Manifestações orais na síndrome de Cowden variabilidade clínico-patológica

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Mariana Hammerschmidt Depicolli 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Manifestações orais na síndrome de Cowden: variabilidade clínico-patológica 
 
Dissertação apresentada à Faculdade de 
Medicina da Universidade de São Paulo para 
obtenção do título de Mestre em Ciências 
Programa de Dermatologia 
Orientador: Prof. Dr. Marcello Menta Simonsen 
Nico 
 
 
 
 
 
São Paulo 
2017 
 
 
Mariana Hammerschmidt Depicolli 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Manifestações orais na síndrome de Cowden: variabilidade clínico-patológica 
 
Dissertação apresentada à Faculdade de 
Medicina da Universidade de São Paulo para 
obtenção do título de Mestre em Ciências 
Programa de Dermatologia 
Orientador: Prof. Dr. Marcello Menta Simonsen 
Nico 
 
 
 
 
 
 
São Paulo 
2017 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP) 
Preparada pela Biblioteca da 
Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo 
reprodução autorizada pelo autor 
 
 
 
 
 Depicolli, Mariana Hammerschmidt 
Manifestações orais na síndrome de Cowden: variabilidade clínico-patológica / Mariana 
Hammerschmidt Depicolli. -- São Paulo, 2017. 
 
 Dissertação (mestrado)--Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. 
Programa de Dermatologia. 
 
 Orientador: Marcello Menta Simonsen Nico. 
 
 Descritores: 1.Síndrome do hamartoma múltiplo 2.Mucosa bucal 3.Histologia 
4.Verrugas 5.Papiloma 
 
 
 USP/FM/DBD-301/17 
 
 
iii 
 
DEDICATÓRIA 
 
Aos meus pais, Arnoldo e Bernadete, os grandes responsáveis por 
minha formação moral e profissional e grandes incentivadores na busca pelo 
conhecimento. 
Ao meu marido, José Roberto, pelo amor e companheirismo em todos os 
momentos. 
Aos meus irmãos, Adriana, Carlos Eduardo e Luciana pela amizade, 
carinho e apoio em minhas conquistas. 
A minha amada filha, Maria Laura. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
iv 
 
AGRADECIMENTOS 
 
 
Ao meu orientador, Prof. Dr. Marcello Menta Simonsen Nico, por sua 
orientação, dedicação e ensinamentos valiosos. Agradeço o privilégio de ter 
trabalhado ao seu lado. 
À Prof. Dra. Silvia Vanessa Lourenço, pelo auxílio fundamental nas fotos 
e manejo do material histopatológico, além do carinho e ensinamentos. 
Ao Prof. Dr José Antônio Sanches Junior, pela atenção e compreensão 
diante dos desafios encontrados durante este percurso. 
Aos secretários e funcionários do Departamento de Dermatologia e 
laboratório de Histopatologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de 
Medicina da USP, pela colaboração na realização deste trabalho. 
À toda a equipe do ambulatório de estomatologia pelo auxílio no 
atendimento e revisão dos pacientes. 
Á Rosângela e ao Amadeu pela ajuda na convocação dos pacientes. 
À bibliotecária da Dermatologia, Maria Auxiliadora, pela ajuda na 
obtenção dos artigos. 
Aos doentes, motivo inicial e final de todo o nosso trabalho. 
 
 
 
 
 
 
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“A persistência é o menor caminho do êxito”. 
CHARLES CHAPLIN 
 
 
 
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Esta tese está de acordo com as seguintes normas, em vigor no momento desta publicação: 
Referências: adaptado de International commitee of Medical Journals Editors (Vancouver). 
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina. Divição de Biblioteca e Documentação. 
Guia de apresentação de dissertação, teses e monografias. Elaborado por Anneliese 
Carneiro da Cunha, Maria Julia de A. L. Freddi, Maria F. Crestana, Marinalva de Souza 
Aragão, Suely Campos Cardoso, Valeria Vilhena. 3ª ed. São Paulo: Divisão de Biblioteca e 
Documentação; 2011. 
Abreviaturas dos títulos dos periódicos de acordo com Listo of Journals Indexed in Index 
Medicus. 
 
vii 
 
 
 
SUMÁRIO 
 
 
Lista de Abreviaturas 
Lista de Símbolos 
Lista de Figuras 
Lista de Quadros 
Resumo 
Summary 
 
