na área ambiental passa-se de testes a curto 
prazo diretamente para os crónicos (na 
experimentação animal já é mais importante a 
subcronica. 
 
 
 
Testes de toxicidade 
 Toxicocinética;  Toxicidade aguda; 
 Toxicidade subaguda – fornece informação sobre toxicidade em administrações repetidas. 
 Toxicidade subcrónica (curta duração); 
33 
 
 Toxicidade crónica (longa duração) – determinação do efeito toxico após exposições 
prolongadas a doses cumulativas e estabelecimento de valor de NOAEL; 
 Efeitos locais sobre a pele e olhos – avaliação de efeitos de irritação (lesão reversível) ou 
corrosão (irreversível se dura mais de 14 dias); 
 Mutagénese e carcinogénese – testes mutagénicos podem ser usados para previsão de 
desenvolvimento de cancro, porem avaliam somente a manifestação do mesmo por 
mecanismos genotóxicos (acredita-se que mutação no DNA é evento inicial de 
carcinogenicidade) 
 Toxicologia de reprodução e teratogénese – tem objetivo de avaliação de fertilidade, 
desempenho para reprodução, potencial teratogénico, toxicidade peri- e pós-natal e efeitos 
sobre sistema reprodutor; 
 Sensibilização cutânea – necessidade quando há contacto repetido com pele; 
 Ecotoxicidade – importante e obrigatória para todos os medicamentos pois é preciso avaliação 
de efeitos a nível terrestre e aquático (mesmo que não sejam o alvo); 
 Toxicidade neurológica – avaliação das alterações adversas na química, estrutura ou função 
do sistema nervoso (central ou periférico), após uma exposição a um agente químico/físico 
(sistema nervoso é muito sensível a exposições químicas) -> deve haver avaliação em animais 
adultos, juvenis e em período perinatal (normalmente este tipo de toxicidade surge numa 
idade mais inferior e depois a partir dos 50 anos); 
 Toxicidade imunológica – avaliação de alteração de desenvolvimento ou função de sistema 
imunitário e das possíveis sensibilizações/autoimunidades ou imunossupressão, que decorrem 
daí. 
NOTAS: todos os testes têm de possuir grupo controlo (não exposto a agente toxico), podendo ser 
importante fazer um adicional para a solubilidade (via oral)  se houver solubilidade de composto em 
água não há necessidade de se fazer controlo propositado em relação a esta (solvente nunca leva a 
toxicidade), porem se o mesmo for insolúvel, usa-se solvente na sua concentração mínima possível e 
faz-se controlo em relação ao mesmo (para verificar-se se toxicidade se poderá dever ao solvente). 
 
Existem dois princípios que descrevem os testes de toxicidade/experimentação animal ou in 
vitro: 
Ƞ Os efeitos produzidos por uma substância num animal em laboratório, esses resultados devem 
ser transpostos para uma experimentação humana – deve-se ter sempre isto como objetivo. 
34 
 
Ƞ Outro objetivo é que a exposição dos animais é necessária e válida para descobrirmos possíveis 
danos. 
ʓ Testes de toxicocinética: 
Têm como principal objetivo avaliar e conhecer o comportamento toxicocinético (ADME) do 
agente tóxico: 
 Informações sobre ADME – absorção, distribuição, metabolismo e excreção. 
 Caracterização dos produtos de biotransformação – muitas vezes não é a molécula mãe que 
origina a toxicidade da substância, mas sim os seus metabolitos e por isso é importante 
avaliar quais são e caracterizá-los. 
 Variações de acordo com a espécie animal – o processo de metabolismo não é igual entre 
todas as espécies, sendo importante ter atenção a isso - escolhemos espécies mais sensíveis 
e que mais se assemelham à metabolização do corpo humano (parte enzimática). 
 Interferências nos sistemas enzimáticos P450. 
 Diferenças e semelhanças na extrapolação para o homem. 
 
ʓ Testes de toxicidade aguda: 
“Efeitos que ocorrem dentro de período curto, após a administração de uma dose única ou doses 
múltiplas, dentro de 24h” – Expor o organismo ao composto que estamos a estudar. 
Correspondem à avaliação de efeitos que ocorrem dentro de curto período, após administração 
de elevada dose única (permite determinar potencia de composto e é mais usado que doses 
múltiplas) ou elevadas doses múltiplas (avaliam-se efeitos cumulativos) dentro de 24 horas (se teste 
for ambiental, normalmente perlongam-se até 48 horas e podem ir até às 72). 
 os testes agudos na parte ambiental podem ser estendidos até 72h (normalmente 48h). 
 Dose única - permite fazer a determinação da potência da substância. 
 As doses múltiplas têm o objetivo de avaliar os efeitos cumulativos. 
 Uma ou duas vias de administração: oral (principal via), dérmica e inalatória. 
 Em uma ou duas espécies. 
 Determina a classe toxicológica e as precauções no rótulo. 
 Caracteriza a relação dose/resposta e o cálculo do DL50 ou CL50 – as doses 
administradas são muito elevadas. 
35 
 
 Fornece informação sobre tecidos e órgãos alvo, reversibilidade do efeito (se depois 
da exposição houve reversibilidade - normalmente avalia-se até 1 semana) e 
mecanismo de ação. 
 Fornecer dados sobre os efeitos: início, natureza e duração da reversibilidade. 
 Permite delinear estudos posteriores (escolha das doses). 
O parâmetro medido é a mortalidade porque o que queremos é prever o intervalo de doses que 
vamos utilizar na etapa seguinte dos testes de toxicidade crónica. 
O que é hoje indicado é utilização de diferentes espécies/linhagens e de que ambosos sexos 
devem ser utilizados nos testes. 
 
Testes de toxicidade aguda oral - teste da dose fixa 
 
Utilizamos 3 doses fixas específicas, cerca de 10 roedores (5 machos e 5 fêmeas) e um intervalo 
de observação de 14 dias. É feito por etapas em que administramos diferentes doses: 
Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 
Dose oral de 500 mg/Kg. (1ª dose) Dose oral de 50 mg/Kg. (2ª dose) Dose oral de 5 mg/Kg. 
Sem toxicidade = substância não é 
classificada em nenhuma 
categoria. 
Se houver toxicidade sem morte = 
classificada como substância 
nociva. 
Se houver morte, novo teste. 
Se houver toxicidade sem morte = 
classificar como tóxica. 
 
Se houver morte, novo teste. 
Se houver toxicidade e /ou 
morte = a substância é 
classificada como muito 
tóxica. 
 
Classificação de toxicidade da EU, baseados em valores de DL50 (via oral, ratos): 
Categoria 
Dose do composto que produzem sinais de 
toxicidade sem morte em mg/Kg 
DL50 para ratos (mg/Kg de massa 
corporal) 
Muito tóxico 5 <25 
Tóxico 50 De 25 a 200 
Nocivo 500 De 200 a 2000 
 
 
 
36 
 
Comparação OECD 420, 423 E 425: comparação de 3 testes de toxicidade oral 
 FDP – Dose fixa (OECD 
420) 
ATC – Clássico (OECD 
423) 
UDP – Up and Down (OECD 
425) 
Metodologia Dose única em bólus. Ratos 
adultos jovens (um sexo). 
Gavagem oral com volume 
ou concentração 
constantes, observações 
clínicas, peso corporal e 
mortalidade durante 14 
dias. Necropsia no final. 
Dose única em bólus. 
Ratos adultos jovens (um 
sexo). Gavagem oral com 
volume ou concentração 
constantes, observações 
clínicas, peso corporal e 
mortalidade durante 14 
dias. Necropsia no final. 
Dose única em bólus. Ratos 
adultos jovens (um sexo). 
Gavagem oral com volume 
ou concentração 
constantes, observações 
clínicas, peso corporal e 
mortalidade durante 14 
dias. Necropsia no final. 
Níveis de 
dose 
Doses fixas de 5, 50, 300, 
2000 e 5000 mg/kg em 5 
ratos para cada dose 
Doses fixas de 5, 50, 300, 
2000 e 5000 mg/kg em 3 
ratos para cada dose 
Começar no melhor valor 
de LD50 estimado (ou 175 
mg/kg) e usar um aumento 
progressivo de dose de 
fator 3,2 em doses únicas 
até um do três critérios de 
paragem 
AIM 
(Objetivos) 
Identificar as doses fixas 
mais baixas com toxicidade 
evidente 
Identificar as doses fixas 
mais baixas que causam 
mortalidade 
Estimativa dos resultados 
para obter o LD50 
Resultados Intervalo estimado de 
LD50. 
Sinal de toxicidade aguda. 
Órgão(s) alvo. 
Intervalo estimado de 
LD50. 
Sinal de toxicidade 
aguda. 
Órgão(s) alvo. 
Estimativa pontual do LD50 
com intervalos de 
confiança 
Sinal de toxicidade aguda 
Órgão(s) alvo 
OECD = Organização para a Cooperação e Desenvolvimento Económico 
A diferença está no objetivo de cada um deles e na utilização do número de ratos por dose. 
ʓ Testes de toxicidade subaguda: 
Fornecer informação sobre a toxicidade dos agentes em administrações repetidas e estabelecer 
a dose para os testes seguintes. 
 Pouco utilizados, que dão indicação do que vamos utilizar nos testes crónicos/subcrónicos. 
Protocolo: 
1. Selecionar usualmente 3-4 doses e administrá-la na alimentação durante 14 dias. 
2. Monitorizar e analisar tal como na toxicidade aguda. 
37 
 
ʓ Testes de toxicidade subcrónica: 
 Fazem-se exposições repetidas de 21 a 90 dias em roedores e de 1 ano para animais de maior 
porte. 
 O teste deve ser feito em pelo menos 2 espécies de animais (ambos os sexos), sendo um não 
roedor, usando pelo menos 3 doses - elevada (causa toxicidade, mas letalidade inferior a 10%), 
baixa (não causa efeitos tóxicos), moderada (entre elevada e baixa). 
 Usar um grupo controlo*. 
 Reversibilidade do efeito pós-tratamento. 
 Observação dos animais face a qualquer sinal de toxicidade (alterações do comportamento ou 
fisiológicas). 
 Fazer avaliações bioquímicas, hematológicas, histológicas e análises químicas. 
Permite: 
 Caracterizar a relação dose-resposta após administração repetida. 
 Estabelecer o NOAEL e o LOAEL. 
 Identificar os órgãos afetados e severidade dos danos após exposições repetidas. 
 
*Todos os testes de toxicidade têm de ter um grupo controlo – grupo de espécies que estamos a 
utilizar e que não está exposta ao nosso composto, podendo ainda ter outros grupos controlo em 
caso de se administrar por via oral porque temos de verificar a solubilidade: 
− Se o nosso composto não for solúvel em água, temos de utilizar um solvente na mínima 
quantidade possível e fazer um controlo do solvente que estamos a utilizar para garantir que 
este não é responsável pelo resultado da toxicidade; 
− Se o composto for solúvel em água usa-se o mesmo controlo (não se faz um controlo específico 
só com água porque os animais já bebem água normalmente). 
Nestes testes é possível ter uma relação dose-resposta, dá-nos alguma informação sobre a 
exposição crónica, no entanto não avalia o potencial carcinogénico, mutagénico ou embrio-
fetotoxicidade do composto - só o crónico é que dá indicação destes potenciais. 
Durante todo este tempo, tem de se fazer diariamente o registo de verificar se o que aconteceu 
relativamente ao consumo da ração, o peso do animal, a cor e a textura do pelo, se há alterações 
respiratórias e circulatórias, alterações motoras ou de comportamento… tem que se ver tudo de 
38 
 
forma a obter os melhores resultados possíveis. No final do teste, o animal é sacrificado e aberto para 
avaliar cada um dos órgãos com estudos histológicos, análise química… 
ʓ Testes de toxicidade crónica: 
Determina o efeito tóxico após exposições prolongadas a doses cumulativas e o NOAEL: 
 Período ou ciclo de vida normal do animal, isto é, duração superior a 90 dias (com roedores 
pode ir de 6 a 24 meses e em não roedores até 12 meses). 
 Realizam-se em 2 espécies e em ambos os sexos: 50 animais por dose e sexo; pelo menos 
3 doses. 
 Estudos de carcinogenicidade durante esse tempo de vida, são frequentemente 
incorporados – uma avaliação de testes de carcinogenicidade pode demorar 5 anos. 
 Avaliações rigorosas dos animais e análise da patologia por microscopia em todos os 
indivíduos. 
 Identifica os órgãos alvo e a possibilidade de reversibilidade dos efeitos; são efeitos 
cumulativos ou retardados. 
Estes testes apresentam a dificuldade de serem testes longos que sofrem a influência de variáveis 
críticas como a escolha da espécie animal e a dose (tem que se escolher bem a dose para não haver 
mortes). 
Dose Máxima Tolerada (MTD): a dose mais elevada usada em estudos crónicos. 
 O Programa Nacional de Toxicologia define MTD como a dose que não provoca no animal 
uma perda de peso superior a 10% e não induz mortalidade ou sinais clínicos de toxicidade 
nos estudos subcrónicos. 
Nos testes crônicos são usadas, normalmente, 3 doses (MTD; MTD/2; MTD/4) e grupo de 
controlo. 
Durante o processo de descoberta e desenvolvimento de fármacos, os estudos de toxicidade 
iniciais são feitos em animais de experimentação e visam determinar a dose máxima tolerada (MTD) 
– esta dose é aquela que normalmente é usada nos ensaios clínicos de fase 1, mas para muitos 
autores esta dose é bastante errada e pode levar a riscos de toxicidade!! 
 
NOTAS: estes testes longos tendem a sofrer dificuldades de execução devido a sofrerem influencia 
de variáveis críticas (escolha de espécie animal e de dose, esta deve ser bem escolhida (nos testes 
anteriores) para não haver mortes). 
39 
 
ʓ Teste de reprodução e do desenvolvimento: 
Para a realização destes testes coloca-se o macho exposto ao agente e depois reproduz-se com a 
fêmea (ou vice-versa), ou colocam-se ambos expostos ao agente, fazendo-se posteriormente o 
estudo dos efeitos adversos: 
 antes da conceção. 
 durante o desenvolvimento perinatal. 
 durante o desenvolvimento pós-natal. 
Teratogénese - estudo das alterações que ocorrementre a conceção e o nascimento: 
 Alcoolismo por ingestão de etanol – os bebés nascem com síndrome alcoólico. 
Toxicologia da reprodução: estudo de efeitos adversos que ocorrem nos sistemas reprodutor 
masculino e feminino devido à exposição ao AT (agente tóxico): 
 Fêmeas expostas a TBT (tributilestanho - composto que faz parte de uma tinta anti-
incrustante, normalmente usada nos navios) desenvolvem características masculinas. 
Faz-se uma bateria de ensaios sobre os diferentes segmentos do ciclo reprodutivo como: 
1. Estudo da fertilidade. 2. Potencial teratogénico. 3. Toxicologia perinatal. 
Estes estudos são realizados com o objetivo de: 
 avaliar a fertilidade; 
 desempenho para reprodução; 
 potencial teratogénico; 
 toxicidade peri e pós-natal; 
 efeitos sobre o sistema 
reprodutor. 
 
ʓ Teste de mutagenicidade: 
Mutagénese: modificação no material genético das células podendo levar ao desenvolvimento de 
anormalidades e à morte. 
 Testar agentes capazes de alterar as características hereditárias - muitas destas anomalias 
genéricas vão ser herdadas pelos seus descendentes, sendo uma das preocupações que se 
têm, porque as doenças prolongam-se em várias gerações. 
 O evento inicial acredita-se ser uma mutação de DNA (evento inicial da carcinogénese 
química). 
 A mutação dá-se em células germinais e células somáticas. 
 
40 
 
Os testes para mutagenicidade realizam-se com: 
 sistemas de células procarióticas – teste de Ames, ensaio mediado pelo hospedeiro e ensaio 
de coliforme. 
 sistemas de células eucarióticas – métodos in vitro (ensaio de mutação direta de 
Saccharomyces) ou sistemas de teste em linhas celulares (dano/reparo de DNA, mutações 
diferentes em células de hamster chines, ensaio de células de linfoma, aberrações 
cromossómicas) e in vivo (teste de micronúcleos -> uso de roedores de apenas um sexo e 
preferencialmente machos; ensaio letal dominante e ensaio de cometa). 
 
Testes com sistema de células procarióticas 
a) Teste de Ames 
b) Ensaio mediado pelo hospedeiro 
c) Ensaio de coliformes 
Teste de Ames 
Teste de Salmonella ou Ensaio de Microssoma ou Ensaio de reversão de mutação em Salmonella 
typhimurium. 
¤ É um ensaio de mutagénese de curto termo e é indicada a utilização da dose máxima 
tolerada (MTD). 
¤ A bactéria usada no teste é uma estirpe de S. typhimurium com mutações pré-existentes no 
operão responsável pela síntese de histidina (His). 
o Isto deixa a bactéria impossibilitada de sintetizar esse aminoácido essencial, não 
havendo o seu crescimento nem a formação de colónias (número de colónias, após 
exposição a várias estirpes a uma gama de concentrações de composto em questão, 
está diretamente relacionado com o seu potencial mutagénico) –> função do gene 
pode ser restaurada permitindo que células passem a sintetizar aminoácido. 
 
Procedimento: 
1. Quando expostas a uma substância que possa induzir mutações no operão responsável pela 
síntese da histidina, ou na sua proximidade, a função do gene pode ser restaurada, permitindo 
que as células passem a sintetizar esse aminoácido. 
2. As bactérias conseguem crescer e formar colónias na ausência da histidina. 
41 
 
3. O número de colónias formadas após a exposição das várias estirpes bacterianas a uma gama 
de concentrações do composto em estudo estará diretamente relacionado com o seu 
potencial mutagénico. 
 
Extrato hepático S9 – muitas vezes não é a molécula 
mãe responsável pela toxicidade e sim o seu 
metabolito, e ao usarmos extratos de fígado estamos a 
permitir que algum composto seja metabolizado e 
assim verificar o efeito do derivado. 
 
Existem dois tubos onde experimento ocorre: 
 Experimental: adição de amostra, suspeita de ser mutagénica, e estirpe, juntamente com 
extrato hepático de rato (faz-se extração a nível do fígado já que pode ser o metabolito 
que causa toxicidade e não o composto inicial) → colocação num meio sem histidina (ou 
em níveis residuais) e incubação por 48 horas a 37ºC (se se obter grande número de 
revertentes induzidos (em relação a controlo negativo), ou seja, passam de His negativos 
para His positivos, indica a presença de mutagénico (resultado positivo). 
 Controlo (negativo): execução é igual apenas não se adicionando amostra com mutagenio 
suspeito (obtém-se pequena quantidade de revertentes espontâneos. 
 
Teste com sistema de células eucarióticas 
Métodos in vitro 
 Ensaio de mutação direta de Saccharomyces. 
 Sistemas de teste em linhas celulares: 
1. Dano / reparo de DNA. 
2. Mutações diretas em células de 
hamster chinês. 
3. Ensaio de células de linfoma. 
4. Aberrações cromossómicas. 
 
Métodos in vivo 
 Teste de micronúcleos (fundamental a utilização de roedores, apenas um sexo, 
preferencialmente machos) – mais utilizado. 
 Ensaio letal dominante.  Ensaio de cometa. 
42 
 
ʓ Testes de carcinogenicidade: 
Os testes mutagénicos podem ser utilizados para prever o desenvolvimento de cancro. Porém 
eles avaliam somente a manifestação de cancro por mecanismos genotóxicos. 
 Outras substâncias causam cancro por mecanismos não genotóxicos. 
 
Teste de carcinogénese: 
 Usar a maior dose tolerada (MDT). 
 Realizar em caso de exposição a longo prazo (muitas vezes vão até aos 5 anos para se ter ideia 
do que acontece em termos genéticos). 
 Teste padrão deste tipo tem as seguintes características: 2 espécies de ambos os sexos, 50 
animais por dose e exposição próxima do seu tempo de vida, escolha criteriosa de animais, do 
número e nível de doses e dos detalhes histopatológicos. 
 
ʓ Testes de neurotoxidade: 
Avaliação das alterações adversas na química, estrutura ou função do sistema nervoso (central ou 
periférico), após uma exposição a um agente químico ou físico. 
 O sistema nervoso em crescimento é muito sensível a exposições químicas. 
 Devem avaliar-se animais adultos e também juvenis ou em período perinatal. 
 
ʓ Testes de Imunotoxicidade: 
Alguns xenobióticos podem alterar o desenvolvimento ou a função do sistema imunitário 
originando a sensibilização ou autoimunidade ou imunossupressão. 
ʓ Testes sobre a pele e os olhos – três tipos de testes de irritação: 
a) Irritação local ou aguda (resposta reversível ou local após exposição única). 
b) Irritação cumulativa (resposta dérmica de exposição repetida). 
c) Irritação induzida fotoquimicamente (luz induzindo modificações moleculares na pele). 
 
Avaliação dos efeitos sobre a pele e os olhos (realizado normalmente em coelhos albinos por 
serem mais sensíveis): 
 Irritação quase sempre reversível.  Corrosão é irreversível. 
43 
 
Teste de Draize (1944) 
Avaliam-se parâmetros como: 
 Pele: eritema, escara, edema e corrosão. 
 Olhos: alterações da conjuntiva, córnea, íris e cristalino. 
 Irritação reversível ou não reversível (permanece por mais de 14 dias). 
ʓ Testes de sensibilidade cutânea: 
Necessário quando houver contacto repetido com a pele. Realizado em animais de escolha entre 
coelho (albino) ou cobaias. 
O teste é feito como: 
I. Tratamento com doses repetidas da substância, com ou sem adjuvante, por duas 
semanas. 
II. Após duas a três semanas da última exposição, os animais são submetidos a uma dose 
não irritante e o aparecimento de edema é monitorizado. 
Tipos de teste: 
I. Com uso de adjuvante completo de Freund (ACF) = imunopotenciador ou facilitador da 
sensibilização. 
II. Sem uso de adjuvante (para avaliar a intensidade da resposta após teste com adjuvante). 
NOTAS: é necessário ter-se atenção a interpretação de dados (presença de impurezas 
frequentemente pode dar resultados positivos). 
ʓ Estudos de ecotoxicidade: 
Estuda e avalia os efeitos tóxicos no ecossistema e seus componentes – tudo o que é produzido e 
ingerido, tem sempre organismos para os quais são alvo (mesmo que não nos faça mal a nós, pode 
parar nos marese fazer mal aos animais aquáticos). 
 são testes específicos que são feitos com organismos em que muitos deles são 
representativos do meio ambiente, alguns deles são chamados de modelos 
ecotoxicológicos. 
Fatores para avaliar o risco ambiental de uma substância: 
 Efeitos químicos (oxidação, impurezas, forma física...). 
44 
 
 Potencial de biodegradação. 
 Testes de toxicidade aguda (micro-organismos, plantas superiores como algas, peixes, 
invertebrados como a Daphnia magna, pássaros, mamíferos). 
 Testes de toxicidade crónica (espécies de peixes, cadeia alimentar de invertebrados e 
mamíferos mais significativos). 
Peixes referentes são de água doce (os de água salgada possuem diferentes protocolos), 
nomeadamente a truta (possui grande porte) na qual se avalia principalmente a lipofilia e 
biotransformação. 
 Bioacumulação. 
 Eutrofização (excesso de nutrientes em 
águas naturais). 
 Avaliação do solo, lodo e sedimentos. 
 Efeitos físicos (radiação). 
 
Realizar monitoração Biológica: espessura da casca de ovos de pássaros, efeitos negativos na 
reprodução, morte de abelhas (pesticidas); uso de líquenes para monitorizar a poluição por SO2… 
 na morte das abelhas a meteorologia pode trazer Pesticidas que contaminam as flores 
levando à morte (os Pesticidas não precisam de ser colocados no local para causar a 
morte). 
Realizar monitoração Química: análise química das amostras ambientais (distribuição, transformação, 
localização e acumulação) dos AQ; amostragem; escolha da técnica; análise. 
ʓ Finalidade dos testes toxicológicos: 
Fornecer dados que possam ser utilizados para a avaliação do risco do uso do agente tóxico para 
o homem – se estes testes não forem validados não os podemos utilizar na avaliação de risco, sendo 
necessário voltar tudo para trás e fazer mais testes e que nos deem melhores resultados. 
Dão-nos indicações de parâmetros muito importantes para utilizar na avaliação de risco como o 
NOAEL e permitem extrapolar os dados para o homem, sendo este um dos parâmetros mais críticos. 
Os fatores de segurança variam de 1 a 5000 dependendo: 
Ƞ Do agente tóxico. 
Ƞ Do tipo e tamanho da população exposta. 
Ƞ Quantidade e qualidade das informações. 
 
 
45 
 
Avaliação de risco 
Depende dos riscos, perigos e segurança. O quadro abaixo representa a avaliação, gestão do risco 
e a dinâmica que existe: 
 
Pesquisa: toda a pesquisa que existe em toxicologia e todos os ensaios, são a base científica mais 
importante e que nos vai permitir fazer a avaliação de risco (do que podemos garantir de 
risco/benefício da exposição a um determinado composto. 
• Se os dados de pesquisa não forem bons, ou seja, se a incerteza dos dados for elevada, 
volta tudo para trás, sendo necessário realizar novamente investigações, ensaios, até ficar 
corretamente validado. 
Dentro da avaliação do risco temos 4 etapas principais: identificar o perigo, avaliação da dose-
resposta, avaliação da exposição da população e após termos estes 3 dados, faz-se a caracterização 
do risco. 
Gestão do risco: identificação de Hazard (procura-se se agente toxico leva a efeitos adversos, 
efetua-se a analise estrutura-atividade, testes in vitro, ensaios animais e epidemiológicos), gestão da 
relação dose-resposta (verifica-se através de suscetibilidade perante composto → idade, interação 
gene-ambiente) e gestão de exposição (quais os tipos, níveis e duração de exposição são 
experienciados ou antecipados) → permite uma caracterização de risco (determinação de natureza 
e incidência de efeitos adversos numa dada população, de robustez da evidencia, do nível de certeza 
de avaliação, de possibilidade de caracterização de populações suscetíveis e de presença de 
mecanismo de ação relevante). 
 
46 
 
Definições: 
Perigo (Hazard): Capacidade da substância causar um efeito adverso, isto é, é o potencial nocivo 
do agente para a saúde humana e/ou saúde ambiental. Indica o quão tóxico o composto é. 
Risco (Risk): Probabilidade de ocorrência de efeitos adversos para a saúde (humana e ambiental) 
e da sua gravidade sob condições específicas de exposição a um agente tóxico. É definido pelo 
perigo intrínseco e a exposição (o primeiro não ocorre sem acontecer o segundo). 
 Segurança: probabilidade de não ocorrência de um acontecimento indesejado. 
 
 
 
 
Avaliação de risco: desenvolvimento de opções regulatórias (controlar, substituir e informar) e 
avaliação de fatores socais, económicos, políticos e de saúde (para aplicação de opções de 
avaliação). Daqui advém várias decisões e ações políticas (tal como a nível da caracterização de 
risco). 
ʓ Objetivos da avaliação de risco 
 Proteção da saúde humana e 
ecológica (principal objetivo); 
 Priorização de necessidades de 
ensaio; 
 Equilíbrio entre relação risco-benefício – principalmente para medicamentos e pesticidas; 
 Estabelecimento de níveis alvo de risco – principalmente para contaminantes alimentares e 
poluentes aquáticos; 
47 
 
 Priorização de atividades programas – agências regulamentares, indústrias, organizações 
relacionadas com o ambiente ou consumidor; 
 Informação de alternativas clínicas, de química verde e analises de ciclo de vida; 
 Estimação de riscos residuais e grau de redução de risco (após ações para a sua diminuição 
terem sido postas em prática); 
A gestão de risco pode ser feita através dos seguintes passos: 
I. Identificação do risco; II. Avaliação de risco; 
III. Definição de formas de diminuição de risco (colocar avaliação de risco em prática); 
IV. Tomada de decisão para com diferentes formas: interligação entre avaliação (baseada na 
ciência), gestão (baseada nas medidas políticas e governamentais) e comunicação (troca 
de informação interativa de informação e opiniões sobre riscos problemáticos) de risco 
para a melhor tomada de decisão; 
V. Implementação de ações; 
VI. Avaliação de efeito de ações: verifica-se se está a ocorrer diminuição de risco. 
 NOTAS: pontos I a II são executados por toxicologistas, mas os restantes ficam a cabo de entidades 
governamentais (ou não), segundo o “livro vermelho”. 
Resumindo: 
Em relação à gestão do risco, a primeira questão é sempre qual é o problema que vamos avaliar, 
fazer a avaliação do risco e análise propriamente dita, como vamos definir o risco, a tomada de 
decisão relativamente a essas opções (estão incluídos os organismos interessados como o governo), 
as ações implementadas (verificar se também estão a ter resultados em termos de redução do risco), 
fazer a avaliação do efeito que as ações colocadas em prática tiveram. 
➢ Esta gestão de risco engloba fundamente a formulação do problema e depois envolver 
proativamente todos os elementos intervenientes em cada uma destas secções. 
➢ É sempre feito por diferentes pessoas que estão todas ligadas entre si ativamente. 
 
A tomada de decisão é sempre feita com base na avaliação do risco, composta por 3 elementos: 
I. Avaliação do 
risco. 
II. Gestão do risco. III. Comunicação do 
risco. 
Uma boa avaliação, gestão e comunicação serão o forte para que se tente que a decisão seja no 
sen do de reduzir o risco e aumentar a segurança para a substância em causa 
48 
 
1. Identificação do perigo 
❖ Possui vários objetivos: 
 Identificar substâncias que podem ser perigo para saúde; 
 Descrever formas especificas de toxicidade que podem causar perigo (neurotoxicidade, por 
exemplo) e identificar condições sob as quais estas formas podem ser expressas nas 
populações expostas; 
 Estabelecer relação de causalidade entre composto e seus efeitos indesejáveis (avaliação de 
toxicidade) – principal objetivo. 
 
❖ Existem várias formas de identificação: 
1) Relação estrutura atividade (REA): usada para avaliar misturas complexas; 
2) Testes in vitro e de curta duração: validação e aplicação é importante pois são rápidos e 
baratos (em comparação comos de longa duração) e podem dar informação pertinente 
relativamente ao mecanismo de ação; 
3) Bioensaios com animais: etapa chave do processo de identificação do perigo; 
4) Uso de dados epidemiológicos: informação mais conveniente para avaliar risco 
humano. 
Relação estrutura-atividade (REA) 
 Limitada se se analisar apenas uma resposta biológica; 
 Simulação de ensaios biológicos através de estudos computorizados: modelagem molecular 3D 
(usando mapeamento farmacóforo) que permite desenhar moléculas que “encaixam” nos 
recetores pretendidos, bem como a química combinatória. 
Testes in vitro e de curta duração 
 Ensaios de mutação bacteriana in vitro;  Ensaios de hepatotoxicidade; 
 Ensaios de avaliação de desenvolvimento, reprodução e neurotoxicidade. 
Bioensaios com animais 
 Estabelecimento de relação causa-efeito no animal e desenvolvimento de resultados em menos 
de 3 anos (normalmente); 
 Muitas vezes é usado teste carcinogénico para estabelecer curva dose-resposta: baeia-se no facto 
de todos os carcinogénicos humanos que foram testados em animais produzem resultados 
positivos em pelo menos um modelo. Este teste possui alguns problemas (deve-se conjugar 
49 
 
informações obtidas com resultados de testes in vitro e de curto termo e com resultados de outros 
testes): 
 Número pequeno de doses avaliadas; 
 Uso de doses elevadas e dificuldade de extrapolação para as mais baixas; 
Uso de dados epidemiológicos 
É possível observar uma associação entre exposição e doença, sendo um ensaio epidemiológico 
bem conduzido a informação mais conveniente para avaliar risco humano. 
Podem fazer-se vários tipos de estudo e cada um deles tem vantagens e desvantagens e há 
limitações importantes em todos. 
 
