TOXICOLOGIA - 02

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TOXICOLOGIA 
AULA 2 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Profª Rachel Picada Bulcão 
 
 
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CONVERSA INICIAL 
Olá, alunos! Nesta aula, abordaremos diversos pontos ligados à 
toxicocinética e à toxicodinâmica: 
• Conceitos de toxicocinética; 
• Etapas da toxicocinética; 
• Toxicocinética versus farmacocinética; 
• Conceitos de toxicodinâmica; 
• Mecanismos de toxicidade. 
Bons estudos! 
TEMA 1 – CONCEITOS DE TOXICOCINÉTICA 
Toxicocinética é o percurso dos xenobióticos no organismo, 
caracterizado pelos parâmetros farmacocinéticos ou toxicocinéticos, 
condicionado por um conjunto de fenômenos associados ao respectivo 
processo de absorção, distribuição, metabolização (biotransformação) e 
excreção (ADME). A capacidade que os agentes tóxicos (AT) possuem de 
atravessar barreiras biológicas, assim como as afinidades físicas e químicas 
para diferentes tecidos ou proteínas, influencia a cinética dos compostos. 
Aliado a isso, os transportadores de membrana e os mecanismos enzimáticos 
presentes em órgãos como fígado, intestino, pulmões e rins, podem alterar de 
modo acentuado a disposição e atividade dos AT (Dinis-Oliveira et al., 2018). 
Eventualmente as substâncias podem se tornar tóxicas, ao ocorrer a 
formação de metabólitos ativos (reativos, bioativos), num processo denominado 
bioativação. Por outro lado, a capacidade de eliminar os metabólitos formados 
por via renal, pulmonar ou intestinal, é determinante para o processo de 
desintoxicação dos organismos. No entanto, as interações que ocorrem entre 
os agentes e seus metabólitos, seja pela interferência nos respectivos 
processos de transporte, seja na capacidade de metabolizar os mesmos, no 
caso de inibição ou indução enzimática, podem originar igualmente reações 
adversas. 
 
 
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1.1 Conceitos utilizados com frequência na toxicocinética 
Toxicocinética é o estudo da relação entre a quantidade de um 
toxicante que atua sobre um organismo vivo e a concentração deste no 
sangue, relacionando os processos de absorção, distribuição, biotransformação 
e eliminação da substância, em função do tempo. Alguns conceitos utilizados 
com frequência são: 
• Via: influencia na potência e velocidade de aparecimento dos efeitos; 
• Duração e frequência da exposição: dose única, repetida, aguda, 
subaguda, subcrônica, crônica; 
• Biodisponibilidade: quantidade que alcança a corrente circulatória; 
• Meia-vida plasmática: tempo para decrescer 50% do agente; 
• Absorção: contato da substância química com o corpo até sua entrada 
na circulação. 
• Volume de distribuição (VD): forma como os agentes tóxicos se 
distribuem no organismo. O VD é influenciado pela ligação às proteínas 
plasmáticas, as quais diminuem a distribuição do agente para o 
compartimento plasmático. Quanto mais a substância atinge tecidos 
menos perfundidos (tecido adiposo etc.), maior o seu VD. 
• Biotransformação: processo que modifica estruturalmente o agente 
tóxico em derivados mais ou menos tóxicos. Ocorre principalmente no 
retículo endoplasmático liso das células hepáticas. A maioria das 
substâncias torna-se menos tóxica, porém, existem os bioativos que 
possuem toxicidade aumentada após metabolização. 
• Excreção: eliminação da substância química do organismo. A principal 
via de excreção dos toxicantes e de seus metabólitos é pelos rins, 
porém, as substâncias também são eliminadas nas fezes, no suor, no ar 
expirado e no leite materno. 
• Depuração corpórea: refere-se à taxa de eliminação/concentração das 
substâncias. Medida do volume de plasma a partir do qual a substância 
química é depurada por unidade de tempo. A depuração total é a soma 
das depurações da excreção renal, metabolismo hepático e excreção 
por meio do suor, das fezes e do ar expirado. 
 