1 INTRODUÇÃO ................................................................................................ 1 
2 OBJETIVOS .................................................................................................... 3 
3 REVISÃO DA LITERATURA) ......................................................................... 4 
3.1 Manifestações clínicas............................................................................... 7 
3.1.1 Achados na pele e mucosas .................................................................. 7 
3.1.2 Achados extracutâneos .......................................................................... 9 
3.1.2.1 Mamas ................................................................................................... 9 
3.1.2.2 Glândula tireóide .................................................................................. 9 
3.1.2.3 Trato genitourinário ............................................................................. 9 
3.1.2.4 Trato gastrointestinal (TGI). ................................................................ 9 
3.1.2.5 Sistema nervoso central .................................................................... 10 
3.1.2.6 Sistema esquelético ........................................................................... 10 
3.1.2.7 Outros .................................................................................................. 11 
3.2 Aspectos histopatológicos ...................................................................... 11 
3.2.1 Síndrome de Cowden ............................................................................ 11 
3.2.2 Verruga viral .......................................................................................... 15 
3.3 Aspectos imunopatológicos ................................................................... 18 
3.4 Tratamento e seguimento ........................................................................ 18 
4 MÉTODOS .................................................................................................... 21 
4.1 Casuística ................................................................................................. 21 
4.2 Coleta de dados clínicos ......................................................................... 21 
 
viii 
 
4.3 Histopatologia .......................................................................................... 21 
4.4 Aspectos éticos ........................................................................................ 22 
5 RESULTADOS .............................................................................................. 23 
5.1 Dados gerais dos doentes ....................................................................... 23 
5.2 Achados clínicos ...................................................................................... 23 
5.2.1 Lesões mucocutâneas .......................................................................... 23 
5.2.1.1 Intra-orais ............................................................................................ 23 
5.2.1.2 Extra-orais ........................................................................................... 25 
5.2.2 Lesões em outros sistemas ................................................................. 27 
5.2.3 História familiar ..................................................................................... 27 
5.3 Achados histopatológicos das lesões intra-orais ................................. 29 
6 DISCUSSÃO.. ............................................................................................... 33 
7 CONCLUSÃO ............................................................................................... 38 
8 ANEXOS ....................................................................................................... 39 
9 REFERÊNCIAS ............................................................................................. 44 
10 APÊNDICE.................................................................................................. 49 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ix 
 
 
LISTA DE ABREVIATURAS 
 
AIDS Síndrome da Imunodeficiência Adquirida 
Ca câncer 
CAPPesq Comitê de ética em pesquisa 
Cm Centímetros 
DC Doença de Cowden 
DLD Doença de Lhermitte-Duclos do Adulto 
DNA Ácido Desoxirribonucleico 
FMUSP Faculdade de medicina da Universidade São Paulo 
GI Gastrointestinal 
HLA Antígeno leucocitário humano 
HPV Papilomavírus Humano 
MMAC1 Mutated in Multiple Advanced Cancers 
NCCN National Comprehensive Cancer Network 
PCR Reação em cadeia da polimerase 
PTEN Fosfatase homóloga à tensina 
QI Quociente de inteligência 
RNM Ressonância nuclear magnética 
SC Síndrome de Cowden 
TGI Trato gastrointestinal 
USG Ultrassonografia 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
x 
 
 
LISTA DE SÍMBOLOS 
 
 
CO2 Dióxido de carbono 
Kg Kilograma 
Mg Miligrama 
% Por cento 
≥ Maior ou igual 
 
 
 
 
 
 
 
xi 
 
LISTA DE FIGURAS 
 
 
Figura 1 - Aspectos clínicos das lesões da mucosa oral na síndrome de 
Cowden.................................................................................................................24 
Figura 2 - Alguns aspectos clínicos observados nos pacientes com síndrome de 
Cowden.................................................................................................................26 
Figura 3 - Aspecto arquitetural das pápulas .......................................................31 
Figura 4 - Aspectos histopatológicos em detalhes..............................................32 
 
xii 
 
LISTA DE QUADROS 
 
 
Quadro 1 - Critérios diagnósticos - adaptado do NCCN guidelines 2016............6 
Quadro 2 - Resumo das manifestações clínicas dos doentes com síndrome de 
cowden.................................................................................................................28 
Quadro 3 - Achados histopatológicos nas biopsias da mucosa oral...................30 
 
xiii 
 
RESUMO 
 
Depicolli MH. Manifestações orais na síndrome de Cowden: variabilidade 
clínico-patológica [Dissertação]. São Paulo: Faculdade de 
Medicina, Universidade de São Paulo; 2017. 
 