Atributos 
metodológicos 
 Tipo de estudo 
 Corte Caso-controlo Transversais 
Classificação 
inicial 
Exposição-ausência de 
exposição 
Doença-ausência de doença 
Exposição-ausência de 
exposição ou doença-
ausência de doença 
Sequencia 
temporal 
Prospetivo Retrospetivo Presente 
Composição de 
amostra 
Indivíduos sãos 
Casos (doentes) e controlos 
(sãos) 
Sobreviventes 
Comparação 
Proporção de sujeito 
exposto, com a doença 
Proporção de sujeito doente, 
com a exposição 
Proporção de sujeito exposto 
com a doença ou de doente 
com a exposição 
Taxas Incidência Fracionável (%) Prevalência 
Índice de risco 
Risco relativo-risco 
atribuível 
Probabilidades relativas Prevalência 
Vantagens 
 
-Falta de parcialidade na 
exposição 
-Presença de taxas de 
incidência e de risco 
-Barato 
-Pequeno número de sujeitos 
requeridos 
-Resultados rápidos 
-Adequados a doenças raras 
-Ausência de atrito 
Resultados rápidos 
Desvantagens 
-Grande número de 
sujeitos requeridos 
-Extenso follow-up 
-Atritos 
-Mudança no tempo de 
critérios e métodos 
-Custo 
-Inadequado para doenças 
raras 
-Informação incompleta 
-Parcialidade tendenciosa 
-Problemas na seleção de 
controlo e da 
correspondência 
-Taxas de risco relativo 
(apenas) 
-Incapacidade de estabelecer 
causalidade 
-População de sobreviventes 
 
-Incapacidade de estabelecer 
causalidade (consequências 
antecedentes) 
-População de sobreviventes 
-Inadequado para doenças 
raras 
 
50 
 
Em testes feitos retrospetivamente é mais difícil estabelecer a causalidade devido à ausência de 
ambientes controlados, dificuldade de avaliação de exposições passadas e diversidade do nível de 
formação. 
Existem 3 tipos de estudos principais: 
Ɣ Transversais – avaliam grupos de pessoas para identificar fatores de risco (não dão 
uma relação causa-efeito). 
Ɣ Corte – avaliam indivíduos selecionados com base na sua exposição a determinado 
agente tóxico em estudo (estudos retrospetivos que fazem a monitorização em função 
do tempo indivíduos inicialmente sãos para determinar a velocidade com que 
desenvolvem determinada doença). 
Ɣ Caso controlo – compara-se historicamente a exposição de 2 grupos, isto é, os doentes 
são selecionados de acordo com o estado da doença (indivíduos doentes e sãos), 
sendo estudos retrospetivos. 
Todos têm vantagens e desvantagens, mas o importante é que sejam bem feitos para 
darem robustez à análise científica e garantir segurança. 
 
2. Avaliação da dose-resposta 
Constitui base fundamental para relação quantitativa entre exposição a substância e a incidência 
de efeito adverso: avaliação da dose-resposta serve para integração de aspetos quantitativos da 
avaliação de risco. 
Possui vários objetivos: 
 Estabelecer relação dose-resposta para 
cada efeito critico; 
 Identificar espécies mais sensíveis; 
 Caracterizar mecanismos de ação para 
efeitos críticos; 
 Extrapolação intra- e/ou inter-especies. 
Da dose resposta obtemos parâmetros para: 
Saúde humana Ambiente 
NOAEL 
LOAEL 
DL50 e CL50 
Capacidade intrínseca da substância 
PNEC (concentração previsível sem efeito no 
ambiente) 
 
51 
 
Pode ser feita através de abordagens: 
I. Com valores limite: identificação de NOAEL ou LOAEL; 
II. Sem valores limite: relacionadas com hipóteses/modelos (estatísticos/de distribuição 
probabilística ou baseados em mecanismos) de extrapolação de relação dose-resposta abaixo 
de dados biologicamente observados (abaixo de ponto de partida). Aceita-se risco que se 
encontra numa proporção de 1:1000000 (uma pessoa contrai cancro por exemplo) pelo que 
o cálculo da dose-resposta desce para valores mais baixos na casa dos 10-3 ou 10-4 o que torna 
abordagem mais complexa que a que possui valores limite). 
 
Abordagens com valor limite 
O valor de NOAEL não deve ser interpretado como ausência de risco, mas sim como valor que 
origina resposta estatisticamente não significativa – este parâmetro tem servindo de base para os 
cálculos de avaliação de tisco tais como os valores de: 
 Dose/concentração de referência (RfD/RfC) – exposição diária a agente que se considera não 
induzir efeitos adversos numa população (usa-se muito para pesticidas) → a EPA denomina este 
parâmetro como “dose oral máxima aceitável para substância toxica”, ou seja, nível de exposição 
química acima do qual Homem não deve ser exposto (DNEL). 
 Ingestão diária aceitável (ADI) – quantidade de composto que pode ser ingerida diariamente 
durante toda a vida do individuo, e que aparentemente não induz risco considerável. 
 Ingestão diária tolerável (TDI) – ingestão de compostos que não são “aceitáveis”, mas ainda são 
toleráveis por estarem abaixo de níveis conhecidos por causar efeitos adversos (para 
contaminantes e outros agentes tóxicos, não são usados intencionalmente). 
 
Doses de referência/ingestão diária aceitável/ingestão diária tolerável, são obtidos a partir do 
NOAEL, considerando fatores de incerteza (UF) e/ou fatores modificadores (MF) 
 UF – fator de incerteza, devido a variabilidade dinâmica e cinética humana e animal (variações 
intra- e interespecies), estudo inferior à exposição cronica, uso de outro ponto de partida 
(POD) que não o NOAEL como o LOAEL ou dose terapêutica. 
Normalmente atribui-se valor de 10 para cada fator, mas como os mais importantes são a 
variabilidade entre e dentro das espécies, o seu valor final costuma ser 100. Como não se utilizam 
52 
 
testes crónicos (mais adequado para a variação de risco), temos que u lizar um fator de 10 por 
estarmos a u lizar outro teste. 
 MF – fator de modificação. Podem ser usados para ajustar UFs, podendo 
variar entre 0 e 10 para cada um. 
 
 
Exemplo de como se determina a dose de referência a partir de um estudo subcrónico em animais 
que só conseguimos obter o LOAEL de 50 mg/kg/dia: 
Uma vez que há variabilidade no que diz respeito à cinética de espécies para espécies e dentro do 
próprio ser humano, também são dados mais fatores de incerteza - vamos sempre acrescentado àmedida que forem necessários. 
 Quantos mais fatores de incerteza vermos, maior vai ser a segurança destes compostos – 
maior segurança existe em relação à exposição (pode haver casos em que não se usam 
fatores de incerteza devido a inadequação). 
 
Determinação de margens de exposição (MOE) e NOAEL: 
Geralmente não há nenhum fator (UF) incluído neste cálculo. Valores de MOE inferiores a 100 
têm sido usados por agências reguladoras como sinalizadores para exigir mais avaliação de risco. 
Limitações da abordagem NOAEL: 
 Deve ser uma das doses testadas - normalmente não é uma dose que tenha sido testada, 
mas sim uma dose obtida pela curva dose-resposta. 
 Uma vez identificado, o resto da curva é ignorada - devemos analisar a curva ao 
máximo porque dão nos muitas informações importantes. 
53 
 
Como alternativa à abordagem NOAEL, tem sido utilizado o método da dose padrão (BMD – 
benchmark dose): 
➢ A dose é modelada estatisticamente, sendo interpolada uma dose esmada que corresponde a 
um nível de resposta específico/padrão – corresponde a benchmark response (BMR). 
A BMR é geralmente especificada em 1, 5 ou 10%. BMDx (x é a % de BMR) é usada como 
alternativa ao NOAEL. 
− Exemplo: a dose que causou um aumento de 10% na incidência de tumores, usa-se “BMD10” 
ao invés de NOAEL na equação de calculo de RfD. 
 
É usado pela ASAE e possui várias vantagens: 
 Possibilidade de ter em consideração toda a curva dose-resposta; 
 Inclusão da medida de variabilidade (intervalo de confiança); 
 Uso de nível de BMR consistente para cálculos de RfD. 
 
Abordagens sem valor limite 
Curva de A e D mostram algumas hipóteses de extrapolação da relação dose-resposta abaixo dos 
dados biologicamente observados. 
Métodos para extrapolação: 
 Modelos estatísticos (ou modelos de distribuição probabilística); 
 Modelos baseados em mecanismos. 
E: NOAEL (ponto de partida) – pode extrapolar-se retas/curvas a partir daqui de forma a se obter 
efeito abaixo de limite de segurança (extrapolado, já que não pode ser obtido experimentalmente), 
o que dá ideia de relação dose-resposta. 
F: LOAEL (primeiro ponto estatisticamente significativo, 
que juntamente com G, H e I já são obtidos 
experimentalmente). 
A, B, C e D: não fazem parte da abordagem com valor 
limite (são hipóteses de extrapolação de relação dose-
resposta, numa abordagem sem valor limite). 
 
54 
 
3. Avaliação da exposição 
Sendo o perigo um elemento-chave no processo de avaliação de risco, não acontece se não 
houver exposição (quanto maior a exposição, maior é o risco). A exposição permite determinar a 
fonte, o tipo, a magnitude e a duração do contacto com a substância em causa. 
Os dados de exposição são frequentemente considerados como a maior área de incerteza no 
processo de avaliação de risco. 
Possui vários objetivos: 
 Estimar que quantidade e por quanto tempo podem indivíduos estar em contacto com 
toxico, determinando-se também o tipo e quantidade de exposição (consoante tipo de 
compostos ou efeito, duração de exposição pode ser toda a vida do individuo); 
 Determinar magnitude da exposição; 
 Determinar quantidade de exposição e de atingimento de tecidos-alvo; 
 Examinar população exposta (pessoas ou ecossistemas) e avaliar fontes de exposição (se 
houver mais que uma fonte/via, faz-se quantificação isolada de cada uma, avaliando-se 
exposição total); 
 Quando mais do que uma via pode estar envolvida, quantificar cada uma isoladamente e 
avaliar depois a exposição total; 
 Consoante o tipo de compostos (ou efeito) para a duração de exposição pode ser 
considerada toda a vida do indivíduo. 
Existem vários desafios associados: 
 Não é possível medir tudo em todo o lado; 
 Há parâmetros que atualmente ainda não se podem medir devido a custo e/ou logística; 
 Há dificuldade em avaliar cenários em que não há presença de individuo devido a ocorrerem 
noutro lugar, no passado ou no futuro. 
 
4. Caracterização de risco 
Quando chegamos a este ponto, significa que já temos toda a informação relativamente a: 
− Identificação do 
perigo; 
− Avaliação da dose-
resposta; 
− Avaliação da 
exposição. 
55 
 
Assim, a caracterização do risco vai-nos dar informação sobre a potência da substância química 
em estudo, exposição e suscetibilidade. Vamos fazer uma estimativa qualitativa e/ou quantitativa da 
incidência e gravidade dos efeitos adversos prováveis numa população humana ou num ecossistema, 
devido à exposição real ou prevista para a substância. 
Pressupõe a integração de todos os dados recolhidos nas etapas anteriores para desenvolver 
uma estimativa qualitativa ou quantitativa da probabilidade de algum dos perigos associados à 
substância se produzir nos indivíduos expostos. 
Pretende acabar com a avaliação subjetiva dos riscos potenciais de uma exposição. 
Possui vários objetivos: 
 Considerar natureza, incidência estimada e reversibilidade dos efeitos adversos numa 
população; 
 Tentar avaliar robustez de evidencia, incerteza da avaliação, suscetibilidade/exposição/ 
potencia de composto e presença ou ausência de mecanismo de ação relevante. 
Todos os dados são compilados num programa e o resultado resulta no valor de risco maior ou 
menor que 1. Coloca risco numa escala de 0 a 1 (não existe risco nulo). 
5. Obtenção de fontes de informação 
Existem muitas bases de dados/in silico e vários sites que vão emitindo vários relatórios 
constantemente: 
o Toxicology Data Network from the National Library of Medicine (http://toxnet.nlm.nih.gov/). 
o PUBCHEM (HSDB) (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/). 
o World Health Organization (h p://who.int/). 
o National Toxicology Program of National Institute of Environmental Health Sciences (NIEHS). 
o National Toxicology Program (h p://ntp.niehs.nih.gov/). 
 
6. Perceção do risco 
Os indivíduos respondem de formas diferentes às informações sobre situações e produtos 
perigosos. Compreender respostas comportamentais (individual e comunitária) é fundamental para 
estimular comunicação construtiva e avaliar opções potenciais de gestão de risco. 
56 
 
Depende do tipo de risco: 
 Observáveis (controláveis ou não): conhecidos por aqueles que foram expostos ao mesmo, 
possuindo efeito imediato e sendo já conhecidos por parte da ciência (dependem da 
perceção por cada um dos indivíduos); 
 Não observáveis (controláveis ou não): são em tudo diferentes dos observáveis (dependem 
do controlo por parte de autoridades reguladoras). 
NOTAS: os riscos controláveis não são temíveis, não constituem uma catástrofe global, as suas 
consequências não são fatais, possuem moralidade, não condicionam gerações futuras, são 
facilmente reduzidos e são voluntários. 
 
Intoxicação 
Conjunto de sinais e sintomas que evidenciam efeito nocivo produzido pela interação entre 
agente químico e organismo. Possui várias fases: 
1. Exposição – fase em que superfícies externa ou interna do organismo entram em contacto 
com toxico. É importante considerar nesta fase a via de introdução, frequência, duração de 
exposição, propriedades físico-químicas, assim como a dose ou a concentração de xenobiótico 
e suscetibilidade individual. 
A fase de exposição é a fase em que temos o contacto entre superfície externa e interna do 
organismo com o agente tóxico – é importante a suscetibilidade individual e é a fase em que temos 
completamente a disponibilidade química do agente tóxico. 
2. Toxicocinética – inclui todos os processos envolvidos na relação entre a disponibilidade 
química e a concentração do agente nos diferentes tecidos do organismo. Intervém nesta fase 
processo ADME e ainda o armazenamento e transporte de toxico, pelo que as propriedades 
físico-químicas dos tóxicos determinam grau de acesso a órgãos-alvo, assim como a velocidade 
de eliminação do organismo. 
A fase de toxicocinética e toxicodinâmica estão mais relacionadas com a biodisponibilidade epermitem estudar o movimento do agente tóxico no organismo, e por isso mesmo, esse movimento 
está relacionado com os diferentes processos de absorção, distribuição, biotransformação, excreção 
e armazenamento. As propriedades físico-químicas estão em causa, tudo o que diga respeito ao 
57 
 
agente tóxico e é possível determinar o grau de acesso ao órgão/tecido alvo, e assim prever a 
velocidade de eliminação do composto. 
3. Toxicodinâmica: compreende a interação entre as moléculas do toxico e os sítios de ação 
(específicos ou não) dos órgãos (relacionado com natureza da ação) e consequentemente a 
alteração do equilíbrio homeostático. Estuda o comportamento de toxico após contacto com 
organismo). 
Na fase toxicodinâmica é onde vamos estudar a interação do agente tóxico no local de ação, onde 
vamos analisar os diferentes mecanismos de ação e o que origina o efeito de toxicidade. 
4. Clínica: fase em que há evidencias de sinais e sintomas ou alterações detetáveis por provas 
diagnosticas, caracterizando os efeitos nocivos causados pela interação do toxico no 
organismo. Traduz-se pelo processo de intoxicação propriamente dita. 
Na fase toxicodinâmica é onde vamos estudar a interação do agente tóxico no local de ação, onde 
vamos analisar os diferentes mecanismos de ação e o que origina o efeito de toxicidade. 
 
Exposição 
I. Fatores relacionados com o toxico: 
 Propriedades físico-químicas: 
o Solubilidade – a nível respiratório, composto hidrossolúvel é absorvido a nível das vias 
aéreas superiores, mas se for lipossolúvel ocorre a nível dos pulmões; 
o tamanho das partículas; 
o pressão de vapor – volatilidade; 
o pH e pKa – normalmente tóxicos são ácidos e bases fracas pelo que dependem destes 
parâmetros para se encontrarem na forma ionizada/carregada ou não – ácidos fortes 
normalmente sofrem corrosão nomeadamente se forem administrados por via oral, 
ainda que não sejam predominantes; 
o estado físico; 
o contaminantes. 
 Presença de impurezas.  Formulações (veículo, adjuvantes). 
 Presença de excipientes: surfactantes, adjuvantes, corantes, conservantes. 
 Estabilidade e acondicionamento do toxico. 
58 
 
II. Fatores relacionados com a exposição: 
 Via, velocidade e local de administração – oral e inalatória (e dérmica) são as principais 
 Duração e frequência da exposição. 
 Dose/concentração (volume administrado) – no caso do fenobarbital tem-se que 100 mg 
levam a sonolência, mas 500 mg induzem sono profundo. 
 
III. Fatores relacionados com organismo: 
 Espécie, raça e linhagem. 
 Sexo, idade, peso corporal e 
maturidade física. 
 Fatores genéticos. 
 Estado nutricional e de hidratação. 
 Estado hormonal e emocional 
(atividade, aglomeração, presença de 
outras espécies). 
 Estado patológico. 
 
IV. Fatores relacionados com o ambiente: 
 Temperatura e humidade. 
 Composição atmosférica do ambiente – no verão o ozono é responsável por formar 
compostos nocivos. 
 Luz e outras radiações. 
 Efeitos de alojamento e ruido e fatores sociais. 
 Pressão barométrica e ruído. 
Toxicocinética 
A ação combinada de absorção, distribuição e eliminação determina o potencial de ocorrência de 
eventos adversos. 
 
59 
 
A pele, os pulmões e o tubo digestivo são as principais barreiras que separam os organismos 
superiores de um ambiente que contém um grande nº de compostos químicos. Os tóxicos devem 
atravessar uma ou várias dessas barreiras incompletas para exercer efeitos deletérios (exceto os 
tóxicos corrosivos). 
A disposição de um produto químico determina a concentração no local de ação. 
A ação combinada de absorção, distribuição e eliminação determina o potencial de ocorrência de 
eventos adversos. 
Este esquema representa tudo o que acontece na entrada/distribuição do composto no nosso 
organismo pelas diferentes vias: oral, inalatória, dermal e ainda outras. 
O xenobiótico entra para a corrente sanguínea e é distribuído até ao órgão alvo. Sabemos que o 
fenómeno de absorção/distribuição tem sempre como finalidade um fenómeno de biotransformação 
para ser posteriormente eliminado pelas diversas vias como a renal (transformação em metabolitos 
hidrossolúveis). 
Esta eliminação pode ocorrer por via renal, fecal, respiratória, dermal – processos de desintoxicar 
o organismo - no entanto, ainda existe a via entero-hepática que pode aumentar a intoxicação. 
Distribuição – ocorre sempre que agente toxico entra para sangue (seja por administração direta 
ou através de absorção). 
Metabolismo/biotransformação – ocorre a nível do fígado, possuindo o objetivo de reduzir a 
exposição a xenobióticos e aos seus efeitos tóxicos, através de biotransformação dos mesmos de 
formas facilmente absorvidas (lipofílicas) para facilmente eliminadas, principalmente pela urina e bílis 
(hidrofílicas). 
Excreção/destoxificação/desintoxicação. 
A toxicocinética estuda o comportamento do tóxico após contacto com o organismo, e inclui a 
absorção, a distribuição, a biotransformação, a excreção e o transporte, o que vai condicionar uma 
determinada concentração no local de ação → BIODISPONIBILIDADE. 
A disposição ou biodisponibilidade do químico determina a concentração do mesmo no local 
de ação, sendo determinada por todos os processos que descrevem a toxicocinética. 
 
60 
 
T 
R 
A 
N 
S 
P 
O 
R 
T 
E 
Absorção 
Transferência de um produto químico do local de exposição, 
geralmente uma superfície externa ou interna do corpo (ex.: pele, 
mucosa do TGI ou TR) para a circulação sistémica; depende da 
capacidade dos xenobióticos atravessarem as membranas e barreiras 
biológicas e das afinidades físico-químicas para os tecidos e proteínas. 
Distribuição 
Xenobióticos, após alcançarem a corrente sanguínea, são distribuídos 
pelos órgãos e/ou tecidos, sendo a distribuição influenciada por vários 
fatores químicos e biológicos. 
Metabolismo 
Envolve transformações químicas dos xenobióticos para promover a sua 
desativação e eliminação. 
Eliminação 
Etapa final no processo de desintoxicação, correspondendo à excreção 
dos xenobióticos e/ou aos seus produtos de metabolismo. 
Engloba vários tipos de mecanismos de passagem dos xenobióticos pelas membranas 
 
ʓ Membranas celulares (transporte de tóxicos) 
A nível de cada barreira que os compostos ultrapassam, existem sub-barreiras que possuem 
diferenças a nível de: 
 Estrutura; 
 Espessura (entre 7 a 9 nm); 
 Área; 
 Permeabilidade seletiva – permite a membrana plasmática possibilidade de filtrar quais 
substâncias pequenas entram ou saem da célula, as grandes não conseguem permear; 
 Porosidade – epitélios renais e hepáticos possuem mais poros permitindo melhor 
travessia. 
Ao longo do percurso do xenobiótico, este tem de atravessar diferentes barreiras e as membranas 
são umas das primeiras barreiras que este tem de atravessar. 
As membranas variam de tecido para tecido, e mesmo dentro do próprio tecido. Temos 
membranas mais lipídicas como é o caso da barreira hematoencefálica, ou membranas mais porosas 
como as dos tecidos epiteliais renais ou hepáticos – muito importante para a absorção do tóxico. 
61 
 
A constituição das membranas é muito importante porque vai caracterizar a entrada e saída dos 
compostos no organismo: 
 Fosfolipídios; 
 Colesterol – a sua concentração determinada a fluidez/permeabilidade da membrana; 
 Ácidos gordos – a insaturação aumenta também a fluidez e que se ligam a peroxidação 
lipídica levando à degradação da membrana; 
 Proteínas – função estrutural e que funcionam ou como recetores, enzimas e 
transportadores. 
O colesterol e ao ácidos gordos determinam a lipofilia, por exemplo, a BHE é lipofílica, em relação 
à placenta, ambas constituem duas membranas especiais. 
Existem vários processos de travessia de tóxicos através das membranas: 
1. Processos passivos, nos quais a célula não gasta energia: 
1.1 Difusão simples(travessia de região com maior concentração para a que tem menor). 
1.2 Filtração (difusão através dos poros presentes nas membranas ou entre membranas). 
1.3 Difusão facilitada (transporte por transportador/canal específico de membrana). 
2. Transporte ativo, no qual a célula gasta energia – ocorre através de transportador específico 
de membrana. 
3. Endocitose (fagocitose e endocitose). 
Difusão simples 
Ocorre para a maioria dos tóxicos e constitui mecanismo mais importante da absorção. 
Atravessam a região com maior concentração para a de menor 
concentração, sem gasto de energia, seguem a Lei de Fick. 
A lei de Fick é um mecanismo sem gasto energético, é diretamente proporcional à diferença de 
gradiente de concentração e à constante de K que relaciona a facilidade de entrada de uma molécula 
da célula. 
Esta lei depende do tamanho e da lipofilia do composto, sendo inversamente proporcional à 
espessura da membrana e diretamente proporcional à área de absorção. 
As pequenas moléculas hidrofílicas (até ca. de 600 Da), atravessam os poros aquosos, num 
processo de difusão paracelular. Compostos hidrofílicos (forma ionizada de ácidos/bases orgânicas 
62 
 
fracas pequenos) atravessam por difusão paracelular, através de poros aquosos, onde o processo é 
lento e ineficiente. 
Ocorre para etanol (rapidamente absorvido pelo sangue a partir de trato gastrointestinal e 
distribuído rapidamente por todo o corpo por difusão simples do sangue para tecidos), e aminoácidos 
(glicina). 
Moléculas hidrofóbicas difundem-se através do domínio lipídico das membranas. Compostos 
lipofílicos (forma não ionizada de ácidos/bases orgânicas fracas) atravessam por difusão transcelular, 
através do domínio lipídico das membranas – ocorre para contaminantes DDT e TCDD. 
A taxa de transporte através da membranas correlaciona-se com a lipossolubilidade, expressa em 
coeficiente de partilha octanol/água das moléculas não carregadas, ou log P. 
O coeficiente de partilha óleo/agua (log P) expressa a lipossolubilidade de composto orgânico: 
 valores positivos significam alta lipossolubilidade – quanto maior o Log P maior a 
probabilidade de o composto atravessar os meios mais lipídicos (maior a lipofilia). 
 mas a partir de valores superiores a 5 há aprisionamento na membrana e acumulação no 
tecido adiposo: 
o Em caso de emagrecimento rápido pode haver a concentrações altas de toxico no 
sangue e uma grave toxicidade aguda). 
Muitos produtos químicos são ácidos ou bases fracas que em solução são ionizados: 
 A forma ionizada tem baixa lipossolubilidade e, portanto, não penetra facilmente através do 
domínio lipídico de uma membrana. 
 Pode haver transporte da aniões e catiões orgânicos (dependendo dos seu peso molecular) 
através de poros aquosos, mas este é um processo lento e ineficiente. 
 Em contrapartida, a forma não ionizada de ácidos e bases orgânicas fracos é solúvel em 
lípidos → difusão simples (transcelular) do domínio lipídico de uma membrana. 
 A taxa de transporte da forma não ionizada é proporcional à sua lipossolubilidade. 
 
 
 
63 
 
Filtração 
Ocorre através dos poros presentes nas membranas ou entre as membranas. Depende de 
fluxos aquosos causados por forças osmóticas ou hidrostáticas – se o toxico for hidrossolúvel e 
pequeno acompanha fluxo para ocorrer travessia. 
Ocorre em função de tamanho e dimensão de canais existentes 
nas membranas – o glomérulo renal possui poros relativamente 
grandes, ocorrendo conhecidos processos de filtração glomerular. 
 
Difusão facilitada (transporte uniporte) 
Ocorre muito para aminoácidos, açucares (glucose do trato gastrointestinal através de 
membrana basolateral do epitélio intestinal) e 
pequenas proteínas. Envolve um transportador 
específico de membrana e não necessita de 
energia. 
EX: Transporte de glicose do TGI através da membrana baso lateral do epitélio intestinal, do 
plasma para os glóbulos vermelhos e do sangue para o SNC. 
Transporte ativo 
Ocorre de forma independente do gradiente de concentração, e possui suscetibilidade de 
inibição metabólica ou competitiva e de indução e ativação. Constitui um processo saturável 
(substrato do toxico, a nível do transportador, pode saturar) para altas concentrações de toxico. 
Existem dois tipos de transporte, o primário (consumo direto de ATP) e o secundário (consumo 
indireto de ATP (funcionamento com co-transportadores)). 
Pode ser simporte (transporte de 
outras moléculas no mesmo sentido 
de toxico em questão) e antiporte 
(transporte de outras moléculas no 
sentido oposto de toxico em 
questão). 
64 
 
Existem transportadores específicos: 
 Transportadores de influxo SLC (solute carriers) – transporte facilitado ou ativo secundário de لا
xenobiótico (ou endobiótico, ao contrário de transportadores ABC → glucose, 
neurotransmissores, metais essenciais e péptidos) para dentro de hepatócito (estão presentes 
na fase 0 de metabolismo). 
 Transportadores de efluxo ABC (ATP-binding cassete) – transporte ativo primário de لا
xenobiótico (após funcionalização/adição de OH, que ocorre na fase 1, e conjugação, fase 2) 
para fora de hepatócito para serem eliminados no sangue, fezes, urina ou bílis → estão 
presentes na fase 3 de metabolismo. 
Resumindo, o nosso agente tóxico para entrar no hepatotóxico onde se dá o processo de 
biotransformação, este tem de entrar e sair: 
 Para entrarem, o transporte é feito por transportadores de influxo (SLC) – reações de fase 0. 
 A fase III também é feita por transportadores de efluxo (ABC), de forma a expulsar o 
metabolito para fora do hepatócito. 
 
 
 
 
 
 
A glicoproteína P contribui para fenómeno de multirresistência a fármacos, nomeadamente na 
terapia anticancerígena, sendo que a sua quantidade à superfície das células está diretamente 
relacionada com grau de resistência aos mesmos. Pela sua atividade de efluxo de xenobióticos 
condiciona a biodisponibilidade dos fármacos. 
Os substratos de P-gp são hidrofóbicos, com elevada área de superfície e com elevado peso 
molecular, podendo formar pontes de H (podem ser analgésicos, hormonas, compostos usados na 
quimioterapia). 
65 
 
Os MRPs são transportadores do tipo ABC, localizam-se na membrana basolateral de vários 
tecidos epiteliais normais (MRP1) e possuem potencial de influenciar níveis tecidulares de fármacos. 
SLC (Solute Carriers) ABC (ATP-Binding Cassette) 
Presentes nas membranas plasmáticas e em 
membranas de organelos celulares 
Bombas de efluxo de xenobióticos por transporte 
ativo primário 
Envolvidos no transporte de endobióticos e 
xenobióticos 
Eliminam xenobióticos para o sangue, fezes, urina e 
bílis 
Transporte passivo e transporte ativo secundário 
Superfamília de 49 transportadores dividido em 7 
famílias (A a G 
Essas famílias agrupam-se em 3 tipos: 
Glicoproteínas-P (P-gp); Proteínas de resistência ao 
cancro da mama (BCRP) e as Proteínas associadas à 
multirresistência a fármacos (MRPS). 
Associados à fase 0 do processo de absorção, 
metabolismo e excreção 
 
Captação de compostos endógenos (glucose, 
neurotransmissores, nucleótidos, metais essenciais 
e péptidos) e fármacos 
 
EX: SLC1/SLC0-transportadores de aniões orgânicos 
(OATPs); SLC22/SLC0-transportadores de catiões 
(OCTs) e aniões orgânicos (OATs); transportadores 
presentes na membrana basolateral ou luminal 
Presentes nas membranas plasmáticas das células 
polarizadas de tecidos excretores ou barreiras; 
Presentes em membranas do RE, peroxissomas e 
mitocôndrias 
 
Endocitose 
Ocorre invaginação de membrana com formação de vesicula, que sofre, posteriormente, fusão 
com lisossomas para digestão de macromoléculas. É um processo importante principalmente para 
via inalatória (ocorre muito a nível pulmonar). 
Engloba fagocitose (compostos sólidos) e pinocitose (compostos líquidos) e requer energia para 
funcionar. 
NOTAS: existem vários tipos de interaçõesque os xenobióticos sofrem durante o seu transporte 
nomeadamente ativação, indução, inibição, saturação ou competição. 
 