 
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TEMA 2 – ETAPAS DA TOXICOCINÉTICA 
A fase da toxicocinética é caracterizada pela ação que o organismo 
exerce sobre o toxicante – agente tóxico (AT). Atua em quatro etapas 
consecutivas: absorção, distribuição, metabolismo (biotransformação) e 
excreção. Vários fatores podem influenciar o processo de disposição dos 
toxicantes no organismo. Por exemplo, pode ocorrer a não absorção, o 
toxicante pode se depositar em um tecido de armazenamento ou o 
metabolismo pode reduzir sua toxicidade. Os processos de absorção, 
distribuição, biotransformação (metabolização) e excreção são meramente 
didáticos, uma vez que estão inter-relacionados e acontecem ao mesmo tempo 
(Dorta et al., 2018). 
Diversos fatores contribuem para alterações na resposta aos agentes, 
como diferença de gênero, massa corporal, idade, patologias prévias, interação 
entre as substâncias que podem alterar o curso destas no organismo, dentre 
outros. É importante salientar, que quando o organismo entra em contato com 
algum AT, na fase de exposição, existem barreiras que precisam ser 
transpostas. Todos os AT que atingem a circulação sistémica cruzam as 
membranas, exceto os que são introduzidos diretamente no sangue. 
Os principais mecanismos de transporte através das membranas são a 
difusão passiva, a difusão facilitada e o transporte ativo. 
• Difusão passiva: método utilizado pela maioria dos compostos, 
influenciado pela diferença de concentração no interior e no exterior das 
membranas e a facilidade com que as moléculas de xenobióticos 
atravessam as membranas, seja pelo grau de ionização, pela 
lipofilicidade do composto ou pelo seu tamanho. 
• Difusão facilitada: esse processo requer a participação de uma proteína 
carreadora, e pode ocorrer tanto contra, com gasto de energia, quanto a 
favor do gradiente de concentração. 
• Transporte ativo: além de participar do processo de absorção do AT, o 
transporte ativo é essencial à regulação do suprimento de nutrientes ao 
organismo. Ocorre gasto de energia, pois a entrada dos AT vai contra o 
gradiente de concentração, sendo uma via de transporte saturante, 
envolvendo carreadores proteicos. 
 
 
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2.1 Absorção 
Pode ser definida como a passagem do agente do meio externo para o 
meio interno, atravessando membranas biológicas. Os principais locais de 
absorção são o trato gastrointestinal (TGI), os pulmões e a pele. Não há 
mecanismos especiais para os xenobióticos, os quais utilizam os mesmos 
processos dos nutrientes. Mesmo sendo o TGI e os pulmões órgãos internos 
do organismo, seus conteúdos são considerados externos à circulação. Outras 
vias, assim como as parenterais, podem também ser meios de introdução de 
substâncias químicas que, dependendo da dose e das condições do indivíduo, 
podem produzir toxicidade, com desfechos graves (Dinis-Oliveira et al., 2018). 
2.1.1 Fatores que influenciam a absorção 
• Características das membranas biológicas; 
• Propriedades físico-químicas dos agentes; 
• Gradientes de concentração; 
• Mecanismos de transferência; 
• Vias e sistemas de exposição. 
2.1.2 Tipos mais comuns de absorção em toxicologia 
• Absorção pelo trato gastrintestinal (TGI) ou oral: uma vez no TGI, o 
toxicante poderá ser absorvido desde a cavidade oral até o reto, 
principalmente por difusão passiva. O TGI é muito importante para 
absorção de xenobióticos, pois estão presentes nos alimentos e, ainda, 
pode ser via comum em tentativas de suicídio. Os ácidos fracos não se 
ionizam em meio ácido, como o do estômago, sendo assim absorvidos 
na mucosa gástrica, enquanto as bases fracas por não se ionizarem no 
pH intestinal, são absorvidas no local (Leite; Amorim, 2003). 
• Absorção dérmica: a pele íntegra é uma barreira efetiva contra a 
penetração de xenobióticos. Entretanto, em certas ocasiões e 
dependendo de alguns fatores, podem ser absorvidos por essa via. Os 
AT podem ser absorvidos sistemicamente, principalmente, através das 
células epidérmicas ou folículos pilosos, caso ultrapassem as muitas 
camadas de células até atingir os capilares sanguíneos (Dinis-Oliveira et 
 