Introdução: A síndrome de Cowden é um distúrbio multissistêmico de 
predisposição a diversos tipos de câncer e padrão de herança autossômica 
dominante. As lesões cutâneas e viscerais são consideradas proliferações 
hamartomatosas ou tumores malignos. As lesões mucocutâneas estão 
presentes em quase 100% dos indivíduos afetados. No entanto, alguns autores 
consideram que as manifestações mucocutâneas da síndrome de Cowden são, 
na realidade, verrugas virais em diferentes estágios de evolução. Há poucos 
estudos sobre manifestações orais da síndrome de Cowden. Objetivos: 
Estudar as manifestações orais da síndrome de Cowden em 9 pacientes, 
clínica e histopatologicamente. Métodos: As lesões orais presentes em 9 
pacientes com diagnóstico de síndrome de Cowden foram estudadas através 
de revisão de prontuário, fotografias e biopsias em seus distintos aspectos. 
Resultados: Todas as lesões biopsiadas mostraram aspectos histopatológicos 
característico de verrugas virais em diferentes estágios de evolução. 
Conclusão: Nossos achados parecem reforçar a hipótese de que as 
manifestações mucocutâneas da síndrome de Cowden representam, na 
realidade, verrugas virais. Estudos adicionais são necessários para explicar 
porque esta síndrome, causada por uma mutação de um gene supressor 
tumoral, poderia causar propensão a verrugas. 
 
Descritores: síndrome do hamartoma múltiplo; mucosa bucal; histologia; 
verrugas; papiloma. 
 
 
 
 
 
 
 
xiv 
 
 
SUMMARY 
 
 
Depicolli MH. Oral manifestations in Cowden’s syndrome: clinico-pathological 
variability [Dissertation]. São Paulo: “Faculdade de Medicina. Universidade de 
São Paulo”; 2017. 
 
Background: Cowden disease is a multisystemic cancer predisposition 
disorder, inherited in a autosomal dominant pattern. Cutaneous and visceral 
lesions are either malignant tumors or are believed to represent hamartomatous 
growths. Mucocutaneos lesions are present on almost 100% of affected 
individuals. Nonetheless, some authors consider that the mucocutaneous 
manifestations of Cowden disease are, in reality, viral warts at distinct steps of 
evolution. There are only a few studies regarding the oral manifestation of 
Cowden disease. Objectives: To study the oral manifestation of Cowden 
disease in nine patients clinically and histopathologically. Methods: The oral 
mucosal aspects of nine patients with clinical diagnosis of Cowden disease 
were studied by reviewing medical charts, photographs and biopsies in their 
different aspects. Results: All biopsied lesions depicted histopathological 
aspects suggestive of viral warts at distinct steps of development. Conclusion: 
Our findings seem to reinforce the poorly understood hypothesis that the 
mucocutaneous manifestations of Cowden disease are in reality viral warts. 
Additional studies are needed to explain why a syndrome caused by the 
mutation of a tumor suppression gene may cause propensity to warts. 
Descriptors: hamartoma syndrome, multiple; mouth mucosa; histology; warts; 
papilloma. 
 
 
1 
 
 
1 INTRODUÇÃO 
 
A Síndrome de Cowden (SC), ou síndrome dos múltiplos hamartomas, 
é doença genética por herança de padrão autossômico dominante, 
apresentando lesões cutâneas e viscerais, devida a mutação no gene 
supressor tumoral PTEN localizado na banda 10q23. Acredita-se que o 
PTEN seja responsável por promover a morte celular e sua mutação provoca 
a perda da função que pode levar a excesso de proliferação celular, 
resultando em crescimentos hamartomatosos e neoplasias (Ravi Prakash et 
al., 2010). 
Embora seja doença de expressividade variável, as lesões 
mucocutâneas da síndrome de Cowden são comuns, estando presentes em 
quase 100% dos doentes (Woo; Abdelsayed, 2008). Sua correta 
identificação favorece a diagnose precoce da doença, indicando assim a 
adequada pesquisa das neoplasias internas (Leão et al., 2005). As lesões 
viscerais mais comumente associadas à SC são os tumores benignos e 
malignos da tireóide e das mamas, além de polipose intestinal (Farooq et al., 
2010). 
As lesões mucocutâneas da SC classicamente descritas na literatura 
incluem os “triquilemomas faciais “, os “fibromas escleróticos”, as “queratoses 
acrais” e a “papilomatose oral” (Farooq et al., 2010). A maioria dos estudos 
descrevem a variabilidade das lesões na pele e suas características 
histopatológicas, havendo poucos trabalhos caracterizando especificamente 
as lesões da mucosa oral. 
É comumente afirmado que as lesões faciais da SC formam um 
espectro de malformações foliculares relacionadas, representando 
hamartomas foliculares; incluindo os triquilemomas e a chamada queratose 
folicular inversa (Ruhoy et al., 2004; Ravi Prakash et al., 2010). No entanto, 
são comumente observadas também lesões clinicamente muito semelhantes 
nas palmas, nas plantas e nas mucosas, regiões onde as unidades 
pilossebaceous (foliculares) estão ausentes (Ackerman et al., 2001). Há uma 
corrente de pensamento que considera todas as lesões mucocutâneas da 
SC como sendo da mesma origem, havendo evidência histopatológica e 
2 
 