66 
 
Absorção 
Absorção depende da capacidade dos xenobióticos atravessarem as membranas e barreiras 
biológicas e das afinidades físico-químicas para os diferentes tecidos e proteínas. 
Está muito relacionada com as 3 principais vias de exposição do xenobiótico (pulmonar, dérmica 
e gastrointestinal). 
Existem vários fatores que influenciam absorção, nomeadamente as características de: 
 Membranas – assimetria, diferença de carga iónica entre duas faces, presença de 
transportadores. 
 Xenobióticos – ionização/polarização (se existir há dificuldade de absorção, pelo que para a 
mesma aumentar xenobióticos devem-se encontrar sem carga e serem apolares), coeficiente de 
partilha O/A (devem ser lipofílicos), tamanho (devem ser de pequeno peso molecular, pelo que 
valores superiores a 800 dificultam muito a absorção), semelhança a compostos endógenos 
(ocorre absorção por confusão com outros compostos endógenos), grupos dadores/aceitadores 
de H (valores superiores a 5 e 10, respetivamente, diminuem a permeabilidade e 
consecutivamente a absorção), forma (formato pode levar a interação ou não com 
recetor/transportador). 
Diferentes tipos dependem de via de exposição: 
 Via entérica (oral): absorção gastrointestinal (principalmente a nível de intestino delgado). 
 Via parentérica (principalmente pulmonar e dérmica): absorção principalmente pulmonar e 
dérmica/cutânea/percutânea, mas também intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, 
vaginal, intranasal, intra-articular, auricular, ocular e subcutânea e intradérmica. 
Risco de ocorrência de efeito toxico de acordo com via de exposição (influencia a potência e 
velocidade de toxico) – menor risco está relacionado com locais de menor velocidade de absorção, 
como no caso da via dérmica seguindo-se a oral, intradérmica, intramuscular, subcutânea, 
intraperitoneal, inalatória e intravenosa (quando agente toxico é inserido diretamente na corrente 
sanguínea, respostas são normalmente mais frequentes, potentes e rápidas). 
Absorção gastrointestinal 
É uma via de absorção muito importante de “Xenobióticos” – a maior parte da absorção ocorre 
no intestino delgado devido a diversas características. 
67 
 
As diferentes zonas de absorção dependem de vários parâmetros, sendo que a absorção pode 
ocorrer em diferentes locais do trato gastrointestinal - “Absorption can occur at any place along the 
entire gastrointestinal tract. However, the degree of absorption is strongly site-dependent.”: 
Ɣ A maior parte da absorção ocorre no intestino delgado (num “Local” em contacto com o 
Sistema Portal). 
Ɣ Variabilidade do pH ao longo do trato GI (anda à volta dos 5-8) – os xenobióticos são 
normalmente ácidos e bases fracas. A nível de microvilosidades intestinais dá-se absorção por 
difusão passiva já que devido ao pH deste local, bases e ácidos fraco(a)s não se apresentam 
ionizados (as moléculas pequenas e lipossolúveis também são absorvidas no intestino por este 
tipo de transporte). 
Ɣ O local de absorção ao longo do TGI pode ser importante na Toxicidade (Ex: pH do estômago 
inativa o veneno da cobra). 
Ɣ Difusão simples e transporte especializado/ativo ( EX: Pb/Ca; Tálio/Fe). 
Ɣ Período de permanência no local específico. 
Ɣ Mobilidade intestinal/peristaltismo – normalmente é lento pelo que há elevado grau de 
absorção. 
Ɣ Tipo de transporte – difusão simples ou transporte ativo/especializado (Pb usa transportador 
do Ca para absorção e o tálio usa o do ferro). 
Ɣ Presença de microflora intestinal e enzimas gastrointestinais – podem afetar toxicidade de 
xenobióticos (pode haver biotransformação no interior de trato gastrointestinal, o que pode 
aumentar ou diminuir a toxicidade → aminas não carcinogénicas (peixe, vegetais, sumos de 
frutas) formam, por ligação a nitritos (aditivo alimentar em carne/peixe fumado), nitrosaminas 
carcinogénicas). 
Bases fracas e ácidos fracos estão não-ionizados e são normalmente absorvidos por difusão 
passiva. Substâncias lipossolúveis e moléculas pequenas são absorvidas a partir do intestino por 
difusão passiva. 
Existem também várias ações que podem exercer-se no sentido de modificar toxicidade de 
substância: 
 Propriedades físicas. 
 Acidez clorídrica – torna muitos compostos mais ionizáveis (não são posteriormente 
absorvidos). 
68 
 
 Alimentos gordos – podem facilitar a absorção. 
 A transformação das aminas secundárias (peixes, vegetais, sumos de frutas) em contacto com 
o nitrito (aditivo alimentar de carnes e peixes fumados) 
 Diluição – aumento de absorção/toxicidade. 
 Ritmo de dissolução e dimensões de partículas – quanto maiores, maior a absorção (por 
exemplo, um xenobiótico gordo que dissolva na gordura, pode facilitar absorção). 
 Ingestão de leite – pode diminuir a absorção de Pb. 
 Fome – aumenta absorção de dieldrina (DDT). 
 Idade – absorção tende a diminuir (depende muito de xenobiótico). 
 Quelantes – quelam metais diminuindo a sua absorção. 
 Intervenção do fígado – pode diminuir absorção. 
 Vómitos e diarreias – diminuem absorção. 
 Fármacos – antidepressivos podem diminuir a motilidade e a absorção. 
Absorção pulmonar – absorção por difusão passiva 
Importância essencialmente pelo facto de não ocorrerem transformações desintoxicantes a nível 
respiratório e pela rapidez de ação dos xenobióticos absorvidos. 
Ocorre a nível de gases (CO, NO), solventes ou vapores de líquidos voláteis/volatilizáveis (benzeno, 
tolueno, CHCl3) e partículas pequenas e aerossóis – esta absorção está muito relacionada com 
toxicologia ocupacional no ambiente (poluição tem muitos óxidos e aldeídos, sendo que estes últimos 
por ação do ozono troposférico tronam-se tóxicos, podendo agravar várias doenças respiratórias, 
como os asbestos, os derivados de sílica e nas fabricas de cimento, que levam a inflamação por 
formação de ROS, ocorrendo mesotelioma que culmina em cancro pulmonar). 
Relaciona-se muito com toxicidade a longo prazo – há necessidade de fixação de máximo de 
concentrações toleráveis para a exposição prolongada. O problema da poluição do ar das cidades; a 
ocorrência e/ou agravamento de doenças nas populações urbanas como a gripe, bronquite crónica, 
doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), asma brônquica, cancro… 
Existem vários fatores que afetam este tipo de absorção: 
 Velocidade de fluxo sanguíneo – pulmões são órgãos muito irrigados e com membrana 
alveolar fina (facilita absorção), pelo que a solubilidade de xenobióticos no sangue 
(dependente do seu fluxo, este aumenta com temperatura devido a vasodilatação) é 
69 
 
determinante para taxa de absorção (coeficiente partilha ar-sangue), uma vez que influencia 
principalmente a absorção de compostos pouco solúveis no sangue. 
 Velocidade de respiração – influencia absorção de compostos altamente solúveis no sangue. 
 
Caminho percorrido pelos AT após inalação: No caso das partículas o tamanho é o fator principal que 
determina onde são depositadas no sistema respiratório e, se são absorvidas para a corrente 
sanguínea – à medida que aumenta o caminho percorrido pelos xenobióticos através das diferentes 
áreas do trato respiratório ocorre uma diminuição do tamanho de partícula que consegue ser 
absorvido (este fator também determina se há ou não absorção para sangue). 
 Região nasofaríngea: deposição no nariz e garganta (deglutição ou eliminação pelo espirro), 
o tamanho varia entre 5 a 10 µm. 
 Região traqueobrônquica: deposição na traqueia, brônquios e bronquíolos (remoção pelo 
fluxo retrogrado do muco ou impulsão pelos cílios do epitélio brônquico). O tamanho varia 
entre 1 a 5 µm. 
 Região pulmonar (brônquios e sacos alveolares): penetração nos sacos alveolares (absorção 
para sangue ou remoção pelos vasos linfáticos após sequestro nos macrófagos alveolares).Menor que 1 µm (partículas muito pequenas (e lipossolúveis) e alguns solventes) são 
prontamente absorvidos nos alvéolos. 
Para compostos fracamente solúveis no sangue, a absorção será fundamentalmente dependente 
da velocidade do fluxo sanguíneo. Por outro lado, para compostos altamente solúveis no sangue a 
absorção será dependente da velocidade de respiração. 
Compostos de tamanho pequeno e lipossolúveis, solventes, serão prontamente absorvidos nos 
alvéolos. Já compostos em soluções e partículas podem ser absorvidos por pinocitose e fagocitose, 
respetivamente. 
Absorção dérmica/cutânea 
A absorção do tóxico através das várias camadas de células que constituem a pele ocorre através 
de duas fases: 
1. Primeira fase de absorção percutânea – difusão de toxico através de estrato córneo da 
epiderme. 
70 
 
2. Segunda fase de absorção percutânea – difusão através de derme (meio difusor aquoso e 
poroso). 
Existe afinidade de alguns compostos para os lípidos cutâneos (CCl4, inseticidas, solventes 
clorados, tetra-etilo de chumbo, sais de tálio) o que pode levar ao aumento de toxicidade. 
Existem vários fatores que influenciam este tipo de absorção, estando relacionados com: 
 Organismo: 
o Superfície corporal – a nível de mucosas há grande hidratação devido a vascularização, podendo ocorrer nas mucosas 
do olho e das vias lacrimais (aumento de absorção lacrimal de cloridrato de codeína), na mucosa faríngea, nas da 
uretra, vagina e útero, e bexiga (nesta última a absorção é ligeiramente limitada). 
o Grau de hidratação – a presença de água aumenta a permeabilidade 2/3x. 
o Integridade de pele (queimaduras químicas/térmicas, inflamação, feridas) favorecem a absorção. 
o Grau de vascularização de derme (depende de fluxo sanguíneo). 
o Grau de pilosidade – quanto maior for o número de pelos, maior é a capacidade de absorção, porque ocorre maior 
entrada de xenobióticos. 
o Temperatura – aumenta a vasodilatação, aumentando o fluxo sanguínea e assim a absorção. 
 Xenobiotico: volatilidade e viscosidade, grau de ionização, tamanho molecular, 
lipossolubilidade… 
Absorção intravenosa 
Ausência de absorção propriamente dita já que há introdução direta na corrente sanguínea, e por 
conseguinte há uma rapidez de efeitos. 
Absorção subcutânea e intramuscular 
Ritmo de absorção e possibilidade de o modificar pode ocorrer a nível de: 
¤ Fluxo sanguíneo: por exemplo, a epinefrina leva a vasoconstrição. 
¤ Formulação do toxico: suspensões/soluções. 
Absorção intraperitoneal 
71 
 
Possibilidade de metabolização completa no fígado e excreção sem se atingir resto do organismo, 
que pode ocorrer a nível de lidocaína e propranolol. 
NOTAS: há possibilidade de colheita de informações preliminares sobre metabolismo e excreção de 
um toxico, por comparação da sua toxicidade quando administrado por várias vias. 
 Distribuição 
Os xenobióticos, após alcançarem a corrente sanguínea, são distribuídos pelos órgãos e/ou 
tecidos, sendo a distribuição influenciada por vários fatores químicos e biológicos. 
Na corrente sanguínea podem encontrar-se ligados às proteínas, podem estar em locais de 
armazenamento/órgãos alvo, podem atravessar a BHE e a Placenta. 
Os principais locais de distribuição para os xenobióticos são os pulmões, fígado (principal), rim 
e cérebro. 
Após a entrada do AT na corrente sanguínea, seja através da distribuído absorção ou por 
administração direta, ele estará disponível para ser pelo organismo. 
A distribuição ocorre rapidamente e a velocidade e extensão desta dependerá principalmente: 
§ Fluxo sanguíneo através dos tecidos de um dado órgão. 
§ Facilidade com que toxico atravessa membrana celular e pentra células de tecido. 
 
Proteínas plasmáticas como depósito de armazenamento 
A ligação a proteínas é sempre não covalente podendo ser: 
A. Iónica (entre iões de xenobiótico e proteína de carga contraria). 
B. Interação hidrofóbica (ocorre quando dois grupos hidrofílicos 
não polares se associam e repelem a água). Pode ocorrer 
substituição/saturação a nível de proteínas (se ocorrer maior 
afinidade de composto em relação a xenobiotico que se 
encontraria ligado a proteína, ocorre substituição entre os 
dois). 
C. Pontes de hidrogénio (entre hidroxilos de proteína e átomo 
eletronegativo/acido de xenobiotico). 
D. Van der walls (ocorre entre carbonos, sendo uma ligação fraca). 
72 
 
Várias proteínas plasmáticas ligam-se a xenobióticos e a alguns constituintes endógenos do corpo. 
A albumina é a principal proteína do plasma ligante a tóxicos (principalmente os ácidos). Já a α1-
glicoproteina acida e α- e β-lipoproteínas possuem maior afinidade para tóxicos básicos. Outras 
proteínas incluem as glicoproteínas, as β-globulinas, as α- e β-lipoproteínas e as γ-globulinas 
plasmática. 
A parte de xenobiótico que nos interessa é a que não fica ligada porque é essa que estará 
disponível para se distribuir pelos outros locais e causar os efeitos tóxicos. 
A extensão da ligação também varia dando nos ideia da capacidade de ligação do xenobiótico às 
proteínas, como por exemplo a varfarina tem uma ligação de 99% à albumina. 
Pode ocorrer saturação ou subs tuições que depende da afinidade que os diferentes xenobióticos 
têm para a mesma proteína. 
Locais/órgãos de armazenamento alvo 
A distribuição por estes locais depende de propriedades físico-químicas, tempo de semivida e 
concentração do xenobiotico (nem sempre constituem os locais onde compostos exercem efeitos 
tóxicos). 
 Acumulação no fígado e rim – estes órgãos têm uma grande capacidade de acumulação de 
xenobióticos, sendo esta rápida e ocorrendo por transporte ativo (a presença de proteínas 
pode favorecer este processo, como por exemplo a metalotioneina que sequestra metais Zn, 
Pb, Hg e Cd). Neste caso há acumulação preferencialmente renal para cadmio e hepática para 
Au, Ag e Bi. 
 Acumulação no tecido ósseo – Pb, Sr e F podem substituir Ca2+, que sai da estrutura óssea. 
 Acumulação nos pulmões – paraquato leva a que transportadores o confundam com outro 
composto. 
 Acumulação nas hemácias – ocorre para chumbo (inibe a sintese de hemoglobina), anestésicos 
e barbitúricos. 
 Acumulação no tecido adiposo – compostos lipofílicos (pesticidas), poluentes (dioxinas e 
furanos), e contaminantes (bifenilos polibromados). 
Todos os compostos que sejam lipo licos têm maior facilidade de se acumularem no tecido 
adiposo, o que leva a uma grande preocupação quando se fazem dietas rápidas, porque isso leva a 
que o tóxico seja libertado muito rapidamente na corrente sanguínea. 
73 
 
Apesar de ocorrer a redução do tóxico no tecido alvo, como há acumulação neste tecido, pode 
haver libertação no sangue após emagrecimento. 
 Acumulação nos lisossomas – compostos catiónicos e anfifílicos (cloroquina e amiodarona) 
interferem no metabolismo lipídico dos fosfolípidos que se acumulam nos lisossomas levando 
a fosfolipidose. 
 Acumulação nos cabelos e unhas – linhas de Beau que aparecem nas unhas podem significar 
toxicidade cronica (ocorre também no cabelo, mas não ocorre o aparecimento destas linhas). 
 Acumulação nas glândulas endócrinas – ocorre para fluor, iodo, anestésicos e solventes. 
NOTAS: Os fatores mais críticos que afetam a distribuição dos xenobióticos são o fluxo sanguíneo do 
órgão e a sua afinidade por um xenobiótico. 
A fase inicial da distribuição é determinada principalmente pelo fluxo sanguíneo para as várias 
partes do corpo. Por conseguinte, um órgão bem irrigado, como o fígado, pode atingir concentrações 
iniciais elevadas de um xenobiótico. No entanto, os produtos químicos podem ter uma elevada 
afinidade para um local de ligação (por exemplo, proteína intracelular ou matriz óssea) ou para um 
constituinte celular (por exemplo, gordura) e, com o tempo, redistribuir-se-ão para esses locais de 
elevada afinidade. 
 Numa fase inicial pode haver uma distribuição,mas ao longo do tempo ele vai-se distribuir 
cada vez mais para o tecido alvo onde se vai acumular e exercer o seu efeito – muitas vezes 
o local de armazenamento não significa o local de ação tóxica 
Passagem através de placenta e BHE 
Em relação à passagem através de placenta e BHE, por vezes efeitos adversos que não ocorrem a 
nível de locais de armazenamento ocorrem nestas barreiras. 
A BHE possui células endoteliais unidas por junções 
oclusivas, que, juntamente com os astrócitos, não permitem 
a filtração nem outro tipo de transporte simples (poros são 
inexistentes) pelo que são necessários transportadores. 
O (di)metilmercurio orgânico (que é mais lipofilico que 
o mercurio) atravessa devido a formar complexo com cisteína que possui semelhanças estruturais à 
74 
 
metionina, o que leva a que os transportadores confundam o complexo cisteína-metilmercúrio com 
a metionina, permitindo a passagem do metilmercúrio através da BHE. 
A lipofilia é também um fator a ter em conta nos tóxicos, devido à maior probabilidade de 
atravessar a BHE com o aumento da lipofilia. Por exemplo, enquanto que a heroína, tem na sua 
estrutura dois grupos acetil que conferem maior lipofilia ao composto (maior capacidade de 
atravessar a BHE), a morfina tem dois grupos OH tendo menor capacidade de atravessar esta 
membrana, sendo assim a heróina é a que vai atravessar a BHE mais rapidamente. 
A imaturidade da BHE também é importante, por exemplo o Pb é mais tóxico para as crianças 
devido à maior penetração deste composto e à imaturidade da BHE. 
 
A placenta pode ser atravessada por vírus, agentes patogénicos celulares, an corpos para as 
globulinas e mesmo eritrócitos. A maioria dos tóxicos atravessa a Placenta por simples difusão. 
É uma barreira sica composta por células, mas também a lipofilia pode ser um processo de 
passagem por difusão facilitada. É composta por transportadores membranas, maioritariamente de 
efluxo, no entanto, é importante ter noção que a placenta tem a capacidade de biotransformar 
xenobió cos aumentando a toxicidade. 
NOTAS: distribuição ocorre rapidamente e a 
velocidade e extensão desta depende principalmente 
dos dois últimos fatores bioquímicos, que constituem 
parâmetros farmacocinéticos importantes. 
Parâmetros fármaco e toxicocinéticos relacionados com a distribuição 
Transportadores ABC na BHE Transportadores SLC na BHE 
p-gP (efluxo de digoxina, ivermectina, 
amiodorona, anticonvulsivantes, anti-histaminos 
de 3ª geração e paraquato). OATP1A2 e OATPB1 (influxo de grande 
variedade de xenobioticos orgânicos 
aniónicos, neutros e catiónicos, hormonas e 
prostaglandina E2). 
MRP4 (efluxo de aniões orgânicos e transporte de 
nucleósidos). 
BCRP (efluxo de aniões orgânicos e conjugados 
com sulfatos). 
75 
 
ʓ Nível plasmático – reflete melhor a dose, o tipo de exposição, a absorção, a metabolização e a 
concentração de toxico no local ativo. 
ʓ Volume de distribuição – é uma expressão quantitativa que relaciona quantidade de xenobiotico 
no organismo com a sua concentração plasmática. É um parâmetro mais importante que o nível 
plasmático. 
 
 
 
 
 
 
 
ʓ Tempo de semivida plasmático – tempo necessário para eliminação de metade de quantidade 
de xenobiotico presente no plasma. Está relacionado com constante de eliminação (Kel) que 
reflete todas as formas de eliminação do xenobiotico. 
 
 
 
 
 
ʓ Clearance total – permite caracterizar ritmo de eliminação de composto do organismo em 
função da sua concentração plasmática. A clearance da creatinina (mL/min) é usada muitas vezes 
para estimar o estado de função renal, sendo que se têm diferentes causas para valores 
baixos/altos: 
∆ Altos (acima de 128 nas mulheres e 137 nos homens) – intoxicação por monóxido de 
carbono, gravidez e hipotiroidismo. 
∆ Baixos (abaixo de 97 nos homens e 88 nas mulheres) – insuficiência renal cronica, 
desidratação, falência cardíaca e lesão renal. 
Normalmente para avaliarmos a função do rim, utiliza-se muito a clearance de creatinina como 
sabemos, que está padronizada. 
Metabolismo/biotranformação dos xenobióticos 
76 
 
Os objetivos do processo de biotransformação são: 
 Metabolizar todos os xenobióticos lipofílicos (facilmente absorvidos) em compostos 
hidrofílicos , porque são mais facilmente eliminados pela urina/bílis. 
 Realiza-se um processo de desintoxicação ao reduzirmos o contacto entre o indivíduo e o 
xenobiótico, e consequentemente, os seus efeitos tóxicos. 
Consequências toxicológicas do processo metabólico: 
 Formação de compostos com maior lipofilia; 
 Formação de compostos de toxicidade maior do que o xenobiótico original (bioativação). 
É importante ter noção que nem todo o xenobiótico é biotransformado, há sempre uma fração 
pequena que é eliminada sob a forma não alterada. 
O metabolismo envolve transformações químicas dos xenobióticos para promover a sua desa 
vação e eliminação. 
Ao longo do transporte ocorrem diversas reações: 
 Fase 0 – influxo celular dos xenobióticos; 
 Fase I – reações de oxidação, redução e hidrólise; 
 Fase II – reações glucuronidação, sulfonação, acetilação, metilação, comjugação com 
aminoácidos (via Coenzima A) ou com a glutationa; 
 Fase III – efluxo dos xenobió cos ou dos seus metabolitos. 
Os principais órgãos envolvidos no metabolismo são o fígado (principal de todos), o intestino, os 
pulmões e os rins. 
Reações de fase I – oxidação, redução e hidrólise 
Estão relacionadas com funcionalização dos xenobióticos. 
A oxidação e redução envolvem a transferência de eletrões – por exemplo, eletrões que vêm de 
reações entre o xenobió co e o NADPH, ou com o oxigénio ou até mesmo com a água. 
A hidrólise envolve a adição de H2O com ou sem quebra da molécula (hidrólise e hidratação, 
respetivamente). 
 
77 
 
Oxidação 
Enzimas microssomais: vão estar localizadas principalmente no reticulo 
endoplasmático: 
 Citocromo P450; 
 Flavina monooxigenase (FMO). 
Enzimas não microssomais (mitocôndrias ou citosólicas): 
 Álcool ou aldeído desidrogenase (ADH e ALDH) – exemplo do processo 
metabólico do etanol; 
 Xantina e aldeído oxidases; 
 Monoamina oxidase (MAO A e B) e diamina oxidase – levam a stress oxida vo 
devido à formação de peróxido de oxigénio (morte celular) 
Redução 
 A redução ocorre principalmente em tecidos, órgãos ou locais em que o oxigénio 
é reduzido, como por exemplo a nível intestinal ou nas partes mais interiores dos 
tecidos. Estas reações podem ocorrer com determinados grupos funcionais e muitas 
vezes estão associadas a processos de bioa vação como é o caso de reduções com 
compostos aso- ou nitro-, ou então com a redução das quinonas. 
Redução de compostos com grupos: 
 Azo- e Nitro-; Carbonilo; Dissulfito; Sulfóxido; Quinona. 
Diidropirimidina desidrogenase. 
Citocromo b5 e aldeído oxidase (desidroxilação). 
Redutases intestinais. 
Hidrólise 
 A hidrólise geralmente é catalisada por enzimas que quebram as moléculas (por 
exemplo quebrar aminas ou esteres: 
Carboxiesterases, colinesterases e paraoxonases. 
Fosfatase alcalina. 
Peptidases. 
Epóxido hidrolase (hidratação) (adicionar H2O) – capacidade de adicionar água a 
molécula sem que haja quebra da molécula, começando com a formação de um 
epóxido. 
Citocromo P450 (CYP450) 
É um complexo de isoenzimas microssomais que formam uma superfamília CYP450 localizado no 
reticulo endoplasmático liso e rugoso, e membrana nuclear. 
78 
 
Está presente em vários tecidos, no entando é no fígado onde existe em maior concentração. 
Possuem um grupo prostético (heme) comum a todas as isoenzimas – com ferro, que tem um papel 
proponderante no processo catalítico das enzimas. 
 Apoproteina, variável entre as isoenzimas, com locais de ligação aos xenobióticos – é o grupo 
da isoenzima que está mais relacionado com a atividade para os diferentes substratos. 
 Catalisa principalmente reações de oxidação, com altaversatilidade de substratos – também 
catalisa reações de redução e hidrólise. 
 As CYP2D6 e CYP3A4 são as isoenzimas mais importantes para o metabolismo de xenobióticos 
(50%) e fármacos. 
 Vários fatores interferem na sua expressão e atividade (endógenos e exógenos). 
A verde temos a importância relativa e a rosa a quantidade de cada isoenzima. Fazendo a 
interpretação do gráfico, verifica-se que: 
 As enzimas mais importâncias são a CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9 e CYP2C19. 
 A que existe em maior quan dade é a CYP3A4. 
 A CYP2D6 tem uma quan dade muito reduzida, no 
entanto, é muito importante no metabolismo dos 
diferentes xenobióticos. 
 Conclui-se que não há uma relação direta entre a 
quan dade de cada isoenzima e a sua importância 
no processo metabólico. 
A CYP catalisa aas seguintes reações de ocidação: 
− Hidroxilação (carbonos alifáticos e 
aromáticos); 
− Epoxidação (ligação dupla); 
− Oxigenação (S, N) e N-hidroxilação; 
− Desalquilação; 
− Transferência de grupo oxidativo; 
− Quebra de ésteres; 
− Desidrogenação. 
As reações de mono-oxigenação, oxidação, mediadas pelo CYP envolvem incorporação de um 
átomo de oxigênio no substrato, passando a um substrato oxidado, enquanto o outro oxigênio é 
reduzido a água e, o NADPH oxidado a NADP+: 
 
79 
 
A estrutura dos CYPs: o seu centro ativo é constituído por um grupo prostético ou grupo heme 
integrado num átomo de ferro (III), de posição central e inserido numa protoporfirina IX, que se 
encontra ligado covalentemente a um átomo de enxofre de um resíduo de cisteína 
 Ferro com dois estados de oxidação estáveis: Fe2+ (ferroso) e Fe3+ (férrico); 
 Ião férrico (Fe3+) pode estar no modo de spin alto (mais eletrões não partilhados nas orbitais 
p do ferro) ou spin baixo (poucos electrões não par lhados nas orbitais p do ferro); 
 O átomo de ferro no heme está ligado a 4 N pirrólicos da protoporfirina IX. Os átomos de N 
são ligandos equatoriais. Os 4 N têm uma carga nega va de 
-2. O heme ferroso é electronicamente neutro e o heme 
férrico tem carga +1; 
 O ferro do heme tem dois locais adicionais de interação 
com os ligandos – são referidas como posição do ligando 
axial (X e Y); 
Possui duas formas de spin: 
Forma de baixo spin (S=1/2) - Estado de repouso (Y 
= OH ou H2O) 
Forma de elevado spin (S=5/2) - Estado ativo 
(reduzível) 
 Ferro no plano do anel porfirina 
 Hexacoordenada 
 Elevada energia de redução 
 
 Ferro fora do plano do anel porfirina 
 Pentacoordenada 
 Baixa energia de redução 
 Difícil de redução (Fe3+→Fe2+) 
 
 
Ciclo catalítico do citocromo -P450: 
i. No ínicio (i) do ciclo, o CYP450 apresenta-se sob a forma de complexo de ferro no estado de 
oxidação 3+, hexacoordenado e, num estado de spin baixo, possui uma molécula de água 
como ligando numa posição oposta ao ligando de cisteína. 
ii. A interação do substrato (-RH) com a proteína provoca a saída da molécula de água e gera o 
complexo de ferro pentacoordenado com um elevado estado de spin. 
iii. O complexo pentacoordenado é facilmente reduzido por uma transferência de eletrão do 
NADPH, pela NADPH-cit450 redutase, originando um complexo de ferro 2+. 
80 
 
iv. O complexo de ferro 2+ liga-se facilmente ao oxigénio molecular originando o composto iv. 
Pode também interagir com outros ligandos, como o CO, imidazóis ou fosfinas, que bloqueiam 
a a vidade catalítica e original uma absorção característica a 450 nm. Por sua vez, o complexo 
iv é também um bom aceitador de eletrões, e é reduzido no complexo de ferro di-oxo (v). 
v. O complexo v é uma base de Lewis e pode facilmente sofrer protonação, formando o 
hidroperoxo-complexo de ferro (iii)+ – estrutura vi. 
vi. Este composto vi pode sofrer uma segunda protonação com saída de uma molécula de água, 
originando o oxo-complexo de ferro (IV)-r-catião radical – estrutura vii. 
vii. Este composto, oxo-complexo de ferro (IV)-r-catião radical, também pode ser considerado 
como oxo-complexo de ferro (V). Pode transferir um átomo de oxigénio para o substrato viii, 
sendo subs tuído por uma molécula de água, originando estrutura inicial i. 
A espécie de ferro (IV) é muito a va e é responsável do processo de oxidação dos substratos. 
A espécie de ferro (IV) está em equilíbrio com a espécie de ferro (V) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A CYP450 pode oxidar os substratos na presença de outros dadores de átomos de oxigénio, 
podendo ocorrer a passagem direta de ii (complexo pentacoordenado) para vii (oxo-complexo de 
ferro), denominando-se ciclo catalí co por ponte de peróxido. Podemos também ter a passagem de 
iii para i, com a redução de um eletrão passando de ferro (II) para ferro (III), ou de iv a ii, onde há 
produção de um anião superóxido, ou vi para ii, com a formação de peróxido de hidrogénio. 
81 
 
Reações de oxidação microssomais catalisadas pela CYP450: 
Reação Mecanismo Notas 
Hidroxilação 
aromática 
- benzeno 
Inserção direta de O com (ou sem) formação 
de um intermediário epóxido (tóxico). 
O benzeno causa anemia 
aplástica devido ao seu 
metabolito, o radical fenoxilo 
(bioativação). Este radical 
ocorre da ação oxidativa do 
benzeno, catalisada pela 
CYP450. Num primeiro passo, 
forma-se um fenol, seguido de 
um processo oxidativo que 
origina um epóxido, a 
hidroquinona, que consegue 
passar para a medula óssea, 
onde é sujeita à ação da 
mieloperoxidase, levando à 
formação do radical fenoxilo. 
Hidroxilação 
alifática 
1 - Compostos insaturados: formação de 
epóxido após inserção do O. 
 
2 - Compostos saturados: formação do diol 
seguido de oxidação a diona. 
 
 
 
A aflatoxina B1 é um 
composto insaturado e o 
hexano é um compoto 
saturado. 
1 - na aflatoxina, com uma 
dupla ligação em 8-9, sofre uma 
oxidação pela CYP450 
formando um epóxido. A 
aflatoxina é extremamente 
hepatotóxica, podendo causar 
cancro hepático, devido ao 
epóxido que, ao reagir com o 
ADN, forma adutos que 
produzem efeitos mutagénicos. 
Portanto, a CYP450, por ação 
oxidativa, vai bioativar a 
aflatoxina B1 a um epóxido 
hepatotóxico. 
2 - Já o hexano sofre o 
processo oxidativo, originando 
uma diona neurotóxica, 
indutora de axonopatias. 
82 
 
Epoxidação Semelhante ao que ocorre na hidroxilação 
(ligação dupla C=C epoxidada por inserção de 
O). 
 