 
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al., 2018). Substâncias lipofílicas são maisabsorvidas do que as 
hidrofílicas. A absorção dérmica pode ser influenciada e é influenciada 
de diversas formas, por exemplo, quando houver algum tipo de lesão 
aumentando a permeabilidade na área danificada, conforme a 
hidratação da pele e o aumento da temperatura também influenciam, 
aumentando a absorção. 
• Absorção pulmonar (inalatória): diversas substâncias químicas podem 
ser absorvidas pelos pulmões, incluindo gases, vapores e material 
particulado. A absorção de gases e vapores é diferente de aerossóis, e o 
local de deposição dos aerossóis influenciará seu grau de absorção. A 
maioria das intoxicações ocupacionais é decorrente da inalação de 
substâncias contidas no ar ambiente, as quais são absorvidas, tanto nas 
vias aéreas superiores quanto nos alvéolos, e quanto maior a 
hidrossolubilidade da substância, mais ela ficará retida na parte superior 
do trato. Pode ocorrer ainda combinação química entre agente tóxico e 
elementos do sangue, como ocorre em casos de intoxicação por 
monóxido de carbono (CO), em que há fixação entre o CO e a 
hemoglobina em razão da afinidade química entre eles (Oga, 2014). 
2.2 Distribuição 
Os xenobióticos são transportados pelo sangue e pela linfa para os 
diversos tecidos. O processo de distribuição é condicionado por diversos 
fatores, como características físicas e químicas dos compostos, mecanismos 
de passagem pelas membranas, ação dos transportadores, entre outros (Dinis-
Oliveira et al., 2018). 
Após a entrada na corrente sanguínea, através da absorção ou por 
administração direta, o AT estará disponível para ser distribuído pelo 
organismo e, na maioria das vezes, essa distribuição ocorrerá rapidamente. A 
velocidade e a extensão da distribuição dependerão do fluxo sanguíneo e da 
facilidade com que o AT atravessa as membranas. A distribuição ocorre de 
maneira não uniforme, principalmente devido à sua afinidade por diferentes 
tecidos e à presença de barreiras. O equilíbrio é atingido mais facilmente nos 
tecidos mais perfundidos, como coração, cérebro e fígado, seguido pelos 
menos irrigados: ossos, unhas, tecido adiposo, e assim por diante. 
 
 
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O destino destes AT pode ser o órgão alvo de toxicidade ou os locais de 
armazenamento, como fígado, rim e cérebro, onde ocorrerá a 
biotransformação. A distribuição é realizada pelas proteínas plasmáticas, 
majoritariamente a albumina, onde o AT não tem ação, diferentemente da 
fração livre, em que a substância exerce ação tóxica sobre o organismo. 
Salienta-se também que nem sempre o local de maior distribuição é o 
órgão mais lesado, podendo este funcionar apenas como depósito. Por outro 
lado, o acúmulo do AT no tecido de depósito pode conferir toxicidade. 
2.2.1 Barreiras biológicas 
Cada membrana biológica constitui uma barreira na passagem de 
substâncias químicas do sangue para os tecidos. As principais são a barreira 
que separa o compartimento sanguíneo do sistema nervoso central, chamada 
de barreira hematoencefálica, e a barreira do feto, chamada de barreira 
placentária. Ambas são dotadas de transportes ativos de absorção e fluxo que 
protegem o SNC e o feto da ação de substâncias químicas exógenas. 
2.2.2 Armazenamento 
O tecido adiposo é capaz de armazenar grande quantidade de 
xenobióticos lipofílicos, e o equilíbrio nesse tecido demora a ser estabelecido, 
uma vez que sua perfusão é baixa. Além do tecido adiposo, o tecido ósseo 
também funciona como depósito para alguns AT, que se distribuem por eles 
através do fluido extracelular. Existem vários exemplos de toxicantes que se 
depositam nos ossos, como chumbo e flúor. Alguns outros órgãos também 
podem funcionar como depósito de substâncias, sendo que rins e fígado 
possuem a metalotioneína, uma proteína que tem a capacidade de ligar metais. 
2.3 Biotransformação 
O organismo defende-se de ações farmacológicas ou tóxicas de 
substâncias pelo armazenamento, biotransformação e excreção. A intensidade 
e duração de uma ação tóxica são determinadas, na maioria das vezes, pela 
velocidade de biotransformação da substância no organismo. Portanto, a 
biotransformação pode ser definida como o conjunto de alterações que um AT 
 