 
laboratorial que o denominador comum entre elas é a infecção epitelial pelos 
papilomavirus humanos (HPV); sendo assim, as lesões clínicas seriam 
verrugas virais em diferentes estágios de evolução e involução, com as 
respectivas diferenças morfológicas a depender da área do tegumento 
acometida. Assim, as lesões faciais, acrais e mucosas na SC seriam 
verrugas virais antigas e novas, sendo que a variedade de aspectos 
histopatológicos observada nas lesões faciais representariam diferentes 
etapas morfológicas e cronológicasde regressão das verrugas virais com 
diferenciação triquilemal na face, onde há uma abundância de unidades 
foliculares (Amer et al., 2011; Nico et al., 2013). Recentemente demonstrou-
se a presença do HPV em vários exemplares de lesões tegumentares da SC 
(Schaller et al., 2003). 
Contrariamente às lesões cutâneas, há poucos estudos sobre as 
lesões mucosas da SC. Com objetivo de compreender melhor essas lesões, 
o presente trabalho visa ao estudo clínico-patológico das lesões na mucosa 
oral de SC de doentes atendidos no Ambulatório de Estomatologia do 
Serviço de Dermatologia do Hospital de Clínicas da Faculdade de Medicina 
da Universidade de São Paulo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
3 
 
 
2 OBJETIVOS 
Descrever as lesões da mucosa oral observadas nos doentes 
portadores da Síndrome de Cowden atendidos no ambulatório de 
Estomatologia da Divisão de Dermatologia do Hospital das Clínicas da 
FMUSP, dando ênfase aos aspectos histopatológicos das lesões biopsia. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
4 
 
 
3 REVISÃO DA LITERATURA 
A Síndrome de Cowden (SC) ou doença de Cowden (DC) foi descrita 
pela primeira vez por Lloyd e Dennis (1963) em um relato de uma doente 
chamada Rachel Cowden, que apresentava: “fácies adenoide, hipoplasia da 
maxila e mandíbula, palato em arco, hipoplasia do palato mole e da úvula, 
microstomia, papilomatose dos lábios e orofaringe, língua escrotal, 
adenomatose da tireóide, hipertrofia virginal das mamas com doença 
fibrocística avançada e degeneração maligna, pectus scavatum, escoliose, 
lesões expansivas hepáticas e ósseas, alterações do sistema nervoso central, 
e membros da família com forma frustra da doença” (Lloyd; Dennis, 1963). 
Mais tarde, em 1972, Weary et al., confirmaram a existência dessa nova 
síndrome com a descrição de 5 casos com achados semelhantes. 
Em 1996, o consórcio internacional de síndrome de Cowden identificou a 
mutação no gene PTEN como causa da doença (Nelen et al., 1996). O gene 
PTEN também conhecido como MMAC1 (“Mutated in Multiple Advanced 
Cancers”) está localizado no cromossomo 10q22–23 (Nelen et al., 1996). 
 PTEN (abreviação de “Phosphatase and Tensin Homologue”, ou seja, 
uma fosfatase homóloga à tensina) é uma fosfatase lipoprotéica com papel 
importante no ciclo celular e na apoptose, além de aspectos relacionados à 
fisiologia da célula, incluindo regulação de adesão celular, migração e 
diferenciação (Di Cristofano; Pandolfi, 2000). Sua função de supressor tumoral 
é dependente de sua atividade de fosfatase Lipídica (Myers et al., 1998). 
A SC é uma doença autossômica dominante e um dos espectros de 
doenças clínicas que têm sido associados a mutações da linha germinativa no 
gene PTEN (Pilarski, 2009). As outras doenças associadas a essa mutação 
são: síndrome de Bannayan Riley-Ruvalcaba, síndrome de Proteus, doença de 
Lhermitte-Duclos do adulto, e distúrbios do autismo associados com 
macrocefalia (Pilarski, 2009). 
O gene supressor tumoral PTEN é um regulador negativo das vias de 
sinalização que controlam a proliferação celular, a progressão do ciclo celular e 
apoptose. A perda da função do PTEN contribui para a transformação celular 
descontrolada e aumenta o risco de desenvolvimento de câncer em vários 
5 
 