 
 
Os epóxidos são espécies 
extremamente reativas, 
normalmente eletrófilos. A 
carbamazepina pode ser 
oxidada a dois metabolitos, 
epóxidos, na posição 2,3 e na 
posição 10,11. O metabolito 
10,11-epóxido é relativamente 
estável e responde à ação 
destoxificante da CYP450. Já o 
metabolito 2,3-epóxido é 
responsável pelo efeito tóxico 
da carbamazepina, em especial 
no fígado. 
N-Hidroxilação Ocorre em aminas aromáticas primárias e 
secundárias originado compostos reativos com 
potencial de formação de adutos com o ADN 
 
 
 
O 2-acetilaminofluoreno 
(usada em experimentação 
para induzir cancro hepático) 
sofre N-hidroxilação, formando 
uma amina aromática 
hidroxilada que é conjugada, 
originando um metabolito 
reativo que forma aductos com 
o ADN. 
A anilina, depois de sofrer 
hidroxilação, tem a capacidade 
de entrar em ciclo redox, com a 
produção de espécies reativas 
de oxigénio e, com isso, induzir 
o efeito de stress oxidativo. 
Desalquilação Dividida em (1)N, (2) O e (3) S-desalquilação; 
em todas formam um aldeído, Em(1) N-CH3 → 
NH, (2) O-CH3 → OH ; (3)S-CH3 → SH. 
A cafeína é capaz de originar 
3 metabolitos por N-
desmetilação: a teobromina, 
paraxantina e teofilina. 
A paraxantina é o 
metabolito mais presente a 
nível humano, tendo efeitos 
estimulantes do SNC 
característicos da cafeína. 
83 
 
Transferência 
de grupo 
oxidativo 
Ocorre entrada de O, libertando um 
heteroátomo, como acontece no caso da 
dessulfuração de organofosforados (como o 
enxofre). 
 
Ocorre nos pesticidas, como 
o paratião - altamente tóxico - 
que, por ação da CYP450forma 
um metabolito - paraoxão - por 
substituição do átomo de S por 
O. 
 
 
 
 
Desalogenação 
oxidativa 
Ocorre remoção de um ou mais átomos de 
halogéneo de um xenobiótico, via oxidação, 
originado compostos reativos com capacidade 
de formar adutos com proteínas (proteínas 
aciladas imunogénicas). 
 
 
Halotano (anestésico) 
provoca reações imunológicas 
hepáticas extremamente 
graves devido à ação do seu 
metabolito – TFA (cloreto de 
trifluoracético) – que tem a 
capacidade de formar adutos 
com proteínas, que funcionam 
como haptenos, nas reações 
imunológicas, induzindo o 
efeito hepatotóxico. 
Desaminação 
oxidativa 
Remoção de grupo amina por oxidação do 
xenobiótico, originado o ácido carboxílico ou 
cetona correspondente. 
 
A anfetamina perde um 
grupo amina, formando um 
grupo cetona. 
Esta desaminação também 
podia ocorrer com a enzima 
monoaminoxidase, contudo, 
esta não consegue atuar sobre 
a anfetamina pois é menos 
tolerante a substratos que 
tenham um carbono alfa com 
dois substituintes, o que leva a 
que o grupo metilo da 
anfetamina provoque um 
impedimento estérico. 
84 
 
Reações não microssomais: 
Álcool desidrogenase (ADH) e Aldeído desidrogenase (ALDH) 
ADH – NAD+ como cofator; metaloenzima que apresenta várias isoenzimas, classificadas em 5 
classes; classe 1 é a principal responsável pelo metabolismo do etanol no fígado; classe 4 
importante a nível da mucosa gástrica. 
ALDH – NAD+ como cofator; classificada em 9 famílias, sendo a ALDH2 responsável pelo 
metabolismo do acetaldeído. 
 
 
 
Notas: 
ADH – metaloenzima citosólica classifica em 5 classes: 
 a classe 1 é a responsável pelo metabolismo do etanol no fígado; 
 a classe 4 é importante a nível da mucosa gástrica e está mais presente no homem que na 
mulher. 
ALDH – presente na membrana externa da mitocôndria, classificada em 9 famílias, sendo a ALDH2 
a responsável pelo metabolismo do acetaldeído. 
Numa primeira fase, o etanol é biotransformado a acetaldeído (oxidação pela ADH) - mais tóxico 
que o etanol e tem capacidade de reagir com as proteínas do ADN, formando aductos, e é o 
responsável pelos sintomas de desconforto associados à embriaguez - e, posteriormente, a ácido 
acético. A primeira reação é catalisada pela ADH e pode ocorrer já no trato GI. O acetaldeído é 
oxidado a ácido fórmico pela aldeído desidrogenase (ALDH). 
Neste processo metabólico forma-se o NADH, deste modo, a passagem de etanol a acetaldeído 
e desde a ácido acético, necessita do cofator NAD+. O NAD+ é reduzido a NADH, levando à 
acumulação deste a nível celular, principalmente a nível citoplasmático, o que leva a alterações 
metabólicas importantes. 
Ambas estas reações podem ser inibidas em dois pontos diferentes: 
 O 4-metilpirazol, a cimetidina, a ranitidina e os salicilatos conseguem inibir a ADH. O 4-
metilpirazol pode mesmo ser utilizado como antídoto, quando se pretende inibir a ADH para 
evitar o metabolismo de álcoois, como o metanol. 
 O dissulfiram é um composto inibidor da ADLH, sendo utilizado no tratamento do alcoolismo, 
pois leva à acumulação de acetaldeído (dilatação dos vasos sanguíneos faciais pela libertação 
de catecolaminas - rubor) e ao aumento dos sintomas de desconforto. 
85 
 
Tratamento do alcoolismo por inibição da ALDH: 
O dissulfiram inibe irreversivelmente a ALDH, ocorrendo acumulação do acetaldeído (mais tóxico 
do que o etanol). Isto faz com que haja uma dialatação dos vasos sanguíneos faciais pela libertação 
de catecolaminas (rubor). E caso haja consumo de etanol, ocorre um prolongamento do desconforto. 
Alteração da razão de NADH/NAD+ – excesso de NADH: 
 Favorece a formação de lactato. 
 Reduz a formação de ATP pela via glicolítica, havendo um aumento da b-oxidação e, como 
consequência, formação de corpos cetónicos. 
 Consequências: hipoglicémia, hiperlipidémia e cetoacidose alcoólica. 
A ingestão de grandes quantidades de etanol leva a um efeito tóxico agudo derivado da 
acumulação de NADH a nível citoplasmático. Esta acumulação leva à alteração da razão NADH/NAD+, 
com excesso de NADH, que favorece a formação de lactato, reduz a formação de ATP pela via 
glicolítica com aumento da beta-oxidação e, consequentemente, a formação de corpos cetónicos. 
Como efeitos secundários temos hipoglicémia, hiperlipidémia e cetoacidose. 
A glicólise começa com a conversão da glucose em piruvato – essencial ao Ciclo de Krebs na 
mitocôndria – que, por sua vez, origina a acetil-CoA, que, no Ciclo de Krebs, dá origem ao NADH. O 
NADH, na cadeia respiratória, forma ATP. Ao termos um excesso de NADH, o piruvato presente no 
citoplasma tende para a sua redução a lactato, para oxidar o NADH em excesso. Contudo, o lactato 
acumula-se, levando a uma acidose e impede o piruvato de entrar na mitocôndria. Deste modo, como 
o piruvato não entra na mitocôndria, não ocorre a formação de acetil-CoA, mas sim a beta oxidação 
dos ácidos gordos, o que leva a uma hiperlipidemia e a cetoacidose alcoólica. 
86 
 
Além desta alteração no Ciclo de Krebs, que leva a uma depleção de ATP, temos também a 
situação de hipoglicemia. Esta advém da possibilidade de o Ciclo de Krebs originar a gliconeogénese 
por uma reação em que o malato passa a oxaloacetato e este a glucose. Este processo ocorre no 
citoplasma, mas é inibido pelo excesso de NADH, pois este impede a transformação do malato a 
oxaloacetato. Por isso, numa situação de alcoolismo e ingestão de álcool em situações águas, 
podemos ter um estado de hipoglicemia, visto que a mitocôndria fica incapaz de produzir glicose pela 
via da gliconeogénese. 
Reação Mecanismo Notas 
Monoaminaoxidas
e (MAO) 
Presentes na membrana externa das 
mitocôndrias da maioria das células do 
organismo (fígado, cérebro, rim, 
intestino, músculo cardíaco, plaquetas, 
placenta,..). 
Duas isoenzimas: MAO-A (metaboliza 
preferencialmente a serotonina e 
noradrenalina), MAO-B (metaboliza 
preferencialmente a b-feniletilamina). 
Produto da reação: H2O2 que pode 
induzir stress oxidativo (interesse 
toxicológico). 
O propranolol sofre, numa primeira 
fase, uma desalquilação da amina 
catalisada pela CYP450, que origina 
uma amina primária. Esta, por sua vez, 
sofre um processo metabólico 
catalisado pela MAO, que leva à 
formação de aldeído e peróxido de 
hidrogénio. 
A serotonina é substrato da MAO que, 
tendo como co-produto o peróxido de 
hidrogénio, pode originar o radical 
hidroxilo que induz fenómenos 
tóxicos, como a oxidação do ADN 
mitocondrial. 
 
87 
 
Peroxidases Enzimas em tecidos extrahepáticos, 
exemplos: Mieloperoxidases (presente 
nos leucócitos e medula óssea); 
prostaglandina-H sintetase, PHS 
(células inflamatórias). 
Não requerem NADPH, como a 
CYP450. 
Redução do H2O2 ou de outros 
hidroperóxidos lipídicos pela oxidação 
de outros substratos, nomeadamente 
fármacos (cooxidação). 
Não requerem NADPH para o processo 
de oxidação de xenobióticos, alías, 
catalisam a redução do peróxido de 
hidrogénio ou de outros 
hidroperóxidos lipídicos pela oxidação 
de outros substratos (fármacos), pela 
co-oxidação. 
O benzeno (descrito anteriormente), 
metabolizado pela CYP450 no 
processo de oxidação de xenobióticos, 
forma a hidroquinona. Por sua vez, a 
hidroquinona, entra para a medula 
óssea, por ação da mieloperoxidase ou 
PHS que origina um radical fenoxilo, 
que vai reagir com o ADN e provoca 
uma supressão da medula com anemia 
aplástica. 
A PHS e a mieloperoxidase podem ser 
induzidas pelo fenol, uma reação 
oxidativa da CYP450 e das peroxidases, 
para a formação de um radical reativo 
que origina o efeito tóxico do benzeno. 
 
 
88 
 
Hidratação pela 
Epóxido 
Hidrolase (ex: 
hidratação do 
benzo(a)pireno) 
Catalisa a adição trans de H2O a 
epóxidos alcenos, e óxidos arenos 
(Oxiranos) 
Está presente na maior parte dos 
tecidos, nas frações microssomais e 
citoplasmáticasO benzopireno (composto que se 
forma com facilidade pela combustão 
da matéria orgânica), substrato da 
CYP450, é constituído por 5 anéis 
aromáticos, com dupla ligação na 
posição 8-9 e a possibilidade de a 
ligação 7-8 levar à formação de um 
epóxido. Este epóxido é substrato da 
epóxido hidrólase, que leva à 
formação de um diol que, sendo 
substrato da CYP450, PHS e 
peroxidases, pode formar um segundo 
epóxido na posição 9-10. Este segundo 
composto já não é substrato da 
epóxido hidroláse, pois a primeira 
hidratação do benzopireno provoca 
um impedimento estérico à enzima. 
Este composto tem capacidade de se 
ligar ao ADN e exercer o seu efeito 
carcinogénico. 
 
 
 
89 
 
Redução: Tetracloreto de carbono CCl4 
Biotransformação pelo CYP450 – reação de redução 
com transferência de eletrões – leva à formação do radical 
triclometilo, causando hepatoxicidade. 
O tetracloreto de carbono é um solvente que tem a 
capacidade de reduzir uma reação de redução com perda 
de um cloro com introdução de um eletrão na molécula, 
levando à formação do radical tricloro metilo que tem a 
função hepatotóxica. 
Também se podem formar outras espécies rea vas de oxigénio e todos eles são sujeitos a 
processos que podem levar a alteração de ácidos nucleicos, proteínas, lipídios e ainda à peroxidação 
lipídica característica deste composto. 
 
Reações de fase II 
Depois de termos os nossos metabolitos que vêm da fase I (fase de funcionalização dependendo 
do xenobiótico), ele vai estar pronto para entrar nesta série de reações de fase II. 
Estas reações de fase II são reações que envolvem a conjugação do xenobiótico cuja principal 
funcionalidade é introduzir na molécula um grupo que lhe garanta facilidade de eliminar do 
organismo (que o torne mais hidrossolúvel) – conjugação dos xenobióticos com compostos 
endógenos para favorecer a eliminação: 
 Envolve a adição de grupos endógenos geralmente polares: 
− aumenta a hidrofilia (ácido glucurónico; sulfato; glutationa; aminoácidos); 
− aumenta a lipofilia (acetilo, metilo). 
 Utiliza cofatores ativados ou envolve substratos reativos/ativados: 
− Cofatores ativados: glucuronidação, sulfonação, acetilação e metilação; 
− Cofatores não ativados: conjugação com a glutationa e com aminoácidos. 
Esta conjugação pode ser: 
 Direta – com um grupo químico do xenobiótico (ex: hidroxilo, amina,..). 
 Ou resultar da conjugação de grupos químicos do metabolito que vem da fase I. 
90 
 
Quadro resumo das reações de fase II: 
Reação: Glucuronidação Sulfonação Acetilação 
Metabolismo: 
Principal via de 
metabolização dos 
xenobióticos nos mamíferos 
(com a exceção dos felinos) 
Formação de ésteres do 
ácido sulfúrico 
altamente 
hidrossolúveis 
Metabolização de 
aminas aromáticas e 
sulfonamidas 
Enzima: 
UDP-glucuronosil 
transferases (UGT) 
Sulfotransferases 
(SULTs) 
Acetil transferases 
Cofator: 
Ácido uridina difosfato 
glucurônico (UDP-GA) 
3-fosfoadenosina-5-
fosfosulfato (PAPS) 
Acetil-coenzima A 
(Acetil-CoA) 
 
Reação: Metilação Glutationa* Aminoácidos* 
Metabolismo: 
Metabolização de grupos 
amino, tiol e hidroxilo 
Metabolização e 
detoxificação de 
espécies reativas 
Conjugação com ácidos 
orgânicos aromáticos e 
alifáticos (ex: salicilatos) 
Enzima: Metil-transferases 
Glutationa-S-
transferases 
Aminoácido-transferases 
Cofator: S-adenosilmetionina (SAM) Glutationa (GSH) Coenzima A (CoA) 
*conjugação com cofatores não ativados uma vez que o substrato é ativo 
Glucuronidação 
UDP-glucuronosiltransferase (UGT): 
 UDP-GA (ácido uridina difosfato glucurónico): agente conjugante 
ativado do ácido glucurónico. 
 16 isoformas, microssomais, nos humanos, classificadas em 2 
famílias: UGT1 e UGT2. 
Notas: 
É uma das principais reações de fase II. 
Metaboliza imensos xenobióticos e fármacos, é catalisada pelas UGT (enzimas microssomais). 
A ação desta enzima depende do agente conjugante, o UDP-GA. 
Olhando para a estrutura, a fração a vermelho é o ácido glucorónico, sendo que é este que fica 
ligado ao metabolito – a outra parte separa-se para formar o grupo dos fosfatos dando energia para 
que a reação ocorra. É um agente conjugante ativado. 
91 
 
Sulfonação 
Sulfotransferase (SULT): 
 PAPS (3`-fosfoadenosina-5`-fosfosulfato): agente conjugante ativado fonte S: cisteína. 
 Múltiplas isoenzimas, citosólicas: fígado, rins, pulmões, intestino 
 
Exemplo do metabolismo do PARACETAMOL: 
Glucuronidação (conjugação com o ácido glucurónico) 
 Metabolização do paracetamol, pela UDP-glucuronosiltransferase (Cofator: UDP-GA). 
Sulfonação (conjugação com o um grupo sulfónico) 
 Metabolização do paracetamol, pela 
sulfotransferase (Cofator: PAPS). 
 
 
 
Notas: 
Reação fundamental no metabolismo de vários fármacos. É catalisada por enzimas citosólicas 
denominadas de sulfotransferases (SULT), que têm como agente conjugante ou cofator o PAPS (3´-
fosfoadenosina-5´-fosfosulfato) 
Esta molécula tem um grupo fosfato que vai dar energia necessária para que apenas o grupo do 
enxofre seja utilizado como agente conjugante. 
Um exemplo da reação de fase II com estas duas enzimas (UDP-GA e SULT) é o que ocorre no 
metabolismo do paracetamol. Cerca de 90% do paracetamol administrado vai ser eliminado pelo 
organismo, quer sob a forma de APAP-glucorónico, quer sob a forma de APAP-sulfato: 
- O paracetamol é conjugado com o ácido glucurónico e com os sulfatos, formando 2 
metabolitos extremamente hidrófilos e facilmente eliminados na urina. 
Portanto, estas duas enzimas têm um papel fundamental na destoxificação do paracetamol, 
essencial para a garantia de segurança deste fármaco. 
92 
 
Acetilação 
 
 
 
 
 
Notas: 
A acetilação ocorre pela ação das acetiltransferases, que podem ser divididas em 2 famílias: 
 NAT1, presente na maior parte dos tecidos, é uma isoenzima constitutiva. 
 NAT2, presente essencialmente no fígado, é uma isoenzima polimórfica, ou seja, parte da 
população tem baixa atividade para a NAT2 e outra tem alta atividade. 
Um dos substratos das acetiltransferases são as sulfonamidas. Estas podem ser conjugadas com 
acetilados em 2 posições - amina aromática e amina ligada ao enxofre – em ambas se formam 
metabolitos acetilados que, pela presença do acetilo, aumenta a lipofilia. No entanto, podem ser 
acetiladas em ambas as posições para o mesmo metabolito, que se torna extremamente lipofílico, 
o que leva a que a nível do túbulo proximal do rim, aquando da reabsorção de água, este composto 
precipita, cristaliza e pode danificar as células tubulares – necrose renal. Portanto, as sulfonamidas 
são nefrotóxicas por precipitação renal ou lesão das células tubulares. 
 
Metilação 
Tem como principais substratos os grupos amino, hidroxilo e tiol dos xenobióticos. Torna os 
compostos mais lipofílicos. 
As metiltrasnferases são citosólicas, na maioria, mas também podem estar no retículo 
endoplasmático. 
Existem cerca de 39 isoformas de metiltransferases no humano. Usa 
como cofator a S-adenosilmetionina (SAM). 
 
93 
 
Exemplos: 
 
Notas: 
Ocorre pela ação das metiltransferases (presente no citosol e no reticulo endoplasmático; têm 
várias isoformas; são responsáveis pelo metabolismo de vários xenobióticos e endobióticos) e 
utilizam como cofator a S-adenosilmetionina (SAM). 
Ao observar a estrutura deste cofator, apenas uma parte é utilizada na conjugação – o grupo 
metilo. 
Este tipo de reações torna os compostos mais lipofilicos, uma vez que adiciona um grupo metilo 
ao xenobiótico. 
Um dos exemplos do metabolismo de metilação é o que ocorre com o mercúrio, ocorre a 
metilação deste a metilmercúrio e a dimetilmercúrio, que são compostos lipofilicos, capazes de 
atravessar a BHE e com efeito neurotóxico. 
Outro exemplo é o da 6-mercaptopurina, cuja inativação ocorre por uma metiltransferase que 
leva à sua metilação no enxofre. A incapacidade de realizar este processo leva à toxicidade destescompostos. 
O estradiol pode ser hidroxilado pela CYP450 a um catecol, de seguida, pela metilação da 
catecol-O-metiltransferase. Esta metilação é essencial para desativar o estradiol. 
 
94 
 
Conjugação com a glutationa 
Glutationa S-transferase: 
 Citoplasmática (10% proteínas) 
 Local ativo: tirosina 
 Presentes em todos os tecidos 
 Polimórficas 
 Cofator: Glutationa 
Exemplo: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Notas: 
Catalisada por glutationa-S-transferases, enzimas citoplasmáticas que correspondem a 10% das 
proteínas existentes no citoplasma. Têm como local ativo um resíduo de tirosina, estão presentes 
em todos os tecidos e são enzimas polimórficas. A glutationa é um tripéptido constituído por 3 
aminoácidos, o ácido glutâmico, cisteína e glicina e o seu local ativo é o grupo tiol da cisteína. 
Um dos exemplos clássicos da ação destoxificante por conjugação com glutationa é o que ocorre 
com o paracetamol. Este, pode ser metabolizado via CYP450 a um metabolito extremamente 
reativo, denominado NAPQI (N-acetil-p-benzoquinona imina). Este metabolito é hepatóxico, 
podendo causar falência renal em casos de sobredosagem de paracetamol. No entanto, o NAPQI é 
95 
 
destoxificado pela glutationa-S-transferase na presença de glutationa, formando um metabolito 
facilmente excretável na urina. 
No entanto, os conjugados com a glutationa podem ser eliminados e biotransformados na urina. 
A nível renal, os conjugados podem sofrer um processo de simplificação, com perda de 
aminoácidos. Assim, o primeiro aminoácido que pode ser quebrado a nível renal, por ação da gama-
transferase, é o ácido glutâmico. De seguida, por ação da alanil aminopeptidase, pode ocorrer a 
perda da glicina, ficando um metabolito apenas conjugado com a cisteína. O conjugado de cisteína, 
por sua vez, pode sofrer acetilação, originando ácido mercaptúrico, facilmente eliminado na urina 
devido à sua elevada hidrofilia. 
Contudo, a nível renal também temos uma enzima, denominada de beta-liase, que consegue 
metabolizar o conjugado cisteína formando um composto com grupo tiol, com uma enorme 
reatividade, que pode causar toxicidade renal. 
 
Conjugação com aminoácidos 
Exemplo do ácido acetilsalicílico: 
 
Notas: 
As reações de conjugação com aminoácidos são muito comuns, sendo o exemplo mais clássico 
o que ocorre com o ácido acetilsalicílico. Este pode ser facilmente hidrolisado a ácido salicílico por 
ação de esterases ou por hidrólise intestinal. 
O ácido salicílico é um metabolito reativo que é facilmente conjugado com a glicina, via CoA, e 
que forma um metabolito hidrossolúvel, ácido salicílico, facilmente eliminado na urina. 
96 
 
Conjugação com CoA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Notas: 
Pode dar origem à conjugação com aminoácidos. Pode originar um metabolito intermediário, acil 
CoA tioester, que tem alguma reatividade e pode ter consequências toxicológicas, entre elas a 
depleção de CoA, induzindo a beta-oxidação, ou a transacilação da glutationa, podendo levar à 
depleção deste composto de ação antioxidante (menor quantidade de glutationa). Pode ainda levar 
à transacilação de proteínas, formando compostos reativos e com capacidade imunológica. 
 
Destoxificação vs bioativação 
A destoxificação é a principal função do metabolismo dos xenobióticos, de forma a facilitar a 
eliminação e reduzir a toxicidade . No entanto, durante processo metabólico pode ocorrer a formação 
de metabolitos mais tóxicos e quimicamente mais rea vos ou instáveis, á qual nominamos de 
bioativação. 
 As enzimas de destaque no processo de bioa vação são a CYP450, glucuronosil-transferases e 
peroxidases , que levam à formação de eletrófilos, nucleófilos, radicais livres e metabolitos a 
vos (redox). 
Metabolismo do paracetamol 
Como exemplo, temos mais uma vez, o paracetamol. A via metabólica é a via de metabolização 
principal, é aquela que leva à formação de conjugados com o ácido glucorónico e com sulfatos (seta 
a verde). Ambos os metabolitos formados correspondem a conjugados e são extremamente 
97 
 
hidrófilos, logo, facilmente eliminados na urina. Este processo metabólico corresponde a cerca de 
90% do metabolismo do paracetamol. 
Cerca de 2% corresponde à eliminação sem qualquer alteração química, ou seja, na sua forma 
inalterada. 
O restante 5-9% poderá levar a outras vias metabólicas. A CYP450 leva à formatação do 
metabolito NAPQI, extremamente reativo, que pode ser destoxificado por reações de fase II, 
conjugando o metabolito com a gluta ona e originando um metabolito facilmente eliminado na urina 
na forma de ácido mercaptúrico. Portanto, a conjugação com o ácido glucurónico, sulfato e com a 
gluta ona corresponde a vias destoxificantes do paracetamol. 
Numa situação de sobredosagem, as vias de destoxificantes podem ficar saturadas ou esgotadas. 
Neste caso, há uma acumulação de NAPQI e este tem agora a capacidade para se ligar às proteínas 
hepá cas e provocar necrose centribular. 
Em termos renais, pode também formar-se um metabolito, por ação da PHS, que é um radical 
nitrénio, com um átomo de azoto carregado, que permite a sua ligação às proteínas renais, 
provocando danos na medula renal. Pode ainda sofrer um novo processo metabólico e formar o 
NAPQI, que terá a nível renal um efeito idêntico ao que tem a nível hepático. 
 
98 
 
 Excreção 
É a etapa final no processo de desintoxicação dos organismos e depende de vários fatores como 
a lipofilia, o volume urinário (caso seja renal, o aumento de volume leva a maior solubilização de 
xenobiotico) e transportadores. 
No final do processo metabolitos temos metabolitos mais hidrossolúveis que são mais facilmente 
eliminados – se funcionassem de forma linear. 
As principais vias de excreção são: 
1) Renal (principal) – eliminação de compostos mais hidrossolúveis na urina. 
 
 
 
 
2) Biliar – a eliminação de compostos (se ocorrer) dá-se 
através de fezes. É a segunda via de eliminação de 
xenobióticos (xenobióticos não absorvidos e 
xenobióticos/metabolitos drenados pela bílis). 
3) Pulmonar – eliminação de compostos pelo ar exalado. Terceira via de eliminação de 
xenobióticos (importante via para gases e compostos voláteis). 
No entanto também pode ocorrer: 
4) Através do leite materno – ocorre a pH acido a nível de compostos básicos e lipofílicos (DDT e 
metais), através do transportador membranar BCRP (transportador de efluxo que leva à 
acumulação de xenobiótico no leite). 
5) Através do suor e saliva – acumulam anfetaminas e seus metabolitos, permitindo a deteção 
por testes imunológicos. 
6) Através de cabelos e unhas – tecidos que acumulam drogas de abuso e metais (permite 
deteção de As e Hg em analises de contaminação ambiental, ocupacional e analises forenses). 
A eliminação através destas vias está bastante relacionada com a solubilidade no xenobiótico. 
99 
 
1. Excreção renal 
A excreção renal é a principal via de eliminação dos xenobió cos e dos seus metabolitos – os rins 
são órgãos altamente capazes de excretar xenobioticos e limpar o sangue: 
 Tem na sua funcionalidade de excreção um glomerulo cons tuído por membranas porosas 
que permitem a filtração dos xenobió cos que posteriormente são drenados para a zona 
tubular proximal, onde ocorrrem processos mediados por transportadores, havendo 
absorção de metabolitos importantes e efluxo de xenobió cos diretamente para o lúmen 
urinário onde depois são eliminados 
A excreção pela urina envolve três mecanismos: 
i. Filtração glomerular – existem membranas porosas a nível glomerular (poros glomerulares) 
que filtram xenobióticos hidrossolúveis e de baixo peso molecular (limpeza de sangue por 
parte do rim). 
ii. Excreção tubular (difusão passiva) – xenobióticos passam para o túbulo proximal que possui 
grande quantidade de transportadores, que executam a reabsorção de compostos 
importantes no organismo, e levam ao efluxo de xenobióticos eliminados através da urina(devido a reabsorção de água há precipitação de xenobióticos, podendo haver lesão 
renal/nefrotoxicidade com necrose). 
Alguns fatores que podem afetar a excreção: 
 Saturação das moléculas transportadoras (Ex. etanol no T. ativo) – vão modular o 
processo de eliminação de muitos xenobióticos. 
 Ligação às proteínas plasmá cas (pode diminuir a excreção via Dif. Passiva). 
 pH da urina (Fenobarbital ioniz. A pH alcalino/ Anfetamina a pH ácido) – administra-se 
uma solução para alcalinizar ou acidificar a urina e assim solubilizar o composto de acordo 
com o seu pH. 
 Volume urinário – quanto maior for, maior é a capacidade do composto se solubilizar e 
ser eliminado. 
 Hidrofilia dos compostos – é fundamental que o composto sejam solubilizados na urina, 
para que possa ser eliminado. 
 
100 
 
Exemplo de excreção de xenobióticos na urina: 
A sulfonamida é um dos an bió cos mais usados no século passado, sendo responsável por 
nefrotoxicidade. 
 