 
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sofre no organismo, com o objetivo principal de aumentar sua polaridade e 
facilitar sua excreção. 
Os AT absorvidos serão excretados pela urina, bile, fezes, ar expirado. 
leite, suor, lágrima ou saliva, sob forma inalterada ou modificada quimicamente. 
Os metabólitos eliminados por urina e fezes são polares e hidrossolúveis. Para 
facilitar a excreção de agentes lipofílicos e pouco polares, o organismo os 
transforma em substâncias mais polares e hidrossolúveis (Oga, 2014). 
Portanto, toda alteração que ocorre na estrutura química das substâncias no 
organismo é chamada de biotransformação, podendo ser catalisada por 
enzimas. 
A biotransformação também reduz a possibilidade de um AT 
desencadear toxicidade, diminui a quantidade dele no tecido e sua 
permanência no organismo. No entanto, pode ocorrer ativação ou bioativação 
dos agentes tóxicos, sendo o metabólito gerado ativo, com efeito igual ou maior 
do que o seu precursor. O principal órgão metabolizador é o fígado, seguido de 
intestino, rins, pulmões, pele, testículos, placenta, entre outros. 
2.4 Tipos de reação 
O maior objetivo da etapa de metabolização é transformar os 
xenobióticos em moléculas mais simples e mais fáceis de serem eliminadas. 
Após as reações de biotransformação, as substâncias tendem a ser mais 
hidrossolúveis e com menor atividade biológica. Essas reações podem ser 
classificadas em duas categorias: reação de fase 1 e reação de fase 2. 
Recentemente foram descobertas e classificadas mais duas novas fases, a 
fase 0 e a fase 3. 
2.4.1 Reações de fase 1 (catalíticas) 
Geram metabólitos ativos ou inativos: 
• Oxidação; 
• Redução; 
• Hidrólise. 
As reações de fase 1 envolvem redução, oxidação (Redox) e hidrólise; 
conferem polaridade aos xenobióticos por expor ou inserir grupamentos sulfi- 
drila, hidroxila, amina ou carboxila, que resultam em aumento da hidrofilicidade. 
 
 
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Esses metabólitos podem conferir maior toxicidade do que o composto original 
pelo caráter eletrofílico, nucleofílico ou radicalar que adquirem. Nessa 
condição, podem ser mais tóxicos do que o composto original e o processo é 
chamado de bioativação (Oga et al., 2014). 
2.4.2 Reações de fase 2 (sintéticas) 
Geram principalmente metabólitos inativos: 
• Conjugação com a glutationa e com aminoácidos; 
• Glicuronidação; 
• Sulfatação; 
• Acetilação; 
• Metilação. 
As reações de fase 2 são caracterizadas pela incorporação de cofatores 
endógenos a moléculas provenientes das reações de fase 1. Essa cascata de 
reações ocorre na maioria das vezes, mas há exceções, como a morfina, a 
heroína e a codeína, que sofrem diretamente conjugação com ácido 
glicurônico. As reações de fase 2 consistem das sintetases, responsáveis pela 
síntese de cofatores, e das transferases, que catalisam a transferência dos 
mesmos (Oga et al., 2014). 
2.4.3 Fatores que alteram a biotransformação 
• Indutores enzimáticos: aceleram a biotransformação; reduzem a 
intensidade e duração do efeito. 
• Inibidores enzimáticos: aumentam a T1/2 e a duração do efeito; 
aumentam o risco de toxicidade. 
• Exceção para pró-tóxicos: indutores reduzem a latência e intensificam o 
efeito; inibidores aumentam a latência e reduzem o efeito. 
2.5 Excreção 
Processo inverso à absorção, pois fatores que interferem na entrada do 
xenobiótico podem dificultar sua saída. A excreção pode ser dividida em 
eliminação por meio das secreções; eliminação por meio das excreções; e 
 