 
órgãos. Mais de 100 diferentes mutações germinativas do PTEN têm sido 
relatadas, mas não foi encontrada nenhuma correlação significativa entre o tipo 
de mutação específica e a ocorrência de diferentes tipos de câncer ou 
características não malignas. Além disso, 20% dos doentes com SC não 
apresentam nenhuma mutação identificável (Porto et al., 2013). Alguns destes 
casos podem ter sido causados por mutações numa região do DNA que regula 
a atividade do gene PTEN; outros podem ser por mutações em certas 
subunidades da succinato desidrogenase, uma enzima mitocondrial (Amer et 
al., 2011). 
A prevalência da doença é estimada em 1 em 200.000 a 1 em 250.000. 
Parece haver uma predominância no sexo feminino e entre caucasianos. A 
idade na ocasião do diagnóstico tem variado entre 13 a 65 anos (Farooq et al., 
2010). 
A diagnose é baseada principalmente em critérios clínicos. Em 2000, 
foram desenvolvidos por Eng. critérios diagnósticos que são revisados a cada 
ano pela National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (Eng, 2000). 
Recentemente, nos Estados Unidos a National Comprehensive Cancer 
network atualizou os critérios maiores e menores; estes estão relatados no 
quadro 1 (NCCN, 2016). 
Deve-se considerar diagnóstico de SC em um indivíduo qualquer que 
apresente (NCCN, 2016): 
1. Três ou mais critérios maiores, mas um deve incluir macrocefalia, 
doença de Lhermitte-Duclos do Adulto (DLD), ou hamartomas GI; ou 
2. Dois critérios maiores e três critérios menores. 
Deve-se considerar diagnóstico de SC em um indivíduo proveniente de uma 
família onde já há um indivíduo com critérios clínicos diagnósticos de síndrome 
de tumores hamartomatosos ligados ao PTEN, ou há uma mutação do PTEN; 
quando este indivíduo apresenta (NCCN, 2016): 
1. Dois critérios maiores quaisquer, com ou sem critério menor; ou 
2. Um critério maior e dois critérios menores; ou 
3. Três critérios menores 
 
6 
 
 
Quadro 1 - Critérios diagnósticos - adaptado do NCCN guidelines 2016. 
Critérios Maiores: 
 Câncer de Mama 
 Câncer de tireóide (folicular) 
 Cârcer endometrial 
 Hamartomas GI (incluindo ganglioneuromas, mas excluindo pólipos hiperplásicos; ≥3) 
 Doença de Lhermitte-Duclos (adulto) 
 Macrocefalia (megalocefalia) (≥97
th
 percentil: 58 cm para mulheres, 60 cm para 
homens) 
 Pigmentação macular da glande do pênis 
 Lesões mucocutâneas multiplas (qualquer das abaixo): 
o Múltiplos triquilemomas (≥3, sendo no mínimo um confirmado por biopsia) 
o Queratoses acrais (≥3 pits queratóticos palmo-plantares e/ou pápulas 
hiperqueratóticas acrais) 
o Neuromas mucocutâneos (≥3) 
o Papilomas orais (principalmente na língua e gengiva), múltiplos (≥3) ou 
confirmado por biopsia ou diagnosticado por dermatologista 
Critérios Menores: 
 Desordem espectro autista 
 Câncer do colon 
 Acantose glicogênica do esôfago (≥3) 
 Lipomas (≥3) 
 Debilidade mental (QI≤75) 
 Carcinoma de células renais 
 Lipomatose testicular 
 Câncer de tireóide (papilar ou folicular) 
 Lesões estruturais de tireóide (ex: adenoma, bócio multinodular) 
 Anormalidades vasculares (incluindo anormalidades venosas múltiplas intracranianas). 
FONTE: a autora, 2016 
 
 
 