 
 
 
 
 
 
Possui dois grupos que vão sofrer uma ace lação levando a uma dupla acetilação da estrutura 
durante a reação de fase II (formação de metabolitos duplamente acetilados) que conferem maior 
lipofilia (menos hidrófilos) e portanto é mais dificil de se solubilizarem na urina e precipitam sob a 
forma de cristais, levando a necrose renal. 
O veículo também tem um efeito nefrotóxico porque o etilenoglicol (diol) é reduzido por um 
processo de oxidação e leva à formação de oxalato de cálcio que possui baixa solubilidade, ficando 
depositado no túbulo proximal, provocando também danos renais – nefrotoxicidade. 
Na gota (acumulação de acido úrico) não ocorre eliminação de acido na urina pois é reabsorvido 
por URAT1 (transportador do túbulo proximal), devendo administrar-se um fármaco que iniba este 
transportador. 
iii. Secreção tubular ativa – transporte para fluidos tubulares. 
 Existem vários fatores que podem afetar excreção: 
 Saturação de moléculas transportadoras – pode ocorrer a nível do etanol no transporte ativo. 
 Ligação a proteínas plasmáticas – pode diminuir excreção via difusão passiva. 
 pH da urina – se for alcalino pode levar a ionização de fenobarbital e se for acido pode levar 
a ionização de anfetamina. 
 Volume urinário – quanto maior for, maior é a capacidade do composto se solubilizar e ser 
eliminado 
101 
 
2. Excreção biliar 
A segunda via de eliminação dos xenobióticos é a via de excreção intestinal/biliar: xenobióticos 
não absorvidos e xenobióticos/metabolitos drenados pela bílis. Depende do estado do fígado e da 
sua constituição em termos de membranas sinusoidais porosas (os compostos passam pelos poros 
para os hepatócitos onde podem sofrer processos metabólicos) e transportadores membranares 
(sinusoides e canalículos). 
É uma via importante para xenobióticos/metabolitos com elevado peso molecular (>300g/mol), 
que são transportados pelos transportadores de efluxo para os canalículos biliares, depois para a bílis 
e posteriormente para o duodeno onde podem ocorrer duas situações: 
1. Eliminação dos compostos, que não têm capacidade para serem abosrvidos, nas fezes – 
preferível. 
2. Circulação entero-hepatica – hidrolise dos conjugados glucoronideos (por β-glucuronidases) 
ou sulfatos (por sulfatases) no duodeno, pelo que independentemente da enzima atuante 
(depende de metabolito), há libertação de compostos hidrofílicos que vão sofrer reabsorção 
intestinal. 
A eliminação pelas fezes compreende vários pos de compostos: 
➢ Compostos que não são absorvidos pelo trato intestinal. 
➢ Compostos segregados diretamente para o lumen por transportadores. 
➢ Compostos excretados pela bílis que é drenada diretamente no duodeno e depois para o intes 
no, eliminando pelas fezes. 
3. Excreção pulmonar 
Depende de estado de pulmões. É a terceira via de eliminação, e apenas ocorre para compostos 
voláteis ou gasosos de baixa solubilidade no sangue (os de alta solubilidade podem sofrer esta 
excreção, mas vai ser lenta). 
Ocorre através de um mecanismo de difusão simples devido à pressão parcial do xenobióticos nos 
alvéolos ser inferior à pressão a parcial no sangue. 
O dióxido de carbono tem uma menor solubilidade no sangue do que o etanol, sendo por isso 
mais facilmente eliminado do sangue – comparando os dois compostos no sangue, nós eliminamos 
preferencialmente o CO2. 
102 
 
Pode ocorrer por dois tipos diferentes de transporte: 
1. Difusão simples – depende de pressão parcial do xenobiotico nos alvéolos e no sangue (para 
ocorrer excreção a primeira deve ser menor). É o principal mecanismo. 
2. Transporte ativo – ocorre através de P-gp a nível dos pneumocitos. O aumento do efluxo leva 
à eliminação dos seus substratos. 
A presença de transportadores membranares nos pneumócitos (P-gp) aumenta o efluxo e 
eliminação do seus substratos. 
Está muito dependente da solubilidade que o xenobiótico tem no sangue: 
 Compostos com grande solubilidade tem uma enorme dificuldade de serem eliminados pela 
via pulmonar. 
 Compostos com baixa sofrem facilmente difusão para a zona alveolar e são eliminados pela 
respiração. 
 
Variabilidade biológica não genética e suas consequências no ADMET de xenobióticos 
Os fatores biológicos não genéticos que afetam a variabilidade são: 
Sexo – as diferenças de sexo podem levar a diferenças significa vas nos processos de 
biodisponibilidade: 
 A ADH da classe 4 interfere no metabolismo do etanol ainda antes de ele ser absorvido, sendo 
mais ativa no homem do que na mulher; 
 A CYP3A4 é mais ativa na mulher;  A glicoproteina P é mais ativa no homem; 
 As mulheres têm em média menor Vd e eliminação renal mais lenta. 
Idade 
 Os recém nascidos têm uma imunidade hepática, sobretudo uma deficiência na 
glucoronidação; 
 Os recém nascidos têm uma BHE imatura, logo são mais susce veis a efeitos neurotóxicos (ex: 
chumbo). 
Estado patológico 
 Doenças hepáticas originam deficiências de cofatores enzimáticos; 
 Doenças renais reduzem a eliminação de xenobitoicos; 
103 
 
 A meningite aumenta a permeabilidade da BHE; 
 Algumas doenças genéticas podem diminuir a capacidade de conjugação. 
Dieta 
 O conteúdo proteico influencia a a vidade microssomal, porque esta é dependente de proteínas 
para a síntese de grande parte das enzimas; 
 A deficiência alimentar reduz a biodisponibilidade de cofatores essenciais às reações de fase II; 
 A ingestão de compostos com a vidade indutora ou inibidora, como o benzopireno ou as 
furanocounarinas, respetivamente. 
Espécie 
 A respiração é mais rápida nos canários;  A glucuronidação é pobre nos felinos; 
 A absorção mais rápida dos gases tóxicos, útil nas minas; 
 As esterases estão ausentes nos insetos, tornando-os mais suscetiveis aos Pesticidas orgânicos 
formados e piretroídes; 
 Grande parte das espécies tem variabilidade na ligação proteica, vias metabólicas, distribuição 
lipídica e volume urinário. 
 
Variabilidade genética 
EXEMPLO: ADH e ALDH no metabolismo do etanol 
(relembrar!!) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
104 
 
No caso do etanol, este é metabolizado pela ADH e ALDH. No citoplasma, o etanol é 
metabolizadores a acetaldeído pela ADH que depois, na membrana mitocondrial, é metabolizado a 
ácido acético pela ALDH. Ambas as enzimas são polimórficas. 
Na ADH focamos em 2 isoenzimas, a ADH2*2 e a ADH7. A ADH2 polimórfica pode ter um alelo 
ADH2*2 que consegue a conversão rápida do etanol a acetaldeído. Este alelo é predominantemente 
e, 90% dos asiáticos do denominado “rim do pacifico” e é pouco frequente nos caucasianos. A classe 
4 da ADH7 tem baixa afinidade, mas alta capacidade metabólica, é muito pouco expressa nos asiáticos 
bem como nos alcoólicos e durante o jejum. 
A ALDH pode também ter um alelo ADH2*2, que tem baixa a vidade metabólica e é expressa 
essencialmente na população asiática. Portanto, esta população vai ter uma rápida metabolização do 
etanol a acetaldeído,mas uma lenta metabolização deste a ácido acético. Deste modo, esta 
população acumula acetaldeído sempre que ingere etanol, provocando desconforto semelhante ao 
do dissulfiram. 
ʓ Indução e inibição enzimática 
Ambos estes processos podem alterar o perfil metabólico de um xenobiótico, o que pode resultar 
em efeitos marcados na atividade biológica e na toxicidade. 
Indução Inibição 
Aumento da síntese de isoenzimas específicas 
ou transportadores 
Caracterizada pela diminuição da atividade da 
enzima 
Dioxina - temos um aumento seguido de: 
 Ligeiro do conteúdo em outras enzimas 
 Do conteúdo em CYP450 
 Ligeiro tamanho do fígado 
 Ligeiro da síntese de proteínas 
 A transcrição de CYP1A1 
Etanol: 
 Indução da CYP2E1 
 Não ocorre por aumento da transcrição 
 Estabilidazação da enzima 
 Aumento da eficiência da síntese de 
proteína 
 A degradação da enzima é inibida. 
Compostos do sumo de toranja, 
furanocumarinas: 
 Atividade inibitória deve-se à presença de 
furanocumarinas 
 Inibem a CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, e a 
CYP3A4 intestinal e hepática e a P-gp 
 Afetam sobretudo os xenobióticos com 
marcado efeito de primeira passagem 
 Mecanismo de inibição provável: aumento 
da degradação da CYP3A4. 
Ex: Consumo de toranja aumenta entre 10 e 
480% a AUC da felodipina (fármaco 
hipertensor) 
O hipericão tem a capacidade de alterar a expressão génica da CYP3A4. 
105 
 
Toxicodinâmica 
Considera as diferentes interações dinâmicas dos xenobióticos com os alvos biológicos e os 
respetivos efeitos adversos resultantes, isto é, procura descrever como é que o agente tóxico lesa as 
células e os tecidos. 
 Estudo dos mecanismos de ação do agente tóxico sobre o organismo, sob o ponto de vista 
bioquímico e molecular, isto é, o agente tóxico interage com recetores biológicos no local de 
ação e desta interação resulta o efeito tóxico. 
 Alcançando o alvo, o agente tóxico causa alterações bioquímicas e fisiológicas, levando a 
efeito danoso. 
Porque é tão importante conhecer os mecanismos de toxicidade? Ao conhecermos os mecanismos 
de toxicidade, é possível avaliar e realizar diferentes aplicações como: 
− Avalição de risco; 
− Identificação de subgrupos com risco superior; 
− Definição de limiares de doses; 
− Desenvolvimento de novos biomarcadores (de exposição, de efeito e suscetibilidade); 
− Novas abordagens terapêuticas para doenças do foro toxicológico; 
− Direcionamento do desenvolvimento de novos fármacos; 
− Novos antidotos para intoxicações agudas; 
− Abordagens terapêuticas mais seletivas. 
Mecanismos de toxicidade 
Descrevem a forma como ocorre um efeito adverso-tóxico, envolvendo muitos processos 
moleculares, bioquímicos e celulares que podem atuar isoladamente ou numa combinação complexa 
para produzir essa resposta. 
Os mecanismos de toxicidade podem ser simplificados visualmente para um processo de quatro 
etapas: 
1. entrega do tóxico ao seu alvo; 
2. interações entre o tóxico e o seu alvo ou o microambiente; 
3. progressão para disfunção celular; 
4. reparação ou adaptação inadequadas. 
106 
 
Quando as perturbações induzidas pelo AT excedem a capacidade reparadora ou quando a 
reparação não funciona → a toxicidade ocorre. 
 Ex: Necrose tecidular, cancro e fibrose, são exemplos de toxicidade quimicamente induzida e 
que seguem este percurso da 4ª etapa. 
Etapa 1 – Entrega do agente tóxico: do local de exposição ao alvo 
O processo de entrega do tóxico ao alvo é o primeiro passo para o desenvolvimento da toxicidade. 
Os fatores ilustrados à esquerda aumentam a entrega ao alvo, enquanto os da direita indicam uma 
entrega reduzida ao alvo. 
 Absorção vs eliminação pré-sistémica; 
 A distribuição do tóxico ocorre através de processos 
passivos porosos ou a vos: mecanismos que 
facilitam/dificultam a distribuição para o alvo; 
 Excreção vs reabsorção; 
 Bioactivação vs destoxificação. 
Esta toxicidade normalmente é consequência de um processo 
de não destoxificação e de não eliminação do organismo. 
O facto da biotransformação produzir metabolitos quimicamente reativos (eletrófilos, nucleófilos 
e compostos reativos em termos redox) – são responsáveis pelas consequências tóxicas a nível dos 
tecidos, provocam uma desregulação da homeostasia do cálcio, stress oxidativo, peroxidacao lipídica, 
apoptose, a vação de cinases, necrose e por fim morte celular. 
Os metabolitos rea vos dependem da estabilidade – metabolitos com maior estabilidade entram 
rapidamente na corrente sanguínea e vão provocar efeitos tóxicos noutros órgãos. Dependem 
também da sele vidade para se ligarem a determinado alvo, das propriedades químicas… 
Etapa 2 – Interações entre o tóxico e o seu alvo ou o microambiente 
A etapa 2 pode ser subdividida em duas, e dependem de: 
a) Características da molécula-alvo; pos de reações; efeito do AT sobre a molécula-alvo 
(disfunção , destruição, formação de moléculas imunogénicas); 
b) Toxicidade não iniciada pela reação com a molécula-alvo (xenobióticos que alteram o 
microambiente biológico produzindo uma resposta tóxica: 
107 
 
Exemplos de xenobióticos que têm a capacidade de alterar o microambiente: 
1. Solventes e detergentes alteram diretamente a fase lipídica das membranas celulares e 
destroem os gradientes de soluto das membranas, essenciais para as funções celulares. 
2. Os produtos químicos que alteram as concentrações de iões H+ na biofase aquosa → 
perturbando o equilíbrio ácido-base essencial. 
3. Alguns xenobióticos causam danos pelo simples facto de ocuparem um local ou espaço. 
Qualquer uma das etapas (2a ou 2b) vão culminar na progressão para uma disfunção celular ou 
para uma reparação ou de adaptação inadequadas – em qualquer uma destas situações o fenómeno 
de toxicidade é consequência final. 
Etapa 3 – Progressão para disfunção celular 
A 3ª etapa do desenvolvimento da toxicidade: alteração das funções celulares. 
Os principais efeitos manifestam-se 
através da alteração da regulação da 
sinalização celular ou da manutenção da 
função celular, com efeitos específicos 
que incluem a alteração da expressão 
génica, a deterioração da função celular, 
a deterioração da homeostasia 
intracelular e da homeostasia 
extracelular. 
 
Etapa 4 – Reparação ou adaptação inadequadas 
Um organismo dispõe de mecanismos que: 
 neutralizam a distribuição dos AT, como a destoxificação; 
 revertem a lesão tóxica, como os mecanismos de reparação; 
 compensam algumas disfunções, como as respostas adaptativas. 
Assim, a toxicidade não é uma consequência inevitável da exposição a um AT porque pode ser 
prevenida, revertida ou compensada por tais mecanismos. A toxicidade desenvolve-se se o AT esgota 
ou prejudica os mecanismos de proteção e/ou destroi a adaptabilidade dos sistemas biológicos. 
108 
 
Exemplos de mecanismos de ação: 
 Toxicidade dependente da metabolização. 
− Ex: Pb (chumbo), organosfosforados, paracetamol em sobredosagem 
 Toxicidade por interação de xenobióticos com enzimas chave na homeostase da célula. 
− Ex: Pb, organosfosforados – podem estar nestes dois tipos de mecanismos de toxicidade 
e em outros, podem ser seletivos para enzimas específicas. 
 Interação dos xenobióticos com recetores celulares e a sua relevância na toxicologia. 
− Ex: 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina(TCDD) com um recetor celular (AhR). 
 Desregulação da homeostase do cálcio. 
− Ex: CCl4, lindano, paracetamol, DDT. 
 Stresse oxidativo induzido por xenobióticos. 
− Ex: CCl4, paraquato, paracetamol, Cr, Pb, Hg,… - vão originar espécies reativas de 
oxigénio. 
 Toxicidade mediada por desregulação da produção de energia da célula. 
− Ex: etanol (diminuição da formação de Co A e inibe – cetoglutarato); o arsenito (inibe a 
piruvato desidrogenase) – a maior parte vão reduzir a produção de ATP comprometendo 
todo o organismo celular. 
 Mecanismos de morte celular: apoptose, necrose e autofagia. 
− Ex: Amanita phalloides– cogumelo que provoca disfunção celular. 
 
Considerações finais 
Mais do que um mecanismo pode ser responsável pela toxicidade de um xenobiótico e eles podem 
ocorrer concomitantemente ou sequencialmente. 
Alguns agentes tóxicos têm mecanismos mais seletivos (os organofosforados vão atuar 
diretamente ao nível da enzima, bloqueando a acetilcolineaterase), enquanto outros têm múl plos 
mecanismos e induzem múltiplos efeitos. 
Alguns efeitos tóxicos resultam de múl plos mecanismos – caso do chumbo que provoca anemias 
(impede a síntese de 3 enzimas responsáveis pela produção de heme), vai ter efeitos 
gastrointestinais, efeitos a nível do SNC (fundamentalmente nas crianças), afeta a parte da 
musculatura. 
109 
 
Clínica – generalidades sobre o tratamento das intoxicações 
Caracterizada pelas manifestações clínicas dos efeitos resultantes da ação tóxica. 
Intoxicação – corresponde à fase em que aparecem os sinais e sintomas que caracterizam o efeito 
tóxico e evidenciam a presença do fenómeno da intoxicação. 
Estão envolvidas 6 fases: 
1. Estabilização do doente intoxicado; 
2. Avaliação clínica (anamnese, exame físico, análises laboratoriais e exame radiológico); 
3. Prevenção da absorção do tóxico; 
4. Aumento da eliminação do tóxico e/ou seus metabolitos – onde atua mais o farmaceutico. 
5. Administração de antidotos; 6. Medidas de suporte adicionais e 
seguimento. 
1. Estabilização do doente intoxicado 
Quando os primeiros socorros (INEM) chegam ao doente, realizam os primeiros tratamentos rela 
vos ao que o doente apresenta. 
Esta estabilização tem de ser: 
 Rápida; 
 Exame geral com avaliação das funções vitais, medidas de suporte e reanimação; 
 Com o objetivo de prevenir o agravamento do estado do paciente. 
A avaliação inicial é feita com o modelo ABCDE: 
 Airway – vias aéreas 
 Breathing – respiração e ventilação; 
 Circulation – circulação; 
 Disability – incapacitação: estado 
neurológico; 
 Exposure – exposição/controle ambiental. 
Tem que retirar o paciente do local de exposição de forma a terminar o contacto sempre que 
possível. 
2. Avaliação clínica (anamnese, exame físico, reconhecimento do toxidrome análises laboratoriais e 
exame radiológico) 
A anamnese envolve os 5 W (base do diagnóstico tóxicológico): 
 Who (quem): identificar o paciente e suas condições, incluindo patologias de base e uso de 
medicamentos. 
 What (o quê): identificar o agente tóxico. 
110 
 
 When (quando): horário do evento.  Where (onde): via e local da exposição. 
 Why (por que): motivo/circunstância da exposição. 
Os exames físicos, nomeados de toxidromes, são uma combinação de sinais e sintomas que 
ajudam a restringir o diagnóstico diferencial a um determinado tóxico, orientando a terapia - os sinais 
mais úteis do ponto de vista clínica são os que envolvem: 
 Sistema nervoso central (estado mental); 
 Sistema oftálmico (tamanho da pupila); 
 Sistema gastrointestinal (peristaltismo); 
 Sistema dermatológico – pele (secura vs 
diaforese); 
 Membranas mucosas (humidade vs 
secura); 
 Sistema genito-urinário (retenção 
urinária vs incontinência). 
Sinais/Sintomas Agente 
Miose Anticolinesterásicos, opiáceos, barbitúricos, fenotiazinas, álcool 
Midríase Simpaticomiméticos, cocaína, anticolinérgicos, beladona 
Nistagmo Carbamazepina, fenitoína, barbitúricos, etanol, toxinas animais 
Hipertermia 
Neurolépticos, cocaína, anticolinérgicos, salicilatos, anti-histamínicos, 
antidepressivos, fenotiazinas, teofilina 
Hipotermia Etanol, barbitúricos, opiáceos, CO, sedativos 
Agitação psicomotora, 
alucinações 
Anticolinérgicos, cocaína, LSD, antidepressivos tricíclicos, etanol, 
carbamazepina 
Sinais extrapiramidais Neurolépticos, antidepressivos tricíclicos 
Taquicardia 
Antidepressivos tricíclicos, anticolinérgicos, cocaína, 
simpaticomimétucos, cafeína, organofosforado 
Bradicardia 
Organofosforados, carbamatos, opiáceos, ⍺-adrenérgicos, digitálicos, 
β-bloqueadores, clonidina, bloqueadores de canal de cálcio 
Cianose 
Depressores respiratórios, agentes metahemoglobinizantes (sulfona, 
nitritos) 
Pele de coloração rósea CO, CN- 
Queimaduras de 
mucosa oral ou pele 
Substâncias cáusticas (alcalinas, ácidas) 
Convulsões 
Organoclorados, estricnina, organofosforados, cocaína, teofilina, 
anticolinérgicos 
111 
 
A ingestão de medicamentos pode levar a existência de intoxicações, sendo importante o controlo 
e abordagem do intoxicado. 
Os medicamentos são, ou por acidente ou por intenção (suicidio), grandes responsáveis por 
intoxicações. 
 Idosos e crianças são as duas faixas etárias mais atingidas por intoxicações. 
Existem ainda os odores característicos do tóxicos: 
 
 
 
 
 
 
 
As análises laboratoriais cabem aos hospitais realizarem e têm de ser rápidas para permitir 
determinar o tratamento do paciente. 
As amostras utilizadas são o conteúdo gástrico, urina e sangue – o sangue é o mais usado porque 
é o que nos dá uma melhor correlação entre quantidade de tóxico e efeito. 
Os testes de despistagem de drogas na urina não são úteis na avaliação clínica inicial e no 
tratamento de doentes com overdoses porque não conseguem detetar um grande número de 
drogas e podem ter falsos positivos. 
EX: os metabolitos da cocaína são detetados durante 3 dias após o consumo, os opiáceos sintéticos, 
como o fentanil, não são detetados nos exames de urina de rotina e a pseudoefedrina produz um 
exame falso positivo para as anfetaminas. 
Os rastreios de drogas na urina são frequentemente solicitados para a avaliação psiquiátrica 
 imunoensaios enzimáticos. 
 cromatografia líquida e gasosa. 
 
A seguir às análises, fazem se exames complementares – 
exames radiológicos para: 
ϟ Drogas; 
ϟ Materiais radiopacos: chumbo e corpos estranhos 
metálicos. 
112 
 
3. Prevenção da absorção do tóxico 
Determinar qual a via de contacto (cutânea, ocular, oral, inalatória ou parenteral) de forma a 
adotar as medidas de descontaminação adequadas. 
Minimizar a quantidade total de substância química que atinge a circulação sistémica. 
O tratamento do intoxicado envolve uma mistura de várias funcionalidades a fazer, porque não 
existe só um tratamento para a situação – envolve várias situações em que é necessário realizar 
diferentes tratamentos. 
Os processos de descontaminação variam de acordo com a via de contacto: 
 Inalatória – retirar o doente do ambiente onde se encontra a toxina e proporcionar-lhe 
ventilação e oxigenação adequadas; avaliação mais aprofundada se o doente apresentar 
irritação respiratória ou falta de ar. 
 Cutânea – lavagem abundante com água e à remoção de roupas contaminadas (no caso de 
ácidos ou bases fortes este procedimento é desaconselhado). 
 Ocular – irritação dos olhos com solução salina isotónica ou água morna durante períodos 
prolongados (15 min aproximadamente). 
 Gastrointestinal – Indução do vómito (com xarope de ipecacuanha), a lavagem gástrica e a 
administração de carvão ativado ou catárticos e a irrigação intestinal é importante ter em 
consideração o tóxico envolvido. 
Contraindicações para a indução do vómito: 
❖ Crianças com menos de seis meses de 
idade. 
❖ Na ingestão de um agente cáustico 
(ácido ou alcalino). 
❖ Num doente com um nível de 
consciência deprimido ou com falta de 
reflexo de vómito. 
❖ Quando existe um risco significativo de 
aspiração do conteúdo gástrico, como 
no caso da ingestão de um 
hidrocarboneto líquido com elevado 
potencial de aspiração. 
Contraindicações para a lavagem gástrica: 
§ Doentes inconscientes, exceto se 
estiverem entubados (risco de 
aspiração). 
§ Ingestão de cáusticos ou 
hidrocarbonetos com elevado potencial 
de aspiração. 
§ Integridade das vias respiratórias não 
está assegurada, mais tóxico para os 
pulmões do que para o sistema 
gastrointestinal. 
 
113 
 
O uso do carvão ativado – é o mais utilizado. 
Ɣ Indicação – maioria das intoxicações medicamentosas,agrotóxicos, plantas. 
Ɣ Uso – administrado sob a forma de uma pasta com água, por via oral ou por sonda nasogástrica, 
logo que possível após a ingestão. 
Ɣ Ação – é um dos melhores absorventes do agente tóxico que temos, através de poros presentes 
nas partículas do carvão ativado. 
Ɣ Características – Pó finamente dividido, da polpa da madeira e submetido a processos especiais 
de ativação. 
Contraindicações do carvão ativado: 
 Acetaminofeno (paracetamol) quando este já está a ser tratado com acetilcisteína; 
 Ácidos ou bases fortes;  É o que menos causa complicações (raras). 
 Metais, cianetos, malatião, ácido bórico, metanol, sulfato ferroso, acetona, digoxina; 
 Utilizado com precaução em doentes com ruídos intestinais diminuídos e está contraindicado em 
doentes com obstrução intestinal; 
 Não deve ser administrado se houver suspeita de perfuração esofágica ou gástrica ou se for 
necessária uma endoscopia de emergência. 
Drogas/toxinas bem adsorvidas pelo carvão 
ativado 
Drogas/toxinas pouco adsorvidas pelo 
carvão ativado 
Acetaminofeno; Anfetamina; Anti-histamínicos; 
Aspirina; Barbitúricos; Benzodiazepinas; Beta-
bloqueadores; Bloqueadores de canal cálcio; 
Cocaína; Opioides; Fenitoína; Teofilina; Ácido 
valproico 
Ácidos; Alcalinos cáusticos; Álcoois; Ferro; Lírio; 
Cianetos metálicos; Ácidos minerais, solventes 
orgânicos 
Uso de catárticos: 
Um catártico é uma substância que provoca ou promove os movimentos intestinais. 
Em teoria, os catárticos diminuem a absorção de fármacos e toxinas acelerando a sua passagem 
através do trato gastrointestinal, limitando assim o seu contacto com as superfícies das mucosas. 
 Sorbitol a 70% ou citrato de Mg a 10% ou sulfato de magnésio ou sulfato de sódio; Solução 
eletrolítica de polietilenoglicol, osmoticamente neutra e pouco absorvida, que limpa o 
lúmen do trato gastrointestinal. Este procedimento é o mesmo que o u lizado para preparar 
um doente para procedimentos médicos endoscópicos do intestino grosso - utilizado nas 
colonoscopias. 
114 
 
 Indicações comuns: Metais pesados, ferro, lítio, formulações de libertação prolongada ou 
retardada. 
 Contraindicações: ausência de ruídos intestinais ou obstrução – quando a parte intestinal 
está afetada. 
 Complicações: inchaço, cãibras, irritação rectal. 
Como resultado, a absorção é atrasada e o desenvolvimento de efeitos tóxicos pode não ser 
observado durante várias horas. 
4. Aumento da eliminação do tóxico e/ou seus metabolitos 
Para aumentarmos a eliminação podem usar-se diversas técnicas como: 
 Manipulação do pH da urina – quelação. 
 Remoção extracorporal do tóxico: 
− Hemodiálise; − Hemoperfusão. 
 Troca de plasma ou Transfusão de plasma. 
 Carvão ativado em doses múltiplas. 
A administração de carvão ativado oral em série durante o período de tratamento. 
Diurese forçada – na prática clínica de rotina não é recomendada, porque tem muitos 
inconvenientes - administração de fármacos diuréticos 
Manipulação do pH urinário – pode ser útil na eliminação de alguns agentes tóxicos e/ou seus 
metabolitos: 
Alcalinização da urina Acidificação da urina 
 Melhora a depuração renal de certos ácidos 
fracos. 
 Aumenta o pH do filtrado urinário para um 
nível suficiente para ionizar o acido fraco e 
impedir a reabsorção da molécula pelos 
túbulos renais. 
 Requer um fluxo urinário adequado e um 
controlo clínico rigoroso, incluindo o do pH 
da urina. 
 Aumento da depuração de bases fracas, 
como a anfetamina 
 A acidificação da urina já não é recomendada 
devido à baixa depuração dos fármacos e ao 
risco de complicações como a rabdomiólise. 
 
 
 
 
 
115 
 
Intoxicação por ácidos fracos Intoxicação por bases: 
 Salicilatos e barbitúricos (fenobarbital) 
 Urina alcalina usando infusão intravenosa de 
NaHCO3 1-2 mEq /kg 
 Verifique o pH da urina (pH >7); torna a urina 
alcalina e ioniza droga/ venenos acidas 
Complicações: inclui edema pulmonar ou 
cerebral e desequilíbrio eletrolíticos. 
 Alcalóide da cocaína com nitrogénio e 
anfetaminas 
 Acidifique a urina usando ácido ascórbico ou 
infusão de NH4Cl, IV 
 Acidificar o pH da urina <5, que ioniza os 
compostos básicos. 
Uma parte dos tóxicos são ácidos ou bases fracas, e, portanto, o que normalmente se faz numa 
situação de intoxicação com ácidos fracos (barbitúricos, ácido acetilsalicílico…) faz-se a administração 
IV de um soro bicarbonatado para aumentar a eliminação do tóxico – elimina-se a molécula, formam-
se sais solúveis que são eliminados por via renal. Para bases fracas (anfetaminas…) normalmente 
podemos usar um soro IV com ácido ascórbico. 
Quelação: 
A quelação envolve a utilização de agentes ligantes para remover níveis tóxicos de metais do 
organismo, como o mercúrio, o chumbo e o arsénio, e ainda ferro e cádmio. 
Exemplos de agentes quelantes são: 
 EDTA – quando está sozinho tem o problema de complexar todos os metais essenciais ao nosso 
organismo, e por isso temos de ter outras 
opções como o complexo de cálcio – 
EDTa (CaNa2EDTA) – quando este 
complexo entra no organismo o cálcio sai 
e entra o metal tóxico, não causando 
problemas. 
Os agentes quelantes possuem: 
 Grande afinidade para o metal;  Capacidade de penetrar nas células; 
 Capacidade de competir com os compostos quelantes naturais; 
 Elevada solubilidade em água – extremamente hidrossolúvel e por isso eliminado facilmente 
pela urina. 
 Capacidade de formar complexos estáveis e que não são tóxicos; 
116 
 
 Metabolismo reduzido e rápida eliminação do metal; 
 Distribuição semelhante à do metal no organismo. 
 
Agente quelante Utilizações nas intoxicações Efeitos adversos 
2,3-dimercaptopropanol 
(BAL) 
Mercúrio, Chumbo, Ouro, 
Arsénio 
Hipertensão, taquicardia, náuseas e 
vómitos, cefaleias, secura dos lábios e 
garganta e da boca, conjuntivite, 
rinorreia, lacrimejamento e sudorese 
Succimer (DMSA) Chumbo, Mercúrio, Cádmio, 
Arsénio 
Desconforto gastrointestinal, 
neutropenia leve, erupções cutâneas 
e sintomas gripais 
2,3-dimercaptopropano-
1-sulfonato (DMPS) 
Chumbo, Mercúrio, Cádmio, 
Arsénio 
Desconforto gastrointestinal, 
neutropenia leve, erupções cutâneas 
e sintomas gripais 
Edetato disódico de 
cálcio (CaNa2EDTA) 
Chumbo Nefrotoxicidade, arritmias, 
hipocalcemia, hipotensão, depressão 
da medula óssea, convulsões, 
problemas respiratórios, fadiga, 
febre, glicosúria, entre outros 
Ácido dietilenotriamino- 
Pentaacético (DTPA) 
Plutónio, Cobalto, Zinco Náuseas e vómitos, diarreia, febre, 
calafrios e contrações musculares 
D-Penicilamina (DPA) 
 
Cobre, Mercúrio, Chumbo, 
Ferro 
 
Trombocitopenia, leucocitopenia, 
anorexia, náuseas e vómitos, 
distúrbios gastrointestinais, alopécia 
e proteinúria 
Desferroxamina (DFO) Ferro Infeções agudas, complicações 
pulmonares, toxicidade ocular e 
auditiva, náuseas e vómitos, 
trombocitopenia, diarreia, febre, 
entre outros 
Deferiprona (L1) Ferro Artropatia, sintomas 
gastrointestinais, cefaleias, depleção 
de zinco, agranulocitose e 
neutropenia 
Trientina (TETA) Cobre Pancitopenia, anemia sideroblástica 
com siderose hepática 
Ácido nitrilotriacético 
(NTA) 
Cálcio, Ferro, Cobre, Níquel Adenocarcinoma, sobrecarga de ferro 
e peroxidação lipídica 
117 
 
Durante a guerra, usavam-se armas químicas com composto vesicantes, que eram compostos 
organo-arsénicos, formando vesículas ao longo de todo o corpo (são semelhantes a bolhas, em ponto 
maior, ao longo de todo o corpo). 
 Estes compostos têm arsénio na sua composição, e para tratar a intoxicação, surgiu o agente 
apelante BAL que possui dois grupos tios (SH) – os metais atuam em tudo o que tenha grupos 
SH (tióis) e o que temos de fazer é administrar um composto que possua esses grupos tióis, 
vão complexar formando um anel em que o arsénio fica preso, facilmente hidrossolúvel e 
eliminado por via renal. 
 A partir do BAL surgiram outros agentes quelantes ácidos.Reações de complexação: 
 Lewisite = agente vesicante do grupo 
de agentes de guerra química. 
 