 
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eliminação pelo ar expirado. O processo mais importante para a toxicologia é a 
excreção renal (Oga, 2014). 
2.5.1 Excreção renal 
Eliminação dos produtos finais da biotransformação pelos rins, os quais 
utilizam três mecanismos: filtração glomerular, secreção tubular e difusãotubular passiva. Apenas substâncias não ligadas às proteínas plasmáticas 
podem ser filtradas, pois ultrapassam o limite de tamanho do poro, sendo 
impedida a sua passagem. 
2.5.2 Excreção fecal 
A fração do AT não absorvida é o primeiro componente quantitativo da 
excreção fecal. Somada à fração não absorvida, há excreção biliar, em que 
metabólitos formados pelo fígado são diretamente excretados pela bile. Nas 
fezes são encontrados, além de AT não absorvidos, como inseticida Paraquat e 
Curare, produtos de biotransformação de diversas substâncias procedentes do 
fígado, via biliar. Há evidências da passagem do sangue diretamente para o 
intestino por difusão passiva (Dorta et al., 2018). 
2.5.3 Excreção pulmonar 
As substâncias gasosas e voláteis são excretadas principalmente pelos 
pulmões. Exemplo disso são os etilômetros, utilizados para determinação de 
álcool no sangue (proporção entre quantidade de álcool eliminada e pressão de 
vapor) (Dinis-Oliveira et al., 2015). Na absorção, o fator limitante de excreção 
para compostos altamente solúveis no sangue é a ventilação (respiração), 
enquanto para os pouco solúveis é a perfusão (circulação) (Dinis-Oliveira et al., 
2015). 
2.5.4 Outras 
Substâncias químicas podem ser excretadas também por outras vias, 
como suor, saliva, lágrimas e Ieite. Essas vias são dependentes de pH 
diferente entre o sangue e as glândulas ou tecidos, do pKa das substâncias, da 
presença de transporte ativo, da lipossolubilidade etc. 
 
 
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TEMA 3 – TOXICOCINÉTICA VERSUS FARMACOCINÉTICA 
Cabe chamar a atenção para as principais diferenças entre os processos 
farmacocinéticos e toxicocinéticos, pois não podem ser encarados apenas 
como uma questão de extrapolação de dose. As doses tóxicas são mais altas 
que as doses terapêuticas, podendo ocorrer saturação dos processos cinéticos, 
fixação ou armazenamento de toxicantes em tecidos, ossos, pelos, unhas, 
dentre outros. Além disso, estudos farmacocinéticos são realizados em plasma 
e urina; na toxicocinética se utiliza também sangue total, vísceras e fâneros. 
Semelhante à farmacocinética, a toxicocinética permite avaliar 
matematicamente os movimentos dos toxicantes no organismo. 
3.1 Toxicocinética: paralelismo com a farmacocinética 
• Absorção, distribuição, biotransformação e excreção dos compostos 
potencialmente tóxicos. 
• Principais vias de entrada dos compostos no organismo e 
consequências na sua absorção e distribuição. 
• Distribuição dos AT: órgãos e/ou tecidos utilizados como depósito. 
Salientando a importância na seleção das amostras biológicas para 
análise. 
• Biotransformação: reações de Fase I e reações de Fase II (detoxificação 
e bioativação dos AT). 
• Excreção: principais vias, influência da faixa etária e do estado 
patológico, dentre outros fatores. 
• Intoxicações múltiplas: interação entre compostos; indução e inibição 
enzimática. 
• Biomarcadores de exposição e de efeito: caracterização do AT para 
prevenção da doença. 
TEMA 4 – CONCEITOS DE TOXICODINÂMICA 
A toxicodinâmica, terceira fase da intoxicação, considera as interações 
dinâmicas dos xenobióticos com alvos biológicos e seus respectivos efeitos 
tóxicos decorrentes, procurando descrever como dado composto tóxico lesa as 
células e os tecidos. 
 