7 
 
 
3.1 Manifestações clínicas 
 
3.1.1 Achados na pele e mucosas 
 
A maioria dos doentes com SC (90-100%) apresentam as manifestações 
mucocutâneas da doença (Pilarski, 2009). Os triquilemomas faciais e lesões 
papilomatosas mucocutâneas são consideradas as características principais da 
doença (Eng, 2000). 
O triquilemoma foi descrito pela primeira vez por Headington e French 
(1962) como “um grupo de neoplasias de células claras da bainha externa”. 
Triquilemomas são tradicionalmente consideradas lesões benignas 
hamartomatosas da bainha externa da raíz do folículo piloso (triquilema). São 
de crescimento lento, cor da pele, medindo geralmente 1-5 mm de diâmetro e 
encontrados principalmente na face, próximo da linha do cabelo. (Farooq et al., 
2010) A diagnose é histopatológica. Clinicamente se observam lesões 
papulosas pequenas, ora filiformes, indistinguíveis de verrugas virais. Outros 
laudos histopatológicos obtidos a partir da biopsia das lesões faciais na SC 
incluem: “queratose folicular invertida”, “papiloma escamoso”, “queratose não 
específica”, “verruga viral” (Pilarski, 2009). 
As chamadas queratoses acrais são lesões cor da pele ou amareladas, 
achatadas, lisas ou ásperas, de 1-4 mm de diâmetro que se assemelham a 
verrugas planas. Ocorrem em número variável nas palmas, plantas, dorso das 
mãos e pés, podendo também ocorrer nas extremidades proximais e tronco 
(Pilarski, 2009). As lesões palmo plantares frequentemente apresenta-setranslúcidas e com depressão central (Fistarol et al., 2002). 
Outras lesões cutâneas relatadas são: manchas café-com-leite, lipomas, 
neuromas, hemangiomas, xantomas, fibromas dérmicos, acrocórdons (Fistarol 
et al., 2002; Ravi Prakash et al., 2010). 
Os chamados “fibromas escleróticos”, também denominados de 
colagenomas estoriformes, têm sido relatados em associação com SC (Fistarol 
et al., 2002). Apresentam-se como pápulas ou nódulo de consistência fibrótica, 
bem circunscrito, róseos, esbranquiçado ou cor da pele, de crescimento lento 
ou indolor (Rapini, Golitz, 1989; Lee et al., 2007). A apresentação múltipla é um 
8 
 
 
importante indicador da presença da SC. Histologicamente, a lesão consiste 
em uma lesão fibrosa consittuída por fibras espessas de colágeno e presença 
escassa de fibrobrobastos. As fibras de colágeno se dispõem em arranajo 
estoriforme ou em “aneis de cebola” (Stocchero, 2015). 
Lesões malignas cutâneas são muito raramente observadas e incluem 
carcinoma de células escamosas da pele, lábios e língua, carcinoma de células 
basais, melanoma maligno, carcinoma de células de merkel e carcinoma 
triquilemal (Fistarol et al., 2002). 
 O envolvimento da mucosa oral ocorre em aproximadamente 80% dos 
casos, aparecendo, em geral, após as lesões faciais (Farooq et al., 2010). As 
lesões mucosas consistem em pequenas pápulas esbranquiçadas de superfície 
lisa ou verrucosa em número variável, que acometem qualquer área da mucosa 
oral, principalmente a gengiva, palato e vermelhão labial (Fistarol et al., 2002; 
Capitán Cañadas et al., 2006). Outros locais acometidos incluem a língua, 
mucosas alveolar e jugal e fossa tonsilar (Porter et al., 1996). 
As lesões orais podem coalescer conferindo aspecto de “mucosa em 
paralelepípedos”(cobblestone), frequentemente relatado como “papilomatose 
oral” (Woo; Abdelsayed, 2008). 
O termo ”língua escrotal pedregosa” (pebbly scrotal tongue) descreve 
um aspecto característico da SC, que associa papilomatose a fissuras linguais 
profundas (Weary et al., 1972). 
Apesar da predisposição para neoplasia em órgãos internos, carcinoma 
epidermóide oral é muito raro (Porter et al., 1996). 
Outros achados orais observados na SC incluem o palato arqueado e a 
língua fissurada (Woo; Abdelsayed, 2008). 
A ocorrência de lesões mucosas queratósicas evoluindo para padrão 
papilomatoso e “em paralelepípedo” na síndrome de Cowden deve ser 
diferenciado de outras enfermidades que podem ocasionar aspecto similar: 
esclerose tuberosa, neoplasia endócrina múltipla tipo 2B, doença de Darier, 
hiperplasia epitelial focal (doença de Heck), lipoidoproteinose, hipoplasia 
dérmica focal, acantose nigricante, granulomatose orofacial, linfangioma, 
granuloma piogênico, papilomatose oral florida (Fistarol et al., 2002; Flores et 
al., 2014). 
9 
 
 
3.1.2 Achados Extracutâneos 
 
 
3.1.2.1 Mamas 
 
O câncer da mama é o tumor maligno mais comumente associado à SC, 
tendo um risco estimado de 25-50%; tal risco é significativamente mais alto que 
na população em geral (12-13%). Lesões benignas encontradas 
frequentemente são: fibroadenomas, metaplasia apócrina, microcistos e 
adenoses e uma forma particular de hamartoma mamário (Farooq et al., 2010). 
 