 
Remoção extracorporal do tóxico: 
 É considerada quando a eliminação normal pelo organismo se encontra diminuída ou é 
insuficiente a remoção extracorporal de qualquer substância depende das suas características 
físico-químicas, níveis plasmáticos e condições clínicas do doente. 
 Hemodiálise ou hemoperfusão são técnicas raramente utilizadas. 
Hemodiálise: 
É realizada em 90% dos casos que requerem um método de remoção extracorporal. Durante a 
hemodiálise, até 400 mL de sangue por minuto atravessam um circuito extracorporal em que 
compostos tóxicos difundem-se em uma membrana semipermeável e são retirados do organismo. 
É mais efetiva na remoção de compostos com as seguintes características: 
− Baixo peso molecular (< 500 daltons); − Baixa ligação a proteínas plasmáticas; 
− Pequeno volume de distribuição (< 1 L/Kg).
Diálise reservada para toxinas específicas: salicilatos, metanol, lítio, teofilina, amanita 
(cogumelos). 
Não fazer diálise em crianças pequenas, deve ser considerada uma transfusão de troca. 
118 
 
Hemoperfusão: 
Consiste na depuração do agente tóxico fazendo o sangue passar através de uma coluna de 
resinas não iónicas ou de microcápsulas de carvão ativado. Tem a capacidade de remover mais 
efetivamente os AT adsorvidas pelo carvão ativado quando comparada à hemodiálise, porém a 
disponibilidade desta técnica nos centros de emergência é limitada. 
A substância deve ter um baixo volume de distribuição e de adsorção pelo carvão ativado – nas 
substâncias que não são absorvidas pelo carvão ativado não vale a pena fazer. 
Pode ser utilizado com compostos lipossolúveis e com compostos de peso molecular superior 
(>500 Da) ao da hemodiálise. 
A ligação às proteínas não interfere significativamente com a remoção por hemoperfusão. 
 Utilizado principalmente no tratamento da sobredosagem grave de teofilina, bem como 
no envenenamento por paraquato. 
Uma vantagem da hemoperfusão em relação à hemodiálise é que a área total da superfície da 
membrana de diálise é muito maior. 
Os riscos médicos incluem trombocitopenia, hipocalcemia e leucopenia. 
Utilização limitada devido à necessidade de acesso ao cartucho de hemoperfusão esterilizado. 
Administração de doses múltiplas de carvão ativado (MDAC): 
É efetiva quando o AT ainda não foi absorvido do trato gastrointestinal, aumentando a sua 
eliminação. 
Intoxicados por carbamazepina, dapsona, fenobarbital, quinina ou teofilina que corram risco de 
vida. O carvão ativado no lúmen intestinal funciona como um ”coletor" para os tóxicos. 
As características dos produtos químicos que favorecem uma melhor eliminação por MDAC 
incluem: 
i. circulação entero-hepática significativa, incluindo a formação de metabolitos ativos 
circulantes. 
ii. semivida plasmática prolongada após uma sobredosagem. 
iii. volume de distribuição pequeno (<1,0 L/kg). 
iv. ligação limitada (<60%) às proteínas plasmáticas. 
v. comprimidos e/ou cápsulas de libertação prolongada/em forma de resina. 
vi. início de falência de órgãos (por exemplo, rins) que resulte na redução da capacidade da 
principal via de eliminação do tóxico (para substâncias químicas excretadas por via renal), de 
modo que a MDAC possa contribuir consideravelmente para a depuração corporal total. 
119 
 
Troca de plasma ou transfusão de plasma: Possui uma utilização limitada. 
✓ Vantagem – remoção de substâncias tóxicas de elevado peso molecular e/ou ligadas às 
proteínas plasmáticas. 
 Procedimento – envolve a remoção do plasma e a sua substituição por plasma congelado de 
dador, albumina, ou ambos, com fluido intravenoso. 
 Os riscos e complicações incluem – reações do tipo alérgico, complicações infeciosas e 
hipotensão. 
 
5. Administração de antídotos (destruir ou neutralizar o tóxico) 
Antídotos: 
 Todo produto químico age biologicamente diminuindo ou neutralizando a ação de um agente 
tóxico ou opondo-se aos seus efeitos, através de diferentes mecanismos. 
 Existem, de facto, muito poucos antídotos. 
 Muitos antídotos têm uma margem de segurança relativamente estreita ou um índice 
terapêutico baixo. 
Antagonista: 
 É uma substância que neutraliza a ação de outro. 
Toxina Antídoto 
Acetaminofeno (paracetamol) N-acetilcisteína 
Metanol, Etilenoglicol Etanol, Fomepizol 
Ferro Desferroxamina 
Opioides Naloxona 
Anticolinérgicos Fisostigmina 
Monóxido de carbono Oxigénio a 100%, Oxigénio hiperbárico 
Organofosfatos Atropina/Pralidoxima 
Meta-hemoglobina Azul de metileno 
Cianeto Hidroxocobalamina, nitrato de sódio, tiossulfato de sódio 
Digoxina Fragmentos de digoxina imune 
Beta-bloqueantes Glucagon, doses de insulina elevadas 
Bloqueadores dos canais de cálcio Doses de insulina elevadas 
Hipoglicémicos orais Glucose, Octreotido 
120 
 
No caso de uma sobredosagem de paracetamol, forma-se o NAPQI e para fazer a destoxificação 
é necessário a glutationa. A N-acetilcisteína vai permitir formar mais glutationa e dessa forma 
eliminar o metabolito reativo do organismo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Quatro mecanismos básicos que orientam a terapia de antídotos em toxicologia 
 
 
 
 
 
 
121 
 
Intoxicação por cianeto 
O tratamento de uma intoxicação por cianeto inclui: 
 Administração de antídotos para o cianeto; 
 Descontaminação dependendo da via de absorção; lavagem gástrica, carvão ativado. 
 Tratamento de suporte adaptado à severidade da intoxicação. 
Não existe um antídoto ideal para todas as ocasiões, a escolha do antídoto adequado depende: 
Ɣ da natureza do composto e as circunstâncias da exposição; 
Ɣ da severidade da intoxicação; 
Ɣ da presença de fatores de risco para a toxicidade do antídoto; 
Ɣ do número de pacientes; 
Ɣ da proximidade de um hospital. 
A intoxicação por cianeto tem a ver com a facilidade de alguns compostos de cianeto se 
hidrolisarem e levarem a formação de ácido cianídrico. Muitos deles, em termos de etiologia das 
intoxicações, podem resultar de alguns pesticidas, terapêuticas, vegetais como as amêndoas 
amargas, o feijão… a ação do suco gástrico leva a esta hidrólise do ácido cianídrico provocando uma 
resposta bastante rápida em relação à intoxicação por cianeto. 
Estas intoxicações também podem resultar através do consumo de águas contaminadas, porque 
o ácido cianídrico é muitas vezes utilizado em processos de desinfeção e lavagens de minérios. 
As intoxicações são muito rápidas, bastando uma pequena quantidade para levar à morte. 
Os sintoma podem variar: 
➢ Intoxicações subagudas – inibição dos centros globulares e, portanto, com tensão 
muscular, com morte extremamente rápida (1-2 minutos). 
➢ Formas mais agudas – vertigens, náuseas, dispneia, asfixia e morte com paragem cardíaca 
em apenas 30 min. 
➢ Lesões anatomopatológicas do cadáver – coloração vermelha-rosa do sangue e a 
apresentação de um cadáver rosado, se for por ingestão de cianetos alcalinos temos toda 
uma lesão da mucosa gástrica, o cadáver apresenta também um cheiro característico a 
amêndoa amarga. 
O tratamento passa em primeiro lugar por um suporte básico de vida, de seguida uma respiração 
artificial com administração a 100% de oxigénio ou colocar o indivíduo numa câmara, estimula-se o 
centro respiratório do indivíduo com fármacos dependendo se está ou não muito comprometida a 
122 
 
parte respiratória, e por fim, restabelecer a respiração celular garantindo a terapêutica de 
competição que é feita utilizando os tais antídotos para o cianeto. 
Os antídotos usados para o tratamento das intoxicações por cianeto podem ser classificados em 
3 categorias: 
1. Dadores de enxofre; 
2. Geradores de meta-hemoglobina; 
3. Combinação direta. 
1. Dadores de Enxofre 
A adição de um átomo de enxofre ao cianeto forma o ião 
tiocianato, muito menos tóxico que o cianeto e facilmente 
excretado. 
Esta reação é catalisada por duas enzimas:rodanase 
(tiossulfato-cianeto sulfotransferase) e B-mercaptopiruvato-S-transferase. 
O anião tiocianato formado neste processo de destoxificação pode ser prejudicial em doentes com 
insuficiência renal. [2] 
O tiossulfato de sódio (I.V.) é o substrato natural da enzima rodanase, localizada principalmente no 
fígado, rim e músculo esquelético. 
É um tratamento eficaz, é lento, não podendo por isso ser usado como tratamento de primeira linha 
em intoxicações por cianeto podendo, no entanto, ser usado em combinação com outros antídotos. 
Efeitos adversos: náuseas, vómitos, dor no local de injeção e sensação de queimadura. 
Aplicação: Este é o antídoto escolhido em casos em que o diagnóstico ainda não está confirmado, por 
exemplo, em vítimas de incêndios. 
2. Geradores de meta-hemoglobina 
A conversão de oxi-hemoglobina a meta-hemoglobina por um agente 
oxidante (nitritos - nitrato de sódio) leva à conversão do ião ferroso (Fe2+) a 
ião férrico (Fe3+), para o qual o ião cianeto tem afinidade. 
Embora a afinidade do cianeto para a citocromo oxidase seja 
maior que para a meta-hemoglobina, a produção desta em 
quantidades na ordem dos 20-40% faz com que a fração de cianeto 
que se combina com a meta-hemoglobina seja significativa, 
facilitando assim o trabalho das enzimas detoxificantes. 
123 
 
Risco: crianças e vítimas de incêndio, devido à existência no organismo de carboxi-hemoglobina. 
Fármacos: que atuam por este mecanismo incluem nitrito de sódio (intravenoso), nitrito de amilo 
(inalação) e 4-dimetilaminofenol (intravenoso ou intramuscular).; nitritos possuem com efeitos 
adversos. 
A administração de geradores de meta-hemoglobina requer uma monitorização cuidada dos níveis 
de oxigénio e meta-hemoglobina no sangue. 
O facto de gerar a meta-hemoglobina não é vantajosa porque ela é muito lenta na eliminação. 
3. Combinação direta 
O composto mais conhecido a atuar por combinação direta é o cobalto, que possui uma elevada 
afinidade para o cianeto; 1 mol de um sal de cobalto tem a capacidade de se combinar com 6 de cianeto, 
formando um anião relativamente pouco tóxico, o cianeto de cobalto. 
A hidroxocobalamina (vitamina B12a) é menos tóxica e por isso tem sido usada como fonte de 
cobalto e o seu efeito é aumentado quando combinada com tiossulfato. 
A ligação da hidroxocobalamina ao cianeto forma 
cianocobalamina, não tóxico e que é facilmente excretado 
na urina. 
Intoxicação por metais (Tóxicos/Pesados) – arsénio (As), chumbo (Pb), mercúrio (Hg) 
O que são metais pesados? São encontradas diferentes definições na literatura, mas não existe uma 
oficial. 
Os metais pesados são um conjunto de elementos com alta densidade e que têm a forma metálica 
à temperatura ambiente. 
 elementos metálicos que têm uma massa cujo valor mínimo se situa entre 4000 kg/m3 e 5000 
kg/m3? 
 elementos metálicos situados entre o cobre e o chumbo na Tabela Periódica dos Elementos, e 
mais o ferro e o crómio? 
 todos os elementos que pertencem ao quarto período da Tabela Periódica dos elementos? 
A perceção pública é que os metais pesados são elementos com propriedades tóxicas = metais tóxicos 
 80 dos 105 elementos da Tabela Periódica são metais. 
 > 30 deles são tóxicos para os humanos: 
- metais pesados (cerca de 20); 
124 
 
- metais leves (Al, Be); 
- metalóides: formam aniões e catiões (As, Se); 
 A sua toxicidade é conhecida desde a Antiguidade. 
 Sob a forma elementar raramente interferem nos sistemas biológicos (exceto o Hg°). 
 Alguns são muito tóxicos – Pb, Cd, Hg, As. 
 Outros são essenciais em doses baixas (para as atividades do nosso organismo) – Cr, Co, Cu, 
Fe, Mn, Zn. 
 
Lista de Prioridades de Substâncias de acordo com ATSDR (Agência para o Registo de Substâncias 
Tóxicas e Doenças) de 2022: 
 
 
 
 
 
 
 
 
É de notar que esta lista de prioridades não é uma lista das substâncias "mais tóxicas", mas sim 
uma hierarquização das substâncias com base numa combinação da sua frequência, toxicidade e 
potencial de exposição humana. 
TOTAL SCORE = FREQUENCY + TOXICITY + POTENTIAL FOR HUMAN EXPOSURE 
4 dos metais listados no top-10 dos produtos químicos prioritários pela WHO/ IPCS de interesse para 
a Saúde Pública: 
 
 
 
 
 
 
 
 
125 
 
ʓ Importância dos metais pesados: 
O metal pesado pode reagir no corpo com ligandos que contêm oxigénio (-OH, -COOH), enxofre 
(-SH) e azoto (-nh2) – a toxicidade é principalmente devida à ligação do metal a enzimas contendo 
enxofre, o que leva a: 
 inibição das enzimas;  inibição da síntese de proteínas; 
 atravessar as membranas celulares por difusão passiva/pinocitose. 
A maioria dos metais consegue atingir o órgão alvo/crítico – rim – levando a bioacumulação 
(aumento da concentração de uma substância química num organismo biológico ao longo do tempo). 
➢ Biomagnificação: o processo pelo qual as substâncias químicas passam de um nível trófico para 
outro, aumentando assim a sua concentração (alimentação com peixes). 
➢ Perigo ambiental: extensivo uso, toxicidade e ampla distribuição (dispersão = espalhada por 
uma vasta área, através do vento, da água e do solo). 
➢ Não biodegradáveis → persistentes. 
➢ Formas tóxicas/ formas não tóxicas (a toxicidade depende do seu estado de oxidação e da 
forma em que se apresentam). 
➢ Facilmente transportadas pelo ar: gases ou como partículas em suspensão. 
➢ Perigo para a saúde humana: efeitos crónicos e subletais a baixas concentrações, teratogénicos 
e carcinogénicos. 
 Pb (efeitos nefastos no SNC) – déficit cognitivo acentuado nas crianças. 
 As – doença do pé preto e outras doenças cutâneas: cancro (pulmão, pele, bexiga). 
 Hg – doença de Minamata (envenenamento com MeHg) – efeitos cognitivos. 
 
ʓ Fontes de metais pesados no ambiente: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
126 
 
ʓ Efeitos dos metais pesados em diferentes órgãos vitais da saúde humana: 
Coração: 
 Alterações na função 
 Aumento de problemas do ritmo cardíaco 
Pulmões: 
 DPOC 
 Redução da função pulmonar 
Sangue: 
 Passagem de partículas pelas paredes dos vasos 
 Problemas de circulação sanguínea 
 Tromboses ou doenças de vasos periféricos 
Cérebro: 
 Enxaquecas 
 AVCs 
 Desordens cognitivas 
 Doenças neurodegenerativas 
Sistema vascular: 
 Aterosclerose 
 Redução do diâmetros dos vasos sanguíneos, 
aumento da pressão arterial 
Sistema reprodutor: 
 Problemas de fertilidade 
 Aborto espontâneo 
 Problemas de crescimento fetal 
 Parto prematuro, baixo peso à nascença 
 
Arsénio 
 É considerado um metal pesado (metaloide) e altamente tóxico. 
 Ubíquo no ambiente. 
 Ocorre naturalmente na crosta terrestre. 
 Pode causar uma série de problemas de saúde como náuseas, vómitos, dor de cabeça,... 
 Conhecido desde a Antiguidade como o Veneno dos Reis e o Rei dos Venenos (As2O3: assassinatos 
e suicídios). 
 Atualmente usado como medicamento (As2O3) contra a Leucemia Promielocítica Aguda-APL – 
quando já nada resulta na terapêutica. 
Pode ser classificado como: 
Inorgânico Orgânico 
Tóxico ambiental 
Nas formas trivalentes (As3+) e pentavalentes (As5+): 
Arsenito e arsenato – constituem as rochas/solos 
Não tóxico 
Presente nos frutos do mar – pode haver 
alguma hipersensibilidade 
 
127 
 
Usos: 
 Indústria eletrónica – semicondutores: 
Arsenieto de índio, arsenieto de gálio; 
 Conservação da madeira-crómio-cobre-
arsenato; 
 Processamento de metais: arsenopirita; 
 Pigmentos para tintas, cerâmica, vidro; 
 Inseticidas, rodenticidas, herbicidas: 
Arsenato de cálcio e magnésio; 
 Fármacos. 
Fármacos com arsénio: 
No passado Atualmente 
Arsfenamina: comercializado sob a marca 
Salvarsan em 1910 – tratamento da sífilis 
 
 
 
Solução de Fowler (1% arsenito de potássio): 
tónico, estimulante do apetite 
Melarsoprol: doença do sono africano 
 
 
 
 
As2O3 (TRISENOX®): agente quimioterapêutico 
para a Leucemia Promielocítica Aguda (LPA) 
As2O3– trióxido de arsénio foi no passado um veneno popular (Rei dos venenos e o veneno dos Reis): 
Século XVI e XVII: envenenamentos mais famosos por arsénio: 
 Itália: família Borgias e Dona Toffana (As+ Pb + beladona) 
 França: veneno profissional na corte real francesa 
O pó foi usado para matar rivais, familiares, para assassinatos políticos e como solução de conflitos 
de heranças. 
As propriedades do trióxido: 
➔ insípido, inodoro e incolor; 
➔ a dose letal para o homem é baixa: 200 mg; 
➔ envenenamento não era detetado, porque os sintomas eram semelhantes à cólera, que 
era comum nessa época. 
Distribuição 
O arsénio está amplamente distribuído na natureza / atividades antropogénicas: 
➢ Exposição ocupacional; 
128 
 
➢ Exposição ambiental: ingestão de água e solos contaminada e o ar; 
➢ Exposição na dieta alimentar: arsénio inorgânico predomina na carne, cereais e lacticínios, o 
arsénio orgânico (arsenobetaína e diferentes arsenoaçucares) é mais comum no marisco, 
vegetais e fruta; 
➢ Agricultura, indústria - por causa dos pesticidas e utilização para diversos fins industriais; 
➢ PICA-Solo (alteração de comportamento): quando as crianças ingerem grandes quantidades 
de solo de cada vez (por exemplo, até uma colher de chá ou de 5 000 mg). 
A constituição do nosso solo que contém os arsenitos e arsenatos, quando ocorre qualquer 
alteração das chuvas ácidas, leva a que o arsénio se desprenda das rochas e vá parar aos leitos de 
água, contaminando. 
Tipos de compostos e toxicidade 
A toxicidade vai depender: 
Valência Tipo de composto 
O Arsénio existe na forma 
elementar e, em estados de 
oxidação trivalente (As3+) e 
pentavalente (As5+) 
- são as mais preocupantes 
Compostos inorgânicos de arsénio (arsénio branco e sais de 
arsenato e arsenito) 
Compostos orgânicos de arsénio (trivalente e pentavalente) 
+ arsina (AsH3) 
- toxicidade baixa, à exceção da arsina 
- a arsina encontra-se na forma gasosa e é a mais tóxica 
 
 
 
 
 
Toxicocinética 
 Absorção: compostos inorgânicos de arsénio 
A absorção pode dar-se essencialmente por 3 vias: 
 Oral (80-90 % dos casos) – ingestão de água (principalmente), arroz (tem grande capacidade 
de adsorver arsénio do solo)… 
 Inalação (10% dos casos) – arsina (gás que tem o odor a alho). 
129 
 
 Dérmica (comprovada, mas ainda não quantificada) – a população do Bangladesh contacta 
com águas ricas em arsénio devido ao solo. 
Forma química e tamanho das partículas: 
 As5+ é melhor absorvido através do intestino, enquanto As3+ é mais solúvel nas membranas 
lipídicas. 
 A absorção através da pele é uma importante via de exposição. 
 Distribuição: 
 Rápida distribuição no sangue, ligando-se às proteínas, como a globulina – depende do tipo 
de metal. 
 Redistribui-se em 24 h, acumulando-se no fígado e rim membranas. 
 Redistribui-se em 2- 4 semanas no cabelo e unhas; também pode ser depositado nos ossos e 
dentes por longos períodos. 
 Não penetra prontamente a BHE. 
 Passa rapidamente a placenta → perigo de dano fetal. 
 Biotransformação: 
 Os compostos inorgânicos As3+ são metilados → compostos menos tóxicos. 
 Os compostos inorgânicos As5+ são convertidos a compostos mais tóxicos (As3+) após 
metilação. 
A metilação depende da idade (nas crianças é mais rápida) 
O arsenato (As5+) é reduzido a arsenito (As3+) em presença da arsenato redutase. O arsenito (As3+) 
é depois metilado formando-se 2 compostos de As metilados: 
➢ Ácido monometilarsónico -MMA ➢ Ácido dimetilarsínico- DMA 
O arsenato (As5+) é reduzido, pela glutationa reduzida ou pela arsenato redutase, originando o 
arsenito (As3+) e a respetiva glutationa oxidada. O As3+ é convertido a ácido monometilarsónico V (à 
custa da arsenato 
metiltransferase) para fazer a 
metilação. 
Esta metilação pode continuar 
levando à formação de MMA III e 
posterior dimetilação para DMA V. 
130 
 
No final, o que vamos obter como principais metabolitos, são metabolitos metilados e eliminados 
por via renal: 
➢ Ácido monometilarsónico -MMA 
➢ Ácido dimetilarsínico- DMA 
Uma vez que a metilação é mais rápida nas crianças, é sempre necessário ter em conta esse 
aspeto. 
Vias alternativas de metabolismo: 
➢ Via proposta em 2005 e baseia-se na formação não-enzimática de complexos de glutationa 
com o arsenito, originando triglutationa arsénica (ATG). 
➢ No mecanismo clássico o MMA (V) converte-se em MMA(III), que é mais tóxico, enquanto 
nesta via o MMA(III) é convertido em MMA (V), menos tóxico. Na presença de baixas 
concentrações de glutationa (1 mM), o MADG é hidrolisado para formar o MMA (III); a 
concentrações elevadas de glutationa (5 mM), o MADG é metilado pela AS3MT originando 
DMAG. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Excreção: 
 A maior parte do arsénio inorgânico (45-85%) é excretado pela urina ( a excreção urinária de 
As é rápida - 30% do As é eliminado em 24h) numa mistura de As3+, As5+, MMA e DMA, que 
pode durar 1 a 3 dias: -10 % As inorgânico, 10-20 % MMA, 60 -80 % DMA. 
 A proporção em que estes metabolitos aparecem nas amostras biológicas reflete o tipo de 
exposição. 
 Uma pequena parte é eliminada nas fezes. 
 O arsénio também pode ser excretado no suor e na camada de células mais externa da pele 
e fica concentrado nas unhas e cabelo, devido à sua ligação a proteínas contendo grupos –SH. 
ATG = Triglutationa arsénica 
DMAG = Glutathiona dimetilarsínica 
GSH = Glutationa 
MADG = Glutationa monometilarsínica 
 SAHC = S-adenosilhomocisteína 
SAM = S-adenosilmetionina 
MMA (V) - As5+ 
MMA (III) - As3+ 
 
131 
 
Mecanismos de toxicidade 
Formas pentavalentes: 
➔ competem em determinadas reações enzimáticas, como substratos, com os grupos fosfato 
durante o processo de fosforilação oxidativa. 
➔ substituem a ligação estável éster do fosfato no ATP, formando o arsenilato lábil, havendo um 
bloqueio da síntese de ATP. 
Interferem com o metabolismo do fosfato, mimetizando as suas ações - o arsénio remove o 
fosfato, obtendo a mesma estrutura do fosfato 
 
Formas trivalentes: 
➔ Ligam-se a grupos sulfidrilo livres → levando à inibição de uma grande variedade de processos 
oxidativos intracelulares. 
➔ Inibem o ciclo de Krebs e a fosforilação oxidativa - estes levam à inibição da produção de ATP. 
➔ O As e seus metabolitos podem produzir danos oxidativos no DNA, alterações na reparação do 
DNA e aumento da proliferação celular. 
Uma das enzimas comprometidas é a piruvato desidrogenase que bloqueia o complexo crucial 
para a conversão do piruvato em AcetilCoA que entraria no ciclo de produção de proteínas e enzimas 
 
A toxicidade e carcinogenicidade associada ao arsénio ainda não é completamente conhecida 
bioquimicamente. 
 Vários mecanismos responsáveis pela carcinogénese induzida por estes compostos têm sido 
propostos, envolvendo stress oxidativo, danos no genoma (genotoxicidade), anomalias 
cromossómicas e a combinação com outros agentes tóxicos ambientais. Mecanismos 
epigenéticos, em particular, alteram a metilação do DNA. 
 Arsina (forma gasosa mais tóxica) provoca hemólise intravascular. Uma das consequências 
desta hemólise é a falência renal, diretamente relacionada com a precipitação da hemoglobina 
nos túbulos renais. 
AsH3 > As(III) > As(V) > As orgânico 
 
 
 
132 
 
Intoxicação aguda 
Inalação: 
o Dor na garganta e irritação dos pulmões 
Neurológicos: 
o Parestesia, Depressão SNC, Coma 
Efeitos gastrointestinais: 
o Gosto metálico na boca, vómitos, dor abdominal, diarreia, 
desidratação, hemorragia gastrointestinal 
Dérmico: 
o Vermelhidão e inchaço 
Cardiovascular: 
o Insuficiência circulatória – podendo levar a morte 
 
Dose letal para o Homem (ingestão composto inorgânico) – 70-180 mg 
➢ depende de cada indivíduo 
Sintomas de uma intoxicação aguda: 
o Febre 
o Anorexia 
o Hepatomegalia 
o Melanose 
o Arritmia cardíaca e eventualmente paragem cardíaca. 
Ingestão de doses elevadas provocalesões da mucosa gastrointestinal 
Outros sintomas ainda que podem surgir: 
o Perda de sensibilidade no SNP (1 a 2 semanas depois; reversível se houver paragem da 
exposição). 
o Anemia e leucopenia (reversível se houver paragem da esxposição). 
o Encefalopatia (dor de cabeça, confusão mental, alucinações e até coma). 
Arsina (gás), potente agente hemolítico, produzindo sintomas como náuseas, vómitos, falta de ar e 
dores de cabeça. 
➔ Exposição fatal acima dos 25%. 
➔ Odor a “alho”= nem sempre! (muitas das vezes se o indivíduo estiver num meio arejado o 
cheiro acaba por desaparecer). 
Intoxicação crónica 
Efeitos gastrointestinais: 
o Diarreia 
o CIrrose 
Neurológicos: 
o Encefalopatologias 
o Neuropatologias periféricas 
133 
 
Dérmico: 
o Hiperqueratose + hiperpigmentação das palmas das mãos e plantas dos pés 
o Cancro 
Após um mínimo de exposição de aproximadamente 5 anos, podem provocar cancro da pele. 
Uma das formas de identificar uma intoxicação crónica é o surgimento das linhas das unhas (Mees Lines). 
O "pior envenenamento em massa" de uma população na história - com dezenas de milhões de 
pessoas afetadas = contaminação natural das águas subterrâneas do Bangladesh 
 Água dos poços no Bangladesh: > 50 μg/L de arsénio (podiam atingir cerca de 3000 μg/L) 
 OMS recomenda: < 10 μg/L numa água potável - têm tentado melhorar as águas, colocando 
filtros ou outros sistemas para reduzir ao máximo a quantidade de arsénio destas águas. 
Estima-se que 43 000 pessoas morrem todos os anos devido a doenças relacionadas com o arsénio 
no Bangladesh 
Agora, a situação pode estar a piorar. Novas evidências sugerem que os impactos da crise 
climática causada pelo homem - incluindo as inundações e o aumento do nível do mar – estão a 
alterar a química da água no subsolo e a aumentar ainda mais os níveis de arsénico – o pH é 
fundamental, daí as chuvas ácidas afetarem tanto as quantidades de arsénio. 
Esquema relativo à toxicidade que o arsénio pode causar como: diabetes, doenças 
cardiovasculares, hepatotoxicidade, lesões de pele, nefrotoxicidade, defeitos nas proteínas e nas 
funções neurológicas 
134 
 
Carcinogénico 
IARC: Classificou o As como carcinogénico para o humano (grupo 1). 
Cancro: pele, pulmão, rim, fígado, próstata. 
É caracterizado como um desregulador endócrino – capacidade de alterar todos os sistemas 
regulados pelas hormonas. 
Determinação laboratorial 
Intoxicação aguda 
➢ A maior parte do As é completamente excretada ao fim de 3 dias → As na urina = valioso 
indicador de intoxicação (devido à rápida excreção a amostra ideal é urina colhida às 24h). 
➢ Valores no sangue: muito variáveis - não é a amostra mais recomendada. 
Atenção! 
O marisco (contém uma grande quantidade de arsenobetaina e arsenocolina, considerados não 
tóxicos). 
A ingestão de marisco pode elevar o arsénio urinário total, conduzindo a interpretações erradas. 
Intoxicação crónica: 
➢ Unhas + cabelo concentrações elevadas persistem durante meses após os níveis urinários 
normalizarem. 
Diagnóstico: 
− radiografia ao abdómen: compostos arsénicos são rádio – opacos 
− níveis séricos de arsénio (2 a 4 horas após a ingestão) 
− níveis urinários de arsénio ( arsenúrias elevadas ) 
− detetado no cabelo e nas unhas: análise das unhas das mãos pode mesmo fornecer uma 
estimativa do período de exposição 
− anemia, leucopenia, função hepática anormal, hematúria, proteinúria, alterações nos 
eletrocardiogramas 
Tratamento das intoxicações 
Diferente consoante a intoxicação seja aguda, crónica ou por arsina 
 Intoxicações agudas: 
 Estimular o vómito ou faz-se uma lavagem gástrica. 
 Reposição eletrolítica. 
135 
 
 Via I.M., administração de 3-5 mg/kg de dimercaprol (agente quelante) ou BAL, inicialmente 
durante 4 a 6 horas durante os primeiros 3 a 5 dias e em seguida a cada 7–12 horas durante 7 
a 10 dias até desaparecimento de sintomas. 
 Intoxicações crónicas: 
 Evitar uma exposição adicional. 
 Administração de 250 mg de penicilamina, de 6 em 6 horas. 
 
 Intoxicação por arsina: 
 Deve-se fazer uma transfusão sanguínea a fim de evitar a hemólise ou, então, uma 
exanguinotransfusão (já não se usa). 
 