 
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A toxicodinâmica está relacionada com o estudo dos mecanismos de 
ação dos agentes tóxicos, um dos aspectos mais relevantes da toxicologia 
moderna. Pode ser definida ainda, como a relação entre a concentração e o 
efeito de um dado agente tóxico, com ênfase nos mecanismos de ação 
subjacentes. Ou seja, está intimamente relacionada ao estudo dos mecanismos 
de toxicidade. Por outro lado, o efeito toxicodinâmico pode ser revertido ou 
modificado por diversos fatores, por exemplo, mecanismos de reparação do 
DNA ou mecanismos compensatórios de reparação celular. 
É importante ressaltar que tanto os fatores toxicocinéticos quanto os 
toxicodinâmicos são determinantes na ação tóxica de um xenobiótico. A 
toxicocinética e a toxicodinâmica de um dado composto tóxico não são 
mutuamente exclusivas, no sentido de que os efeitos que um AT desencadeia 
em nível fisiológico, bioquímico e ou molecular são dependentes não apenas 
do seu mecanismo de ação e de sua relação dose-resposta, mas também da 
disponibilidade e toxicocinética do composto. 
Os mecanismos de toxicidade são muitos, e cada vez mais os estudos 
estão direcionados para suas descobertas. Deve-se levar em consideração que 
muitas vezes mais de um mecanismo pode ser responsável pela toxicidade de 
uma substância, ou que elas ocorram ao mesmo tempo ou sequencialmente. 
Outro fato importante são as múltiplas exposições, em que mais de um 
composto pode atuar ao mesmo tempo, podendo esta interação tanto aumentar 
quanto diminuir a toxicidade. O aumento pode estar relacionado à adição, 
sinergismo ou potencialização. Já a redução pode ocorrer por antagonismo. 
• Efeito aditivo (adição): efeito final é igual à soma dos efeitos de cada 
composto envolvido. 
• Efeito sinérgico (sinergismo): efeito final é maior do que a soma dos 
efeitos de cada composto isolado. 
• Potencialização: efeito final de um composto é aumentado quando 
combinado a outro. 
• Antagonismo: efeito final do composto é reduzido, inativado ou eliminado 
quando combinado a outro. 
 
 
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TEMA 5 – MECANISMOS DE TOXICIDADE 
O entendimento do mecanismo molecular e bioquímico de xenobióticos, 
bem como do local específico de sua ação, é de grande importância para a 
aplicação de medidas preventivas e terapêuticas de intoxicação (Oga, 2014). 
5.1 Interação de agente tóxico com receptores 
Receptores são elementos sensoriais no sistema de comunicações 
químicas que coordenam a função de todas as células no organismo. São 
constituídos por macromoléculas ou partes delas, situadas nas membranas 
celulares, no citoplasma ou no núcleo. Fisiologicamente, a estimulação de 
receptores é feita por um agonista que promove efeitos biológicos 
característicos. As respostas desencadeadas pelos órgãos são rápidas ou 
lentas, dependendo da estrutura molecular e dos mecanismos de transdução 
envolvidos. Por exemplo, a atropina e a escopolamina se ligam ao receptor 
muscarínico nos sistemas nervosos central e autônomo bloqueando a ação da 
acetilcolina (Oga et al., 2014). 
5.2 Interferências nas funções de membranas excitáveis 
A manutenção e estabilidade das membranas excitáveis são essenciais 
à fisiologia normal dos tecidos. As substâncias químicas podem alterar a 
função das membranas por vários meios. Por exemplo, o fluxo de íons através 
de axônio neuronal pode ser bloqueado pelas substâncias que agem como 
bloqueador do canal de íons. É o caso do bloqueio de canais envolvidos na 
liberação da acetilcolina nas terminações do axônio neuronal, que medeia as 
contrações dos músculos esqueléticos, dentre outros efeitos. 
Nesse processo de transmissão de informação nervosa para as fibras 
musculares, a liberação de acetilcolina é precedida de vários eventos físico-
químicos, caracterizados pela entrada de íons sódio e saída de potássio 
através de membranas (Oga et al., 2014). Os solventes orgânicos produzem 
depressão no SNC pelo mecanismo de alterar a fluidez das membranas, por 
exemplo, o álcool. Outro exemplo são as toxinas botulínicas, produzidas pelo 
micro-organismo Clostridium botulinum, que agem complexando 
irreversivelmente o axônio terminal colinérgico e, por consequência, bloqueiam 
a liberação de acetilcolina. 
 