3.1.2.2 Glândula Tireóide 
 
Câncer da tireóide é o segundo câncer mais comum em doentes com 
SC, com um risco estimado de 3 a 10%. Os tipos mais comuns são o folicular e 
o papilífero (Farooq et al., 2010). Carcinoma medular da tireóide não faz parte 
da síndrome (Pilarski, 2009). Outras lesões benignas como bócio multinodular, 
nódulos adenomatosos e adenoma folicular estão presentes em mais de 75% 
dos doentes (Farooq et al., 2010). 
 
3.1.2.3 Trato Genitourinário 
 
No sexo masculino são descritos achados de lipomatose testicular, 
hamartoma testicular benigno, seminoma testicular maligno, tumor de células 
germinativas e teratoma testicular (Pilarski, 2009; Farooq et al., 2010). 
 Na mulher há um risco aumentado de câncer de endométrio (5-10%), 
comparado com 2-4% na população em geral. Outras anormalidades relatadas 
incluem fibroma uterino, cistos ovarianos benignos e anormalidades menstruais 
(Farooq et al., 2010). Leiomiomas, adenocarcinoma da cervix e pólipos uretrais 
benignos são raramente relatados (Ravi Prakash et al., 2010). 
 
3.1.2.4 Trato Gastrointestinal (TGI) 
 
A literatura sugere uma frequência de envolvimento do TGI em 70-85% 
dos casos de SC. Pólipos de 1 mm a vários centímetros de diâmetro são 
10 
 
 
encontrados por todo trato gastrointestinal, mas envolvem mais frequentemente 
o reto e sigmoide, sendo menos comuns no intestino delgado, estômago e 
esôfago. O tipo histológico predominante é o hamartomatoso; embora o 
lipomatoso, o fibromatoso, o hiperplásico, o inflamatório e o adenomatoso 
também sejam descritos (Farooq et al., 2010). Acantose glicogênica difusa do 
esôfago é relativamente comum na SC, embora a incidência seja incerta 
(Pilarski, 2009). 
 
3.1.2.5 Sistema Nervoso Central 
 
A doença de Lhermitte-Duclos (gangliocitoma displásico do cerebelo) é 
considerada um componente da SC. Caracteriza-se pelo crescimento lento de 
lesões hamartomatosas no cerebelo (Pilarski, 2009; Farooq et al., 2010), sendo 
geralmente diagnosticada na segunda e terceira décadas (Pilarski, 2009). Os 
sintomas incluem cefaléia, ataxia cerebelar, problemas visuais e aumento da 
pressão intracraniana. A diagnose é feita através de exames por imagem, 
como a ressonância nuclear magnética, sendo as lesões tratadas por excisão 
cirúrgica (Pilarski, 2009). 
Macrocefalia, definida como circunferência craniana maior que o 
percentil 97, é frequente nos pacientes com SC, variando de 40 a 80% (Farooq 
et al., 2010). Problemas de desenvolvimento e retardo mental são relatados em 
12-20% dos casos (Pilarski, 2009; Farooq et al., 2010). 
 
3.1.2.6 Sistema Esquelético 
 
Diversas anormalidades esqueléticas têm sido relatadas em doentes 
com SC, incluindo aumento do tamanho do crânio, cifose, cifoescoliose, pectos 
escavatum, acromegalia, sindactilia, polidactilia, hipoplasia malar e mandibular, 
hipoplasia da escápula, palato arqueado, (fácies adenoideana), cistos ósseos e 
micrognatia (Farooq et al., 2010; Ravi Prakash et al., 2010; Molvi et al., 2015). 
 
11 
 
 
3.1.2.7 Outros 
 
Aumento do risco de outros tipos de câncer como carcinoma de células 
renais, melanoma cutâneo e câncer de cólon tem sido sugerido na SC, 
entretanto não há dados suficientes que suportem tal associação (Pilarski et al., 
2013). 
Um aumento para risco de melanoma (6%), comparado com 2% na 
população em geral tem sido relatado em indivíduos com mutação do PTEN, 
tendo um jovem apresentado esse tumor aos 3 anos de idade. Exame 
dermatológico precoce é recomendado (Mester; Eng, 2015). 
Hemangiomas e malformações arteriovenosas são relatados em vários 
casos, em uma frequência maior que na população em geral (Pilarski, 2009). 
 