Cianeto de hidrogénio – HCN 
O ácido cianídrico, também conhecido como cianeto de hidrogénio ou ácido prússico, é um 
asfixiante químico que interfere com a utilização normal de oxigénio por quase todos os órgãos do 
corpo humano, sendo que a sua exposição pode ser rapidamente fatal. 
Pode provocar efeitos sistémicos, afetando particularmente os sistemas de órgãos que são mais 
sensíveis a baixos níveis de oxigénio, como o sistema nervoso central (cérebro), sistema 
cardiovascular (coração e vasos sanguíneos) e o sistema respiratório (pulmões). 
Os sais de ácido cianídrico nominam-se de cianetos de potássio, e de cálcio (ex: KCN e NaCN). 
ʓ Características: 
 Líquido incolor e inflamável que facilmente se evapora, em condições normais com 
um ponto de ebulição de 25,6 graus. 
 Tem um odor característico de amêndoas amargas (Deteção ≥ 2-10 ppm) - 20 a 40% 
da população não deteta porque não possui o gene responsável pela deteção deste 
odor. 
ʓ Fontes de cianeto de hidrogénio: 
Existem naturalmente em muitas plantas nomeadamente em sementes e caroços da espécie 
Prunus: 
 cerejeiras, amendoeiras, ameixeiras, pessegueiros e macieiras. 
 
136 
 
Exemplo: As amêndoas amargas apresentam na sua constituição até 5.3% de um glicosídeo 
cianogénico, a amigdalina - é hidrolisada por enzimas específicas libertando o HCN no organismo 
➢ Ao atingir o meio ácido, o pH ácido leva à libertação do ácido cianídrico 
 
 
 
 
A quantidade que têm não é causadora de toxicidade é o nosso organismo consegue resolver 
O HCN é importante em processos industriais, tendo diversas aplicações (síntese de polímeros e 
na metalurgia) 
 Fumigações, galvanoplastia, mineração, produção de fibras sintéticas, plásticos, corantes e 
pesticidas, intermediário na síntese química. 
Usado na lavagem de ouro com ácido cianídrico e por isso vai atingir as águas 
ʓ Formas de exposição: 
Uma absorção substancial pode ocorrer através da pele intacta, se a concentração de vapor for 
alta, ou por contacto direto com soluções. 
As principais vias são a ingestão (oral), inalação e absorção dérmica. 
Em qualquer uma destas vias vão causar efeitos sistémicos porque qualquer um destes órgãos 
está devidamente vascularização e facilmente entra na corrente sanguínea. 
 
Inalação (Pulmões) Absorção dérmica Ingestão (via oral) 
Facilmente absorvido pelos 
pulmões. 
Sintomas de intoxicação em 
segundos a minutos. 
O odor de ácido cianídrico é 
detetável entre 2-10 partes por 
milhão (ppm) 
A absorção através da pele ou 
olhos é rápida e contribui para 
um envenenamento sistémico. 
Após exposição cutânea, os 
sintomas podem ser imediatos 
ou tardios, por 30 a 60 minutos. 
A ingestão de soluções ácido 
cianídrico ou de sais de cianeto 
pode ser rapidamente fatal. 
Se o indivíduo tiver numa zona exterior o odor desaparece rapidamente, podendo ser difícil de 
identificar uma intoxicação por ácido cianídrico. 
137 
 
ʓ Intoxicação: 
 Acidental (o mais frequente): 
 Frequentemente causado pela inalação de fumo de materiais queimados que contêm 
carbono e azoto. 
 Lã, seda e polímeros sintéticos (nylon, poliuretano). 
 HCN pode ser libertado durante o revestimento industrial e polimento de metais se os sais 
de metal de cianeto são misturados com ácidos. 
 Inseticidas à base de cianeto Zyklon B é um deles. 
 Gases do escape de veículos, tabaco e fumo da madeira. 
 
 Intencional: 
 Zyklon B usado nas câmaras de gás durante o Genocídio da Segunda guerra Mundial. EX: 
pastilhas de KCN + H2SO4 → K2SO4 + 2HCN. 
Altamente reativo e toxicidade - daí a sua frequente utilização em homicídios e suicidios, utilizado 
como armas químicas. 
ʓ Efeitos da intoxicação: 
O HCN é um agente asfixiantemuito letal, sendo que a sua toxicidade é mediana pelo grupo CN- 
 Dose letal 40 mg/Kg. 
 A concentração de 135 ppm é letal após 30 minutos. 
ʓ Toxicocinética: 
Absorção 
O HCN é rápida e extensivamente absorvido por, via oral, inalatória, dérmica e ocular. Por via oral 
a quantidade absorvida é inferior às doses letais. 
É um ácido fraco (pKa 9.2), encontrando-se sob a forma não ionizada (HCN) ao nível do estômago 
(pH ácido) e do trato gastrointestinal inferior. 
Consequentemente, é absorvido por difusão passiva através da matriz lipídica das 
microvilosidades intestinais. 
Visto ser uma pequena molécula e por apresentar solubilidade moderada em lípidos e água, o 
HCN atravessa rapidamente as membranas das mucosas, ocorrendo, assim, a sua absorção. 
 
138 
 
Distribuição 
O HCN distribui-se de forma rápida e uniforme, após a absorção. 
Quando inalado ou absorvido por via dérmica, entra na circulação sistémica e distribui-se pelos 
tecidos, apresentado níveis mais elevados no fígado, pulmões, sangue e cérebro. 
Existem poucos dados disponíveis sobre a distribuição do cianeto em humanos após a exposição 
oral, mas sabe-se que o conteúdo do estômago também apresenta elevadas concentrações de 
cianeto. 
Metabolismo 
A via metabólica maioritária (1) é responsável pela conversão de 60-80% do ácido cianídrico 
absorvido em compostos menos tóxicos, como o tiocianato, através da enzima mitocondrial 
transferase de enxofre, a rodanase. O tiocianato é posteriormente excretado pela urina (2). 
A via metabólica minoritária (3) de desintoxicação do cianeto envolve a reação com a cistina que 
produz os ácidos carboxílicos aminotiazolina e iminotiazolidina, que por sua vez, combinam-se com 
hidroxicobalamina(vitamina B12a) para formar a cianocobalamina (vitamina B12). 
Estes metabolitos resultantes são também excretados pela urina. Pequenas quantidades são 
também convertidas em dióxido de carbono ou excretado sem alterações como HCN (4), no ar 
expirado. 
A rodanase converte o ácido cianídrico em tiocianato, transferindo um átomo de enxofre, 
proveniente de um dador de enxofre, tal como a glutationa, o tiossulfato e a cistina. A rodanase está 
distribuída amplamente por todo o organismo, permitindo maximizar o processo de conversão. Deste 
139 
 
modo, tem um papel importante no metabolismo de primeira passagem, quando ocorre uma 
exposição oral e inalatória. O metabolismo do ácido cianídrico pela rodanase exibe uma cinética de 
ordem zero, que está dependente da quantidade existente de moléculas dadoras de enxofre. 
Outra enzima que converte o ácido cianídrico em tiocianato é a mercaptopiruvato 
sulfurtransferase (MPST). Esta catalisa a transferência de enxofre para o ácido cianídrico a partir de 
tióis orgânicos. A MPST apresenta uma distribuição tecidual nas hemácias e nos rins, localizando-se 
tanto nas mitocôndrias como no citosol, o que a torna mais disponível para a conversão em 
tiocianato. 
Embora a reação que ocorre entre o ácido cianídrico e a rodanase seja irreversível, o tiocianato 
pode converter-se novamente em ácido cianídrico e em sulfato, pela ação da enzima tiocianato 
oxidase (5), que está presente nos glóbulos vermelhos, linfócitos, glândula mamária e tiroide. 
Por outro lado, esta enzima origina um produto intermediário resultante da oxidação do 
tiocianato, o ião hipotiocianato (OSCN⁻), que reage com o ácido cianídrico para formar cianato (CNO⁻) 
(6). Posteriormente, o CNO⁻ é hidrolisado a amónia e dióxido de carbono (7). 
Eliminação 
O ácido cianídrico é eliminado principalmente na urina, sob a forma de tiocianato, quer a 
exposição ocorra por via oral ou inalatória. Pequenas quantidades são excretadas como HCN ou 
dióxido de carbono, no ar expirado. 
ʓ Mecanismo de toxicidade do HCN: 
O ácido cianídrico liga-se e inativa várias enzimas, particularmente as que contêm ferro na forma 
férrica (Fe ) e cobalto. 
Exerce o seu efeito tóxico pela inibição do citocromo c oxidase, da cadeia respiratória de eletrões, 
provocando anoxia histotóxica. Consequentemente, há uma inibição da transferência de eletrões 
para o oxigénio molecular. 
Apesar da presença de oxigénio no sangue este não pode ser utilizado para gerar adenosina 
trifosfato (ATP), reduzindo o metabolismo aeróbico. 
Inicialmente, isto não seria um problema porque as células têm a capacidade de recuperar a fonte 
de energia, sob a forma de ATP, através do processo de glicólise (metabolismo anaeróbico), no 
entanto, apenas por um curto período, principalmente em órgãos metabolicamente ativos, como o 
coração e o cérebro. 
140 
 
No entanto, o ácido cianídrico pode ser removido por vários processos antes de entrar nas células, 
como por exemplo: 
 Através da formação de um complexo com fator de relaxamento derivado do endotélio, 
como o óxido nítrico; 
 Por ação dos metais pesados, como ouro e sais de cobalto, ou dos compostos orgânicos com 
centro metálico, como a hidroxicobalamina, que podem remover o ácido cianídrico 
eficazmente; 
 Pela ação da albumina, que se comporta de forma semelhante a uma enzima, e usa a ligação 
do enxofre elementar para destoxificar o ácido cianídrico. 
Quando o ácido cianídrico está no interior da célula existem vários processos de eliminação. Um 
dos processos mais importantes é a formação de cianometa-hemoglobina, nos glóbulos vermelhos, 
que é produzida quando o ácido cianídrico reage com a meta-hemoglobina. 
Existem pelo menos quatro enzimas intracelulares para a destoxificação, tais como a rodanase, 
mercaptopiruvato sulfurtansferase, tiossulfato redutase e a cistationase. 
 
ʓ Principais sintomas da intoxicação: 
Manifestações clínicas aparecem no primeiro minuto depois da inalação. 
Os primeiros sintomas de envenenamento por cianeto incluem tonturas, vertigens, respiração 
rápida, náuseas, vómitos, sensação de constrição do pescoço e asfixia, confusão, inquietação e 
ansiedade. 
141 
 
Intoxicações graves por cianeto progridem para coma, espasmos musculares, convulsões, pupilas 
fixas e dilatadas, e morte. 
O sistema nervoso central (SNC) é o alvo mais sensível nos casos de envenenamento por cianeto. 
Os efeitos no sistema cardiovascular requerem doses de cianeto mais elevadas do que as necessárias 
para provocar efeitos no SNC. 
 Exposição crónica: Trabalhadores com uma exposição prolongada ao ácido cianídrico podem 
apresentar sintomas de dor de cabeça, irritação nos olhos, fadiga fácil, desconforto no peito, 
palpitações, perda de apetite e hemorragias nasais. Para evitar este tipo de sintomas, existem 
níveis máximos de exposição ocupacional, que, no caso do ácido cianídrico, são de 8 ppm. 
Os valores de ppm aparecem a partir da avaliação do risco. 
ʓ Tratamento: 
As diversas vias de exposição requerem diferentes abordagens a vítima, sendo que todas elas 
incluem a remoção da vítima da zona de exposição e remoção da roupa contaminada (caso seja o 
caso). 
O antídoto do cianeto deve ser administrado o mais rápido possível, sendo que existem duas 
opções: 
a) Kit antídoto para o cianeto. b) Hidroxicobalamina. 
 
Antídoto para o cianeto 
Nitrito de amilo para inalação rápida inicial e, nitrito de sódio e tiossulfato de sódio, ambos por i.v. 
➔ Os nitritos ligam-se à meta-hemoglobina, que tem maior afinidade para o CN do que a cit. 
oxidase a3. 
➔ Meta-hemoglobina sequestra o CN formando a ciano-meta-hemoglobina. 
Mitocôndria funcional e respiração celular restaurada 
 
O tiossulfato de sódio liga o cianeto extracelular ocorrendo a reação: 
 
 
Desvantagem desta terapia: 
o vasodilatação com hipotensão induzida por nitritos 
o diminuição da quantidade de hemoglobina funcional 
142 
 
Hidroxicobalamina 
É a alternativa mais recente e, parece mais favorável. A Hidroxicobalamina liga-se ao cianeto 
formando a cianocobalamina = Vit.B12 que é excretada pelos rins. 
ʓ Curiosidades: 
As sementes da maçã contêm cianeto? 
As sementes da maçã contêm umcomposto de cianeto, chamado de“amigdalina”, que se 
transforma em cianeto de hidrogénico quando metabolizado no nosso organismo. 
Ingerir sementes de maçã, isto é uma pequena quantidade destas sementes não é fatal , uma vez 
que o organismo humano é perfeitamente capaz de lidar com pequenas doses de cianeto. No 
entanto, a ingestão e mastigação de uma mão cheia destas sementes poderá ser fatal! 
Esteroides androgénicos anabolizantes (AAS) 
Ciclopentano per-hidrofenantreno 
 Os esteróides têm como estrutura básica o 
ciclopentano per-hidrofenantreno (composta 
por 3 aneis aromáticos unidos): 
Na estrutura básica de fenantreno, se 
reduzirmos os aneis aromáticos a ligações 
simples com hidrogénios e os carbonos 
covalentemente substituídos passamos a ter o 
per-hidrofenantreno e se a esse composto 
acrescentarmos um anel de 5 carbonos, fica o 
ciclopentano per-hidrofenantreno 
 
 
 
Ciclo-hexano 
 
Os ciclo-hexanos podem ter estrutura em cadeia 
ou em barco, sendo que a mais estável é a 
cadeira 
143 
 
Substituintes 
 Os substituintes podem ser axiais (vertical) ou 
equatoriais (para cima ou para baixo de forma 
equatorial) 
Os carbonos alternam axial com axial, 
equatorial-equatorial 
Decalinas 
 
A conformação entre dois ciclo-hexanos em 
cadeira pode ser trans (os dois carbonos da 
fusão estão para cima e para baixo) ou cis 
- nos esteroides normalmente a fusão é 
trans 
Esteróides 
 Compostos por 4 anéis (ABCD) 
Esteróides: grupos angulares 
 Temos dois grupos metil adicionais (18 e 19) 
muito importantes 
144 
 
Esteróides: cadeia lateral 
 
Os esteroides são moléculas bastante planares 
e os dois grupos metil são duas antenas (na fase 
beta) que fazem com que muitas reações 
ocorram pela fase alfa 
Esteróides: estereoquímica a e β 
 
Esqueleto esteróide 
 
 
ʓ Esteróides: 
Todos os esteróides têm um sistema de 4 anéis – Grande semelhança estrutural. 
A presença de diferentes substituintes no esqueleto esteróide – Enorme variação de atividades 
fisiológicas e farmacológicas. 
Principais funções: 
o Componente da estrutura das membranas Hormonas. 
o Agentes gastro-intestinais. o Precursores de vitaminas. 
145 
 
Os esteróides incluem: 
➔ Colesterol; 
➔ Adrenocorticóides; 
➔ Estrogénios; 
➔ Progestinas; 
➔ Androgénios; 
➔ Ácidos biliares; 
➔ Precursores da vitamina D; 
➔ Oxiesteróis; 
➔ Esteróis vegetais. 
Na aula, vamos nos focar nas hormonas sexuais: 
o Estradiol; 
o Progesterona; 
o Etinilestradiol; 
o Testosterona; 
o Oxandrolona. 
 
 
Androgénios 
Os androgénios têm 19 carbonos. 
A testosterona é a principal hormona androgénica. 
Função: desenvolvimento de características sexuais masculinas: 
 Estimulam o desenvolvimento e manutenção dos órgãos sexuais masculinos e das células 
espermatogénicas. 
 
A deficiência em androgénios provoca hipogonadismo – caracteristicas que iniciam o 
subdesenvolvimento das características sexuais masculinas. 
Os androgénios provocam retenção de compostos azotados => aumento da síntese de proteínas 
e diminuição do catabolismo de proteínas. 
 Têm ação anabólica. 
 Provocam aumento da massa muscular. 
 
A produção de testosterona ocorre principalmente nas células de Leydig (células intersticiais dos 
testículos) e a sua secreção é estimulada pela hormona luteinizante (libertada pela glândula pituitária 
anterior). 
Importância dos androgénios durante as 3 fases da vida: 
 1° trimestre de gravidez – Os androgénios produzidos pelos testículos do feto são responsáveis 
pela diferenciação dos órgãos reprodutivos. 
146 
 
 Puberdade (dos 13 aos 15 anos) – A testosterona estimula o crescimento generalizado do 
corpo, incluindo a massa muscular e os órgãos sexuais. 
 Idade adulta – A testosterona é continuamente segregada para manter a função reprodutiva 
normal, a produção de espermatozóides e o comportamento sexual masculino. Os níveis de 
testosterona descem por volta dos 60 anos de idade (andropausa – sendo que o problema 
clínico mais associado é o aumento da próstata – hipertrofia benigna da próstata). 
 
Definição de esteróides androgénicos anabolizantes: 
 Mimetizam os efeitos da testosterona. 
 Testosterona – anabólica e androgénica. 
 Anabólico – crescimento e desenvolvimento de tecidos (estimulação da síntese de 
macromoléculas), aumento da massa muscular esquelética, densidade óssea, hemoglobina, 
retenção de azoto e síntese de proteínas. 
 Androgénico – características sexuais masculinas secundárias (por exemplo, crescimento de 
órgãos sexuais, aumento de pelos corporais, libido, oleosidade da pele e mudança na voz). 
 Os esteróides androgénicos anabolizantes (AAS) são desenvolvidos para maximizar os efeitos 
anabólicos e minimizar os efeitos androgénicos. 
 A proporção dos efeitos anabólicos/androgénicos da testosterona é a linha de base em 1. 
 
Efeitos positivos dos esteróides androgénios anabolizantes 
 Maior massa/força muscular. 
 Aumento do volume sanguíneo e da 
concentração de hemoglobina. 
 Maior densidade óssea. 
 Recuperação acelerada de lesões 
musculares. 
 Diminuição da gordura corporal. 
 Aumento da resposta imunológica. 
 Melhor humor. 
 
Utilização clínica de esteróides androgénios anabolizantes 
➢ Hipogonadismo, andropausa – Terapia hormonal de substituição. 
➢ Certos carcinomas. 
➢ Doentes debilitados (atividade anabólica) – cancro, anorexia, SIDA, ... 
➢ Doenças do metabolismo ósseo – osteoporose. 
 
147 
 
Aumento da massa muscular: 
 Ativação de rRNA resultando na síntese de proteínas. 
 Efeito anticatabólico – bloqueio da ação da cortisona natural. 
 Aumento dos níveis de testosterona livre. 
 Estimulação da atividade do IGF-1 (fator de crescimento semelhante à insulina). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Hormonas naturais 
➢ Testosterona oxidada a androstenodiona. 
➢ Desidroepiandrosterona (DHEA). 
➢ Di-hidrotestosterona (DHT). 
Através da enzima 5-alfa redutase, a testosterona é convertida em DHT, 4X mais potente. 
A DHT liga-se aos recetores mais fortemente do que a testosterona (responsável pela hipertrofia 
benigna da prostata). A 5-alfa redutase está presente em grandes quantidades nos tecidos da 
próstata, pele, couro cabeludo, fígado e sistema nervoso central - utilizam-se inibidores para o 
tratamento 
Metabolismo da testosterona: 
 Se a posição for cis não tem atividade androgénica (etiocolanolona). 
 Se a posição for trans tem atividade androgénica (Androsterona). 
 A testosterona é convertida em estradiol através da enzima aromatase (enzima importante no 
tratamento do cancro da mama) – se quisermos diminuir os níveis de estradiol, podemos inibir 
a aromatase. 
 
Relação estrutura-atividade: 
− Temos de ter a fusão dos aneis trans, é conveniente ter oxigénios em C3, C17. 
148 
 
− Se tivermos em C17 um grupo alquilo ou metilo vamos impedir que haja oxidação do OH, 
ficando metabolicamente mais estável - por isso os esteroides que têm um grupo alquilo nesta 
posição são oralmente ativos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
− Nos derivados 19-nor podemos não ter o grupo metilo, mantendo a atividade anabólica 
− No anel A podemos introduzir duplas ligações quer dentro ou fora do anel 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Esteróides androgénicos anabolizantes - de sintese - todos têm um grupo metilo na posição 17 alfa: 
o Metiltestosterona. 
o Fluoximesterona. 
o Calusterona. 
o Metandriol. 
o Metandienona. 
o Oxandrolona. 
o Etilestrenol. 
o Oximetolona. 
o Stanozolol.
149 
 
O stanozolol tem a particularidade de não ser capaz de se converter em estrogénio devido a 
modificações da posição 2: 
 Preparado nas formas oral e injetável. 
 Metilação em C17 (oralmente ativo). 
 Relativamente poucos efeitos colaterais. 
 
Doping desportivo 
“Doping” refere-se ao uso de substâncias proibidas em desportos competitivos. 
 Os gregos relataram o uso de certos cogumelos e sementes de plantas para aumentar o 
desempenho. Os romanos usavam drogas para aumentar o desempenho dos cavalos e os gladiadores para 
aumentar a resposta da multidão. 
 Os esteróides foram desenvolvidos pela primeira vez na década de 1930. 
 Usado pelos alemães em seus soldados durante a Segunda Guerra Mundial para compensar a 
falta de nutrição. 
 1950, usado pela primeira vez para fins atléticos na Rússia e na Europa, principalmente para 
levantamento de peso. 
 Em meados da década de 1950, descobriu-se que a testosterona era a força motriz por trás do 
aumento do desempenho atlético. 
 Utilizado em todos os níveis desportivos, nas Olimpíadas de 1972. 
 Elevadas penalizações por doping (ex. Lance Amstrong em 2012). 
AAS e doping desportivo: 
 Aumentar a massa corporal magra e a forca. 
 Reduzir o tempo de recuperação entre os 
treinos. 
 Aumentar a resistência 
 Vantagem competitiva? 
Doping com esteróides androgénios anabolizantes pode ser feito com: 
o Precursores da testosterona (pro-hormonas): 
 Androstenediona.  Androstenodiol. 
 Desidroepiandrosterona (DHEA). 
o Esteróides sintéticos conhecidos; 
o Esteróides desconhecidos das autoridades (designer steroids); 
150 
 
O dopping é normalmente feito com testosterona por ser uma hormona endógena, sendo que 
pode apenas dizer que faz parte do seu organismo – utilizada em pensos hormonais por ter um tempo 
de semivida muito curto. 
 
Vias de administração de AAS 
 Preparações orais – 17 metil alquilados para resistir às secreções gástricas ácidas, meia-vida 
curta. 
 Soluções injetáveis – preparadas em água ou óleo. Tempos de libertação mais longos para óleo 
(p/ ex., Decanoato de Nandrolona). 
 Patch e gel – fornece entrega constante de testosterona (por exemplo, trembolona) 
 Propulsor de aerossol – efeitos rápidos, muito difíceis de detetar em testes de drogas. 
 Preparações sublinguais – absorvidas diretamente na corrente sanguínea, evitando efeitos 
rápidos no sistema digestivo. 
 
Designer steroids 
➢ Esteróides projetados e sintetizados fora da academia e da indústria farmacêutica oficial - são 
ilegais 
➢ Compostos novos, não listados como proibidos - por isso a pessoa não pode ser incriminada 
➢ Facilmente acessíveis online em suplementos dietéticos ou nutricionais 
➢ Normalmente têm estruturas incomuns e, como resultado, podem passar despercebidos pelos 
atuais protocolos de triagem antidoping, o que os torna uma preocupação significativa. 
➢ Por exemplo, hemapolina e furazadrol, esteróides que são ingredientes de vários suplementos 
“dietéticos” e “nutricionais” disponíveis online para uso humano e animal. Uma modificação 
química incomum no anel A do esteróide poderia permitir que este composto passasse pelos 
exames antidoping sem ser detectado. 
 
Efeitos secundários 
− Toxicidade hepática. 
− Hipertensão. 
− Aumento do volume do peito 
(ginecomastia). 
− Danificação dos testículos. 
− Hipogonadismo. 
− Diminuição da líbido. 
− Aumento da agressividade, 
perturbações psiquiátricas. 
− Acne e queda do cabelo. 
151 
 
− Estimulação do apetite. 
− Aumento do risco cardiovascular 
(aumento de LDL e diminuição de HDL). 
− Aumento do risco de cancro, sobretudo 
hepático e testicular. 
− Dismorfia corporal - perceção distorcida 
do corpo levando a procura insaciável 
da melhoria da imagem. 
− Imunossupressão. 
AAS e toxicidade psiquiátrica 
o Testosterona associada ao domínio social. 
o Estudos indicam aumento da agressividade em animais tratados com AAS. 
o Efeitos pronunciados no sistema límbico. 
o Podem atuar como neurotransmissores. 
o Em doses suprafisiológicas, os AASs podem alterar a função e aumentar o número de recetores 
dos neurotransmissores. 
Modulação de outros neurotransmissores: 
 Depressão. 
 Insónia. 
 Instabilidade de humor. 
 Mania. 
 Psicose. 
 Delírio. 
 Agressão. 
 Ideação suicida e homicida. 
 
AAS na cadeia alimentar 
 Uso de AAS em aquacultura - quando comemos salmão, corremos o risco de ingerir esteróides, 
porque na sua fase inicial ingerem esteroides para se tornarem masculinos podendo ser 
diretamente consumidos pelo homem ou usados para a reprodução. 
 Uso de esteróides anabólicos na produção pecuária. 
 Contaminação de efluentes com AAS de uso humano, aquacultura e pecuária. 
 Transferência de AAS para plantas e águas de uso humano. 
Há muitos estudos relativos à presença deste tipo de esteroides em suplementos alimentares que 
são vendidos nos ginásios em marcas para desportistas - possuem esteroides não declarados. 
Nos EUA, os limites de esteroides foram aumentos devido à presença excessiva de esteroides na 
cadeia alimentar. 
 
152 
 
Análises toxicológicas de esteróides androgénicos anabolizantes 
¤ Pesquisa dos esteróides e dos seus metabolitos na plasma, na urina e no cabelo - ao ser 
pesquisado no cabelo, o esteroide acumula-se no cabelo, por isso mesmo que o atleta 
suspensa os esteroides uns dias antes, permite identificar a toma prolongada. 
¤ Deteção e quantificação por HPLC (uso de padrões conhecidos). 
¤ Identificação de novos esteróides e seus metabolitos por espectrometria de massa. 
Armas químicas 
A guerra química envolve o uso das propriedades tóxicas de substâncias químicas como armas. 
 distinto da guerra nuclear, guerra biológica e guerra radiológica, todas consideradas "armas لا
de destruição em massa" um termo que contrasta com as armas convencionais. 
O uso de armas químicas é proibido pelo direito internacional humanitário. 
Os potenciais agentes de guerra química foram selecionados no passado com base nas suas altas 
toxicidades agudas e foram otimizados como armas devido às suas propriedades físico-químicas e 
características técnicas. 
ʓ Classificação de agentes de guerra química: 
Uso histórico e uso potencial 
A. Produtos químicos designados “agentes de guerra” porque foram transformados em armas no 
passado, p/ ex. mostardas e compostos arsenicais. 
B. Compostos desenvolvidos como armas, mas que não foram usados na guerra (p/ ex, 
saxitoxina). 
C. Agentes que um invasor possa ter desenvolvido e contra os quais se deseja tomar medidas de 
precaução. Existe uma lista de produtos químicos proibidos pela Organização para a Proibição 
de Armas Químicas. 
Propriedades físico-químicas, origem e aplicações 
As possíveis categorias que descrevem as propriedades químicas: 
 a) orgânico vs inorgânico, 
 b) volátil vs não volátil, 
 c) reativo vs não reativo, 
 d) origem biológica (toxina) vs origem sintética (tóxico). 
153 
 
Alguns potenciais agentes de guerra química e alguns precursores são intermediários em larga 
escala em processos químicos industriais (p/ ex, fosgénio), outros que são usados fora de fábricas 
químicas, como o cloro para desinfecção de água ou toxina botulínica para aplicações cosméticas e 
terapêuticas. 
Tais substâncias causam problemas de controlo e não proliferação de agentes de guerra química. 
 
Gravidade do dano 
Todos os agentes de guerra química visam produzir efeitos agudos, mas nem todos são 
igualmente fatais. Existem três categorias parcialmente sobrepostas: 
 a) Agentes letais que causam a morte em exposições suficientemente altas. 
 b) Agentes que causam a morte em poucos minutos (p/ ex, inibidores da AChE), 
 c) Agentes que têm um período de latência assintomática de horas (p/ ex, fosgénio). 
Os agentes incapacitantes têm a finalidade de incapacitar transitoriamente as pessoas, sem 
matar. No entanto, as substâncias deste grupo podem ser fatais em altas doses, principalmente na 
ausência de contramedidas médicas. 
Agentes dissuasores (p/ ex, agentes de controlo de distúrbios/multidões) visam funções de órgãos 
não vitais e tendem a constituir uma ameaça à saúde ainda menor do que os agentes incapacitantes. 
¤ vários gases lacrimogéneos e odorantes. 
Existe discussão sobre até que ponto as substâncias dessa classe devem ser consideradas como 
agentes de guerra química.Órgãos alvo 
a) Substâncias reativas e corrosivas (p/ ex, agentes de formação de bolhas) tendem a danificar 
qualquer superfície corporal exposta; pele, olhos e vias aéreas, ... 
 
b) Em contraste, agentes tóxicos não corrosivos frequentemente interagem com um alvo biológico 
específico que se desvia do órgão inicialmente exposto. Por exemplo, quando uma mistura anestésica 
é inalada, o órgão exposto primário é o pulmão, mas o órgão alvo clinicamente relevante será o 
cérebro. 
154 
 
Da mesma forma, o monóxido de carbono interage principalmente com a hemoglobina no sangue, 
mas os danos à saúde ocorrem por anoxia nas células consumidoras de oxigénio, principalmente no 
cérebro. 
ʓ Fatores que influenciam a velocidade: 
1. Exposição e dose 
Um agente pode ser distribuído como gás, aerossol líquido, aerossol sólido, líquido, substância 
pegajosa ou munição contendo o agente. 
A concentração da substância no ambiente da vítima (“exposição externa”) dependerá de 
parâmetros como pressão de vapor, movimento do ar e temperatura. 
Possíveis sinais de alerta, como vapor visível e odor (cloro), irritação das vias aéreas, irritação nos 
olhos e dor, podem ajudar a evitar uma exposição extensa. 
A exposição externa resulta em contato corporal, absorção através de uma das superfícies do 
corpo, como vias aéreas, pele e olhos e possível absorção no sangue. 
A “exposição interna” resultante é relevante para toxicidade para órgãos internos. A exposição 
interna aumenta com o tempo de contato, frequência respiratória ou umidade da pele. Os processos 
de eliminação e biotransformação podem ocorrer em paralelo, mas são irrelevantes na fase aguda 
inicial. 
2. Sensibilidade individual 
Existem variações interindividuais no que diz respeito à sensibilidade aos efeitos adversos dos 
produtos químicos: 
 doença pré-existente, 
 vias aéreas hiperreativas, 
 idade, 
 sexo, 
 tamanho (o nariz de uma criança está mais próximo do solo), 
 peso corporal 
 polimorfismo de proteínas-alvo ou enzimas biotransformadoras. 
ʓ Mecanismo de ação: 
Mecanismo tóxico inespecífico vs específico 
Alguns agentes actuam por um mecanismo de ação específico (p/ ex, toxina botulínica, 
organofosforados) e afectam apenas uma via ou reação bioquímica selecionada em apenas alguns 
tipos de células. 
155 
 
No extremo oposto estão alguns produtos químicos altamente reativos (p/ ex, mostardas) que 
atacam e alquilam uma ampla gama de biomoléculas, todos os tipos de tecidos e órgãos expostos. 
 