 
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5.3 Inibição da fosforilação oxidativa 
Há compostos capazes de desenvolver efeitos adversos interferindo com 
a oxidação de carboidratos na síntese de Adenosina Trifósforo (ATP). Essa 
interferência pode ocorrer por bloqueio do fornecimento de oxigênio aos 
tecidos. Por exemplo, a oxidação de ferro na hemoglobina (metemoglobina) 
pelos nitritos também interfere com o fornecimento de oxigênio, uma vez que ametemoglobina não consegue transportar moléculas de oxigênio. A utilização 
de oxigênio pelos tecidos é bloqueada pelo cianeto, sulfeto e azida, por causa 
da sua afinidade ao citocromo oxidase (Oga et al., 2014). 
5.4 Complexação com biomoléculas 
• Componentes enzimáticos: neste caso específico, cabe usar como 
exemplo, a atuação dos compostos organofosforados, do N-
metilcarbamato e do cianeto. Os inseticidas fosforados inativam as 
enzimas colinesterases reforçando os efeitos da acecilcolina endógena. 
Os grupamentos fosfatos dos inseticidas fosforilam o sítio esterásico, 
tomando a regeneração da enzima extremamente difícil, razão pela qual 
esta inibição é considerada irreversível. A função enzimática fica 
dependendo de nova síntese de enzimas e a toxicidade é decorrente do 
acúmulo da acetilcolina nas terminações nervosas (Oga, 2014). 
• Proteínas: muitos metabólitos resultantes das reações de fase I são 
intermediários eletrofílicos os quais interagem com os sítios nucleofílicos 
das macromoléculas celulares, como das proteínas, polipeptídeos, RNA 
e DNA. Um exemplo é o do Paracetamol, que é oxidado na primeira fase 
da reação, catalisada pelo citocromo P-450, e conjugado na segunda 
fase, com ácido glicurônico. O metabólito tóxico é o responsável pela 
necrose hepática (Oga, 2014). 
• Lipídios: alguns processos são capazes de produzir respostas adversas 
sem a morte das células, porém, outros ocasionam perda de função do 
órgão e morte celular. Isso ocorre principalmente quando a exposição é 
crônica, na qual danos são recorrentes. Um dos principais mecanismos 
de morte celular é a peroxidação lipídica. O herbicida Paraquat possui a 
peroxidação lipídica como principal mecanismo de toxicidade e 
letalidade (Oga, 2014). 
 
 
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• Ácidos nucléicos: os sítios nucleofílicos do DNA e do RNA podem reagir com 
agentes eletrofílicos, provenientes, muitas vezes, da reação de fase I. 
5.5 Perturbação da homeostase cálcica 
O cálcio é considerado um segundo mensageiro na regulação de 
funções intracelulares vitais para as células. A alteração na homeostase desse 
composto desencadeia seu influxo, sua liberação do estoque intracelular e 
inibição de seu efluxo pela membrana plasmática. A interferência nesses 
processos é um mecanismo importante na ação dos seguintes compostos: 
alguns íons metálicos, nitrofenóis, quinonas, dioxinas. alcanos e alcenos 
halogenados, dentre outros. 
5.6 Formação de espécies reativas de oxigênio 
O mecanismo de toxicidade de oxigênio é atribuído atualmente às reações de 
radicais livres de oxigênio com componentes celulares. Apesar de desempenhar 
papel crucial nos processos biológicos normais e nas reações de oxidação e redução 
no nível celular, essas espécies são potencialmente lesivas. Podem romper a 
membrana lipoprotéica, destruir as funções enzimáticas celulares, alterar o DNA e 
conduzir à morte celular (Rodrigues, 1998). 
A injúria causada pelos radicais livres de oxigênio é comumente 
combatida tanto por defesas antioxidantes enzimáticas, através das enzimas 
superóxido dismutase, catalase e glutationa peroxidase, quanto por 
antioxidantes não enzimáticos, entre os quais a vitamina E, a vitamina C, o 
ácido úrico e a bilirrubina (Rodrigues, 1998). 
Por fim, a elucidação dos mecanismos básicos da toxicidade, assim 
como estudos sobre os fatores que modificam a intensidade da toxicidade de 
compostos são fundamentais ao exercício da toxicologia. A utilização desses 
conhecimentos, por exemplo, para desenvolvimento de antídotos e de medidas 
preventivas, constitui uma das principais metas dos profissionais envolvidos em 
investigações toxicológicas. 
NA PRÁTICA 
Boate Kiss – dois AT que podem ocasionar o óbito por asfixia, 
possuindo mecanismos de toxicidade e, em consequência, antídotos 
 
 
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completamente diferentes, como é o caso do monóxido de carbono e do gás 
cianídrico. 
FINALIZANDO 
Apresentamos brevemente alguns conceitos importantes, bem como as 
fases de absorção, distribuição, biotransformação e excreção envolvidas na 
toxicocinética da substância, e alguns mecanismos de toxicidade envolvidos no 
processo de intoxicação de muitas substâncias tóxicas importantes. 
 
 
 
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REFERÊNCIAS 
DORTA, D. J.; YONAMINE, M.; COSTA, J. L. da; MARTINIS, B. S. de. 
Toxicologia forense. São Paulo: Blucher, 2018. 
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