Canais iónicos e inflamação neurogénica 
Compostos químicos irritantes actuam em canais catiónicos, levando ao influxo de Na+ e de Ca2+, 
e consequente: 
 Envio de um sinal de “dor” através da medula espinhal para o cérebro, e 
 Libertação de mediadores imunológicos no tecido vizinho, que inicia inflamação neurogénica 
local 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ʓ Agentes letais que afetam o sistema nervoso: 
Inibidores da acetilcolinesterase 
A sinapse colinérgica representa um alvo para muitos agentes neurotóxicos de guerra química 
 A acetilcolina (ACh) é sintetizada no terminal pré-sináptico a partir de acetil-CoA e colina e 
armazenada numa vesícula. Quando um potencial de ação chega, a ACh é libertada no espaço 
sináptico, liga-se a um receptor mACh pós-sináptico (sistema muscarínico) ou receptor nACh 
(sistema nicotínico e junção neuromuscular) e finalmente é clivada pela acetilcolina esterase 
(AChE) em colina e acetato. A colina é transportada de volta ao terminal pré-sináptico e 
reciclada. 
156 
 
 A AchE tem a função fisiológica de inativar continuamente a acetilcolina segregada (ACh) no 
espaço sináptico, de modo que cada impulso nervoso seguinte não seja “contaminado” pelos 
impulsos anteriores. 
 A inibição da AChE leva à acumulação de ACh no espaço sináptico nos receptores muscarínicos 
e nicotínicos periféricos e centrais da ACh. 
 Os receptores muscarínicos e nicotínicos da ACh estão envolvidos em diferentes níveis 
hierárquicos de neurotransmissão no sistema nervoso central e periférico. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Mecanismo catalítico de acetilcolinesterase: 
A1: A acetilcolina forma uma ligação covalente com o aminoácido serina (Ser). Histidina (His) e 
Glutamina (Glu) estabilizam a transição química. A colina é clivada. 
A2: O grupo acetilo sai, a enzima é regenerada. 
B1: Ligação de soman à AChE. Uma ligação covalente é formada entre o fósforo e a serina, enquanto 
a ligação do flúor é clivada 
B2: Dois caminhos alternativos para reverter a 
ligação covalente. Administração precoce de 
antídoto com um grupo oxima, que pode 
quebrar a ligação covalente e regenerar a 
enzima. Com o tempo ocorre, mas clivagem 
do grupo alcoxi ao fósforo e a ligação 
covalente à serina permanece. As oximas 
permanecem ineficazes. 
157 
 
A AChE pertence às serina hidrolases. A ACh tem de passar por uma estreita entrada no local ativo 
da AChE onde a porção acetilo interage com a serina da com a “tríade catalítica”, caracterizada pelos 
três aminoácidos Ser, His e Glu. 
A carga positiva do resíduo de colina interage com o glutamato. Com a ajuda da His, o resíduo 
acilo faz uma interação mais forte com a Ser enquanto a colina é clivada, produzindo o intermediário 
“AChE acetilado”. Na segunda etapa, a enzima é desacetilada. 
A ligação dos organofosforados ao centro ativo da AChE ocorre de maneira semelhante à ACh. 
O átomo de fósforo interage com o oxigénio da Ser, enquanto um grupo lateral é separado. 
Ao contrário da etapa natural de “desacetilação”, o agente permanece ligado à enzima, 
mantendo-a inativa. 
 
Oximas administradas inicialmente são capazes de clivar a ligação covalente e reativar a enzima. 
Na ausência de oxima, o resíduo de fosfónio tende a se separar de um segundo resíduo causando 
“envelhecimento”, após o que a enzima não pode mais ser regenerada por oximas. 
O tempo de envelhecimento dos vários agentes nervosos varia muito, entre alguns minutos e muitas 
horas. 
Efeitos tóxicos: 
Sistema periférico autónomo Músculo esquelético Cérebro 
estreitamento das pupilas 
broncoconstrição 
motilidade gastrointestinal 
sudorese 
estimulação da atividade 
cardíaca 
fasciculações 
espasmos 
paralisia 
confusão 
ataxia 
convulsões 
coma 
A insuficiência respiratória por broncoconstrição ou depressão do SNC é uma causa característica 
de morte. Após sobreviver a uma intoxicação aguda, pode surgir um tipo tardio de toxicidade no SNC. 
 
Quais são os agentes inibidores da AChE? 
“Agentes nervosos”, como o soman, o sarin (líquido incolor e inodoro) e os diversos Novichoks 
(uns líquidos, outros sólidos – pós ultrafinos) inibem a AChE e, assim, causam uma superexcitação do 
neurónio pós-sináptico. 
158 
 
Os agentes inibidores da AChE, também denominados organofosforados ou “agentes nervosos”, 
foram responsáveis por mais de 5 milhões de mortes nas últimas três décadas. 
A maioria deles estava relacionada com a ingestão intencional ou não intencional de inseticidas. 
Os agentes de guerra química neste grupo foram desenvolvidos a partir de inseticidas. 
O seu potencial tóxico tornou-se evidente durante o ataque do sarin (líquido incolor e inodoro) 
no metro de Tóquio em 1995. 
 
Tratamento: 
£ oxigenoterapia, benzodiazepinas, oximas e atropina 
 
Saxitoxina 
A saxitoxina e suas toxinas relacionadas são conhecidas por causar intoxicação paralítica em 
mariscos. Na natureza, as toxinas são bioacumuladas pelos mariscos que se alimentam de algas que 
as produzem. 
A saxitoxina é uma pequena molécula relacionada com a purina e uma neurotoxina muito potente 
que inibe seletivamente os canais de sódio dependentes de voltagem que são necessários para a 
propagação de potenciais de ação ao longo dos axónios de neurónios e fibras musculares. 
Isso causa os sintomas de intoxicação com paralisia progressiva que pode resultar em insuficiência 
respiratória. 
Foi desenvolvida comoarma química mas nunca foi usada. Listada como substância proibida. 
Estudada como um poderoso anestésico local. 
 
Toxina botulina (BTX) 
A toxina botulínica (BTX) é produzido por uma bactéria anaeróbica conhecida por causar 
intoxicações alimentares. A proteína BTX possui características que lhe permitem escapar 
parcialmente à degradação digestiva no trato gastrointestinal e ser absorvida e entrar na circulação . 
A BTX é absorvida por endocitose em neurónios pré-sinápticos da junção neuromuscular, onde a 
cadeia leve é libertada no citoplasma. 
A sua atividade peptidase deteriora as proteínas necessárias para a exocitose de vesículas 
contendo ACh na fenda sináptica. 
Consequentemente, o músculo recebe sinais de transmissão insuficientes. 
159 
 
Os sintomas de intoxicação começam com paralisias dos nervos cranianos, distúrbios visuais, 
dificuldade para engolir e fala arrastada. 
Mais tarde, a paralisia progride para fraqueza do tronco e extremidades com eventual paralisia 
flácida e insuficiência respiratória. 
Foi desenvolvida como arma química mas nunca foi usada de forma efectiva. 
 
Nicotina 
A nicotina é o principal princípio activo do tabaco. É um inseticida de origem natural utilizado na 
forma vaporizada para combater pragas em condições controladas. Os neonicotinóides 
quimicamente relacionados são uma classe amplamente utilizada de inseticidas neuroativos. As 
questões sobre o possível uso da nicotina como arma evoluíram recentemente devido à sua elevada 
toxicidade humana. Foi usada em homicídios. 
A nicotina exerce seu efeito farmacológico e tóxico ligando-se e ativando os receptores nicotínicos 
do sistema nervoso colinérgico. 
O recetor nicotínico, normalmente é ativado pela acetilcolina, mas na presença de nicotina é 
ativado também por esta. 
 
Agentes que afetam os componentes do sangue: 
Monóxido de carbono CO, cianeto de hidrogénio HCN e cloreto de cianogénio NCCl são 
frequentemente classificados como agentes sanguíneos, o que é enganoso, pois o seu alvo 
predominante é a respiração celular. 
A arsina AsH3 é um gás incolor, inodoro (um leve aroma de alho), não irritante, inflamável e 2,5 
vezes mais denso que o ar. Foi desenvolvida na 2a Grande Guerra, mas não foi usada. 
¤ É utilizado na síntese de semicondutores. 
¤ A intoxicação aguda por arsina devido à inalação do gás é rara. Não tem antídoto 
conhecido. 
¤ É mais pesado que o ar e letal em baixas concentrações. 
¤ A inalação de arsina causa efeitos clínicos em humanos tipicamente após 4-6 h. 
¤ Os sintomas incluem dor de cabeça, náuseas e vómitos. 
¤ O mecanismo primário é a hemólise maciça que leva à anemia. 
Supõe-se que a hemólise pode ser causada pela formação de peróxido de hidrogénio e adutos 
com oxiemoglobina ou interação com a bomba de sódio-potássio e ruptura dos eritrócitos. 
160 
 
Agentes que afetam as vias aéreas e pulmão: 
Este grupo também é denominado “agentes de choque”. 
É composto por gases e aerossóis irritantes, corrosivos e/ou quimicamente altamente reativos. 
Agentes com alta hidrossolubilidade tendem a lesar as vias aéreas superiores, agentes com baixa 
hidrossolubilidade preferencialmente as vias aéreas inferiores e alvéolos. 
Os recetores de TRP nas vias aéreas desempenham um papel significativo na patogénese de várias 
doenças pulmonares e medeiam ou amplificam os efeitos tóxicos de irritantes químicos. 
As partes mais profundas das vias aéreas e os alvéolos são frequentemente o alvo mais sensível , 
onde a exposição inicia respostas celulares complexas, muitas vezes resultando em edema pulmonar. 
£ Fosgénio (dicloreto de carbonilo) é um composto químico simples com a fórmula estrutural 
COCl2. 
Quando inalado, interage com os recetores de TRP nas vias aéreas . Em contato com a água, 
decompõe-se em dióxido de carbono e ácido clorídrico, causando danos induzidos por ácido. 
A reação química do fosgénio com água e biomoléculas resulta na formação de ácido clorídrico 
(HCl), depleção da glutationa protetora das células (GSH) e alquilação de macromoléculas. A ligação 
aos recetores TRPA induz uma inflamação neurogénica local. 
Segue-se uma fase de dano celular/tecidular que finalmente resulta em insuficiência respiratória. 
Em contato com a água, decompõe-se em dióxido de carbono e ácido clorídrico, causando danos 
induzidos por ácido. 
Em contato com biomoléculas, liga-se aos grupos amino e tiol das macromoléculas, causando 
danos citotóxicos . Uma pessoa exposta pode notar uma irritação inicial das vias aéreas seguida de 
um período de latência sem sintomas, durante o qual uma cascata de dano e reparação atua nos 
alvéolos, envolvendo processos inflamatórios locais, diminuição do fluxo sanguíneo e 
broncoconstrição . 
O dano tecidular resulta finalmente na captação de água para os espaços teciduais entre as células 
(edema intersticial) e influxo de água para os alvéolos cheios de ar (edema alveolar). Ambos os 
processos diminuem as trocas gasosas pulmonares e podem resultar em insuficiência respiratória . 
Embora o pulmão seja o principal alvo do fosgénio inalado, o contato com a pele húmida pode 
causar irritação e eritema na pele. 
O difosgénio atua de maneira semelhante ao fosgénio e acredita-se que destrua os primeiros 
filtros de máscara. 
161 
 
O gás cloro tem efeitos pulmonares 
semelhantes aos efeitos descritos do 
fosgénio, porém tende a ser corrosivo já 
nas vias aéreas superiores e apresenta 
diferenças em relação aos efeitos 
cardíacos. Provoca morte por asfixia. 
 
 
 
Alvéolo normal (A) e alterações após inalação de fosgénio (B). 
¤ A unidade de troca gasosa do 
pulmão é o alvéolo cheio de ar. 
¤ Os capilares sanguíneos estão 
muito próximos das células 
alveolares. 
¤ As células imunitárias estão 
normalmente presentes nos 
alvéolos (macrófagos alveolares) e 
no espaço intersticial. 
 
Agentes que afetam a pele e superfícies: 
Este grupo inclui agentes de bolhas e urticantes. 
Sendo muitas vezes oleoso e pegajoso, o contato da pele com esses agentes pode ser duradouro 
e causar sintomas dérmicos característicos. 
Quando transportados pelo ar, os agentes atacam qualquer superfície corporal exposta, 
principalmente os olhos e as vias aéreas. 
Os agentes de mostarda já receberam esse nome porque os primeiros produtos de síntese tinham 
o cheiro de óleo de mostarda. 
Os agentes de mostarda induzem inflamação neurogénica via receptores TRP. 
Existem dois tipos de agentes de mostarda, as mostardas de enxofre (p/ ex, sulfeto de 2,2'-
dicloretilo) e as mostardas de azoto (p/ ex, bis(2-cloroetil)metilamina). 
Ambos são quimicamente instáveis. 
162 
 
São agentes alquilantes altamente reativos, formando prontamente ligações covalentes com 
muitas biomoléculas. 
A sua ligação à glutationa celular diminui a proteção antioxidante da célula e suporta a formação 
de ROS e stress oxidativo. 
A sua ligação à guanina causa quebras e ligações cruzadas no DNA, o que constitui um checkpoint 
para sinais de reparação e/ou degradação celular, como ADP-ribosilação, que pode iniciar a apoptose. 
A interação com ácidos gordos pode causar danos à membrana. 
Tomados em conjunto, os agentes de mostarda são substâncias universalmente citotóxicas. 
Quando absorvidos pela circulação, deprimem o crescimento da medula óssea. Devido a esse tipo 
de efeito, as mostardas nitrogenadas são usadas como quimioterápicos para tratar o cancro. 
 
Agentes que afetam a respiração celular: 
Os agentes que afetam a respiração celular interagem com o transporte de oxigénio no sangue 
ou com a fosforilação oxidativa nas mitocondrias. 
O monóxido de carbono (CO), produto da combustão incompleta, é historicamente conhecido 
como componente tóxico do gás de carvão. 
Devido à sua alta afinidade com o heme, desloca o oxigénio da hemoglobina. 
O transporte de oxigénio para o tecido é interrompido, as células sofrem hipóxia e a síntese 
mitocondrial de ATP é interrompida. 
Alémdisso, o monóxido de carbono inibe a citocromo c oxidase mitocondrial e pode favorecer a 
formação de radicais de oxigénio, desde que haja algum suprimento de oxigénio. 
Órgãos com alta necessidade de oxigénio são afetados. 
A atividade cerebral reduzida causa tontura, fadiga, inconsciência e, finalmente, morte. 
O ácido cianídrico, HCN, ou melhor, o anião cianeto tem afinidade para o heme na forma Fe(III). 
O cianeto liga-se silenciosamente à metemoglobina, a forma Fe(III) não transportadora de 
oxigénio da hemoglobina, sem diminuir o transporte de oxigénio no sangue. 
O principal alvo tóxico é o citocromo c oxidase nas mitocondrias . 
O seu bloqueio prejudica a fosforilação oxidativa e causa deficiência de ATP celular. 
Os efeitos clínicos do cianeto são semelhantes aos de uma intoxicação por monóxido de carbono, 
com sintomas que incluem náuseas, convulsões, dificuldade respiratória, apneia, paragem cardíaca e 
morte. 
 
163 
 
O cloreto de cianogénio, NCCl, ocorre em processos de síntese industrial, é formado em incêndios. 
Decompõe-se em solução aquosa em moléculas agressivas (amónia, ácido hipocloroso, ácido 
clorídrico) e pode representar um desafio para filtros de máscara de gás. 
Toxicologicamente tem um duplo modo de ação. 
Primeiro, devido à sua reatividade, é um forte irritante para os olhos e vias aéreas, induzindo 
rapidamente engasgamento. 
Uma vez absorvidos pelo sangue, é convertido em cianeto de hidrogénio, que então inibe a 
citocromo C oxidase. 
Efeitos dos agentes que interagem com a respiração celular. 
O monóxido de carbono desloca competitivamente o oxigénio da hemoglobina. O cianeto inibe a 
citocromo c oxidase na fosforilação oxidativa. 
O cloreto de cianogénio se decompõe em ácido clorídrico agressivo e amônia nas vias aéreas; 
depois de entrar no sangue, é convertido em cianeto, que bloqueia a citocromo c oxidase. 
CO = monóxido de carbono, HCN = cianeto de hidrogénio, CN− = cianeto, NCCl = cloreto de 
cianogénio (cloreto de cianogénio), HCl = ácido clorídrico, NH3 = amônia, O2 = dioxigénio, ATP = 
trifosfato de adenosina, Hb = hemoglobina. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Agentes que afetam outras funções celulares: 
Ricina 
A ricina ganhou interesse, quando presumivelmente foi usada para cometer um assassinato 
político há cerca de 50 anos. 
Devido à sua alta toxicidade é considerada uma potencial arma química. 
A ricina pode ser facilmente obtida a partir das sementes da mamona. 
164 
 
Após ingestão oral, os efeitos tóxicos ocorrem principalmente na mucosa gastrointestinal. 
Após a inalação, ocorrem efeitos sistémicos. 
A ricina pertence ao grupo de toxinas AB. A sua proteína A tem atividade enzimática e a cadeia B 
é uma lectina, que se liga a resíduos de galactose da superfície celular. 
O complexo AB é absorvido pelas células por endocitose. 
Em seguida, uma fração da cadeia A é libertada no local dos ribossomas. Com sua atividade de 
glicosilase, ele inativa o rRNA da subunidade 60S dos ribossomas, interrompendo a síntese de 
proteínas celulares. 
Existe um período de latência entre a inibição da síntese proteica e os primeiros sintomas. 
A ricina inalada causa tosse, febre e destruição pulmonar. 
Por razões práticas e técnicas, não é provável que a ricina possa ser usada como arma química . 
 
Esporos de Antrax 
Os esporos de antrax foram testados como possíveis armas biológicas na ilha escocesa de 
Gruinard em 1942, que posteriormente permaneceu contaminada por anos. 
O Bacillus anthracis não é apenas altamente contagioso, mas também produz 
uma montagem extremamente eficaz de três proteínas de toxina: 
− Uma proteína (antígeno protetor) liga-se à membrana celular e auto-associa-se a um poro 
heptamérico da membrana. 
− As duas outras proteínas (fator de edema e fator letal), ambas com atividade enzimática, 
ligam-se a esse poro e o complexo é internalizado na célula atacada por endocitose . 
Quando o endossoma acidifica, as duas unidades enzimaticamente ativas saem para o citoplasma. 
O fator letal cliva as enzimas quinase, perturbando assim a transdução de sinal e a síntese de 
proteínas. 
O fator de edema atua como uma enzima adenilato ciclase, aumentando os níveis intracelulares 
da substância sinalizadora AMP cíclico, ativando assim as bombas iónicas e outras vias celulares. 
Os efeitos combinados das toxinas levam à apoptose e morte celular. 
Nas infecções por antrax, os efeitos depressores da toxina nas células T impedem uma defesa 
imunológica adequada. 
 
 
 
165 
 
Interações celulares da toxina do antrax (A) e da ricina (B): 
 
Ambas pertencem ao grupo de toxinas AB que 
possuem unidades A com atividade enzimática e 
unidades B que se ligam aos componentes da 
membrana. 
A toxina do antrax possui três unidades 
proteicas: A1 (fator letal), A2 (fator de edema) e B 
(antígeno protetor). 
A unidade B formadora de poros permite que as 
unidades A entrem no citoplasma, onde as unidades 
A atuam como enzimas, perturbando a sinalização 
intracelular exibindo atividade de protease e atividade de adenilato ciclase (AC). 
A toxina da ricina consiste em duas unidades. A unidade B liga-se a resíduos de galactose na 
superfície da célula, o que induz a internalização de ambas as unidades na célula. A unidade A deixa 
o endossoma e então cliva o RNA ribossómico (r-RNA), inibindo assim a síntese de proteínas. 
 
Substâncias incapacitantes - agentes tranquilizantes: 
Os agentes incapacitantes não têm a finalidade de matar pessoas, mas de trazê-las 
transitoriamente a um estado em que não possam agir ou lutar. Idealmente, isso seria totalmente 
reversível. No entanto, em altas doses, essas substâncias também têm a capacidade de matar ou pelo 
menos produzir problemas crónicos de saúde nas pessoas expostas. 
 
Carfentanilo 
Durante a crise dos reféns do teatro de Moscovo em 2002, as forças especiais usaram um 
aerossol, conhecido como kolokol-1, para sedar e incapacitar os atacantes. 40 atacantes, 800 reféns, 
171 mortos. 
Mais tarde foi revelado que a mistura continha fentanilo, um derivado sintético da morfina. 
Embora a composição do aerossol nunca tenha sido descoberta, hoje assume-se que um dos 
componentes foi o carfentanilo , um opióide extremamente potente. 
O carfentanilo foi aprovado como sedativo para animais de grande porte. 
166 
 
A substância ganhou recentemente popularidade como droga recreativa sintética, disponível no 
mercado negro, e tem sido responsável por um grande número de fatalidades nos EUA . 
O mecanismo de ação sedativa é via receptores de morfina e a letalidade deve-se à depressão 
respiratória característica da morfina. 
Devido à sua baixa concentração efetiva, até recentemente era quase impossível detectar o 
agente em fluidos corporais de pessoas intoxicadas. 
 
Isoflurano 
O isoflurano é outro ingrediente suspeito do aerossol no teatro de Moscovo que para induzir o 
sono. 
É conhecido na medicina como um anestésico inalatório comum, aplicado com oxigénio ou ar 
enriquecido com oxigénio, onde a sua vazão é adaptada à profundidade da anestesia de cada 
paciente. 
 
Benzilato de 3-quinuclidinilo 
O benzilato de 3-quinuclidinilo é um agente psicoativo. Pode ser aerossolizado como nuvem 
visível. 
Está estruturalmente relacionado à atropina e atua nos receptores muscarínicos como 
antagonista competitivo no local de ligação da acetilcolina. 
Os efeitos incapacitantes começam após 2-3 h. 
Os sintomas estão parcialmente relacionados aos de outras substâncias anticolinérgicas de ação 
central, como a escopolamina, e incluem sonolência, confusão, desorientação e apatia. 
 
Dioxinas - Teratogénicas e carcinogénicas. 
As dioxinas, sobretudo o TCDD (2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin ) faziam parte do Agente 
Laranja, usado por vários países para desflorestar o território inimigo na década de 1960. A médio e 
longo prazo, verificou-se o surgimento de malformações, diversos tipos de cancros,sobretudo 
leucemias. 
Mecanismodeação das dioxinas: ligação ao recetor Aril-hidrocarboneto e consequente 
desregulação de diversos genes. 
O envenenamento do candidato ucraniano pró-ocidental Viktor Yushchenko em 2004 chamou a 
atenção para as dioxinas como armas químicas. 
167 
 
Sintomas iniciais: dores de cabeça e de estômago, seguidos de agravamento da situação para 
pancreatite. 
As lesões epidérmicas levaram a que o toxicologista inglês John Henry, diagnosticasse “chloracne,” 
indicativo de envenenamento por dioxinas. 
De facto, os níveis TCDD e metabolites foram confirmados como 50 0000 x acima do normal. 
 
Agentes alucinógenos: 
A dietilamida do ácido lisérgico (LSD) era uma droga psicadélica ilegal entre os jovens na década 
de 1960 e considerado um potencial agente de guerra psicoativa. 
A substância atua no cérebro como agonista dos receptores de serotonina e em doses mais 
elevadas estimula os receptores de dopamina. 
Embora o LSD cause ilusões sensoriais, alucinações e, às vezes, psicose, os seus efeitos 
incapacitantes pareciam pouco eficazes para fins de guerra. 
No Iraque terão sido usados alucinogénios por grupos insurgentes para aumentar a agressividade 
das próprias tropas. 
 
Anfetaminas: 
Fenetilina é uma anfetamina, droga psicoestimulante, conhecida por Captagon. 
Proibida desde a década de 1980, ganhou notoriedade como a "droga dos jihadistas" pelo seu uso 
e tráfico pelos insurgentes do Estado Islâmico (ISIS), na Síria. 
As atacantes dos de Paris (2015) haviam consumido fenetilina. 
Na 2a Guerra Mundial, as anfetaminas (metanfetamina) foram parte importante da estratégia de 
guerra nazi. Foi distribuída aos soldados em barras de chocolate e contribuiu para o desempenho das 
tropas na 1a fase da guerra. Blitzkrieg ou guerra-relâmpago - invasões da Polónia e da França. 
Em 1941 as autoridades de saúde alemãs constataram a existência de um grave problema de 
saúde pública. 
 
Agentes indutores de vómito: 
O vómito envolve a contração do estômago e a abertura do esfíncter gástrico superior. A falta de 
conhecimento preciso sobre a forma como os gatilhos do vómito são coordenados pode ser em parte 
devida ao fato de que os roedores não têm reflexo de vômito. A importância do nervo vago sensorial 
168 
 
e motor é evidente, e os receptores TRPV1 parecem desempenhar um papel . Os agentes de vómito 
são tipicamente compostos de arsénio. 
 
A difenilaminaclorarsina (Adamsite), conhecida como agente de espirros, é aplicada na forma de 
pó ou aerossol. Induz, em poucos minutos, espirros e em concentrações mais altas náuseas, vómitos 
e dor de cabeça. Esses efeitos adversos geralmente desaparecem logo após a exposição, no entanto, 
doenças graves e morte podem ocorrer. 
Difenilcloroarsina (Clark 1) e difenilcianoarsina (Clark 2) têm efeitos primários relacionados. 
Clark 2 induz tosse, ardor nos olhos, irritação das vias aéreas e edema pulmonar. Pode liberar 
cianeto. 
Na 1a Guerra Mundial estes agentes obrigavam os soldados a tirar as máscaras, ficando expostos 
ao fosgénio. 
 
Agentes dissuasores (agentes de controlo de distúrbios) 
Agentes lacrimogéneos 
Os gases lacrimais produzem uma sensação pungente nos olhos e estimulam a glândula lacrimal 
a produzir lágrimas. 
 Alfa-cloroacetofenona 
 o-Clorobenzilideno malononitrilo 
 Oleorresina capsicum 
Apresentam baixo risco à saúde e podem ser usadas como agentes de controlo de distúrbios. 
Embora o nome “gás lacrimogéneo” implique que eles agem apenas na formação de lágrimas, 
eles podem produzir em maior concentração uma dor severa nos olhos e nas vias aéreas. 
O alvo molecular primário do gás lacrimogêneo são 
Irritação, dor e inflamação local são devidos à interação com os receptores TRP. 
 
Agentes malodorantes 
Os malodorantes produzem mal-estar e um reflexo de fuga. 
Os mercaptanos como o butanotiol (butil mercaptano) têm um odor fétido muito desagradável 
com um nível de limiar extremamente baixo para o sentido olfativo humano. 
O cheiro nocivo pode ser potencializado por substâncias irritantes, que atuam em paralelo via 
nervo trigémeo. 
169 
 
O efeito adverso dos malodorantes pode ser limitado por máscaras de gás ou mitigado com o 
tempo pela adaptação do órgão sensorial. 
 
Perspetivas futuras: 
A proibição de armas químicas é uma grande conquista humanística. 
É desejável que as listas existentes de agentes de guerra química não recebam novas entradas no 
futuro. 
Diante de tais ameaças desconhecidas, parece importante estar preparado, atualizar informações, 
adaptar métodos analíticos e desenvolver métodos terapêuticos adequados. 
A Química Verde ao incluir o objetivo de substituir produtos químicos tóxicos por substâncias 
menos perigosas pode mitigar a ameaça de armas químicas que recorrem a reagentes de síntese 
química de compostos não envolvidos em armas químicas. 
Opinião pública, informação, Democracia. 
 
Fritz Haber: 
Químico alemão que inventou o fosgénio e também o “Processo Haber”, que permitiu a fixação 
do azoto atmosférico em fertilizantes à base de amónia. 
Judeu alemão convertido ao cristianismo, recebeu o Prémio Nobel de Química em 1919 pelo 
Processo Haber. 
Embora tenha morrido antes do Holocausto, foi um dos químicos que aperfeiçoaram os inseticidas 
à base de hidrocianeto Zyklon A e Zyklon B, o último gás usado para matar milhões de judeus e outros, 
incluindo alguns de seus familiares. 
 
Guerra civil americana - cloro: 
1ª Guerra Mundial: 
− cloro, fosgénio e gás mostarda, clorossulfato dianisidina, brometo de xililo. 
1,3 milhões de mortos por armas químicas 
 
1925 – Protocolo de Genebra – proibição do uso de armas químicas 
 
2ª Guerra Mundial – uso de gases (ZyKlon B: HCN + um agente irritante + um material inerte) nos 
campos de concentração, e pelo Japão na Ásia. 
170 
 
Não foram usados gases nos campos de batalha. 
Guerra do Vietnam – Napalm (nafetato de alumínio e palmitato de alumínio , herbicida) e Agente 
Laranja (maioritariamente dioxinas). Visavam a desflorestação. Tiveram consequências trágicas na 
saúde das populações. 
¤ Massacre Halabja, Curdistão, 1988 – gás mostarda e agentes nervosos (3000 a 5000 
mortos) 
¤ Metro de Tóquio, 1995 – Sarin (6252 feridos, 14 mortos) 
¤ Guerra Civil Síria – Sarin, cloro, gás mostarda, fósforo 
Toxicologia de género/sexo 
Ao testar os tóxicos em animais, são sempre preferidos animais do sexo masculino, porque não 
sofrem alterações hormonais 
As próprias células onde são feitos os ensaios in vitro são sempre do sexo masculino, exceto nas 
doenças específicas do sexo feminino: 
- a expressão genética das células varia 
Quando vão para ensaios clínicos em humanos, são usados humanos do sexo masculino de cor 
branca (caucasianos) - resultando em falha terapêutica e aumento de reações adversas para o sexo 
feminino 
Ao longo dos anos, tem vindo a ser corrigido - a questão do género é relativamente recente 
Sexo e género: 
Sexo refere-se às diferenças biológicas entre homens e mulheres, incluindo cromossomas, perfis 
hormonais, órgãos sexuais internos e externos e características sexuais secundárias. Normalmente, o 
sexo é categorizado como masculino ou feminino, mas é importante observar que existem variações 
intersexuais que não se enquadram perfeitamente nessas categorias binárias. 
 
O género, por outro lado, é mais complexo. Envolve os papéis, comportamentos, atividades, 
expectativas e normas sociais associadas a ser homem ou mulher (ou outras identidades de género). 
O género é em grande parte uma construção social e cultural, e o espectro de identidades de género 
é mais amplo do que o binário entre homem e mulher. Inclui identidades como transgénero, não 
binário. 
Em resumo, embora o sexo tenha a ver principalmente com atributos biológicos, o género tem a 
ver com identidade pessoal, social e cultural. 
171 
 
Essas distinções ajudam a compreender as diferentesmaneiras pelas quais as pessoas vivenciam 
suas identidades e interagem com o mundo.