3.2 Aspectos histopatológicos 
3.2.1 Síndrome de Cowden 
Estudos da SC com análise histopatológica consistem em sua maioria 
da análise de lesões cutâneas em comparação com lesões mucosas. 
Microscopicamente, as lesões na pele são mais representativas do que as 
lesões orais, muitas delas apresentando características histológicas de 
“triquilemoma” (Woo; Abdelsayed, 2008). Porém muitas lesões cutâneas faciais 
(consideradas clinicamente “triquilemomas”) mostraram histologicamente 
padrões diagnosticados como “queratose folicular invertida”, “verruga vulgar”, 
“papiloma queratósico”, “papiloma incaracterístico”, havendo sido descritos 
casos com sobreposição de características (Starink et al., 1985; Requena et al., 
1992; Ruhoy et al., 2004). 
Para a maioria dos autores, os triquilemomas são verdadeiras 
neoplasias epiteliais benignas que apresentam diferenciação para a bainha 
externa da raiz do epitélio folicular pilossebáceo (Brownstein; Shapiro, 1973). 
Histologicamente, exibemuma invaginação epidérmica lobular na derme. A 
superfície da lesão pode ser hiperqueratótica e um pouco papilomatosa. As 
células para o centro do lóbulo são de coloração pálida, devido aos elevados 
12 
 
 
níveis de glicogénio intracelular. As células da periferia do lóbulo geralmente 
aparecem basofílicas com um arranjo em paliçada (Maher; Vidal, 2015). 
“Queratose folicular invertida” é entidade de identidade controversa, de 
diagnose exclusivamente histopatológica, caracterizada pela presença de 
redemoinhos escamosos (camadas concêntricas de células escamosas) e 
criptas longitudinais centrais que contêm queratina e são revestidas por epitélio 
escamoso (Mehregan, 1983). 
Lesões extrafaciais da síndrome de Cowden localizadas nos membros, 
principalmente sobre o dorso das mãos e dos pés, são geralmente 
semelhantes a verrugas virais à histologia, observando-se hiperqueratose 
compacta marcada, hipergranulose e acantose proeminente da epiderme 
subjacente, em alguns casos com uma diferenciação folicular e triquilemal 
(Fistarol et al., 2002). 
 Para Fistarol et al. (2002), as lesões faciais de SC formam um espectro 
de malformações foliculares relacionadas, representando hamartomas 
foliculares, incluindo triquilemomas dos tipos cilíndrico e lobulados, tumores do 
infundíbulo folicular, ceratose folicular invertida e formas de transição destes 
tumores. Além disso, lesões semelhantes à verruga e fibromas dérmicos 
escleróticos também estão associados a SC. 
Ainda, para Fistarol et.al. (2002), a questão da gênese viral das lesões 
mucocutâneas ainda precisa de mais estudos. Esses autores acreditam que 
lesões semelhantes à queratose seborreica e verruga plana também são 
encontradas na histologia (Fistarol et al., 2002; Ruhoy et al., 2004). 
Ruhoy et al. (2004), em estudo sobre a o aspecto histopatológico das 
lesões cutâneas da SC, observa que as ceratoses encontradas em doentes 
com SC podem mostrar características histológicas de sobreposição entre 
queratose foliular invertida, triquilemoma e verruga viral. Esse mesmo estudo, 
porém, não pode confirmar a presença de infecção por HPV (papilomavirus 
humano), mesmo utilizando métodos ultrassensíveis (hibridização in situ); 
acreditando que é pouco provável que as lesões representem manifestações 
clínicas e histológicas de verruga. 
Desde os anos 80 do século XX, Ackerman afirma categoricamente, 
baseado nos aspectos arquiteturais, que todos os chamados “triquilemomas” e 
13 
 
 
a “queratose folicular invertida” representam diversos aspectos morfológicos e 
evolutivos de infecção por papilomavirus envolvendo o folículo piloso. Para ele, 
as lesões cutâneas da SC sempre apresentam critérios arquiteturais ou 
citológicos de histogênese pelo HPV, e clinicamente são sugestivas de 
verrugas em diferentes estágios de evolução, com aparências diferentes de 
acordo com a localização (Ackerman et al., 2001). 
Segundo estes autores (Ackerman; Mones, 2001a): 
Histopatologicamente, queratose folicular invertida, triquilemoma e 
triquilemoma desmoplásico têm a silhueta típica de uma verruga vulgar em 
involução. As lesões são exo-endofíticas, frequentemente são orientadas 
verticalmente em relação à superfície da pele, e são envolvidas por um colarete 
de epitélio écrino e ductal. A paraqueratose é mais acentuada no cume das 
papilações ou digitações, os infundíbulos demonstram hipergranulose com 
grânulos grosseiros de queratohialina e capilares dilatados e tortuosos são 
observados na delicada papila dérmica. Essa constelação de achados é típica 
de uma verruga vulgar em involução na face. Biologicamente, essas três 
condições comportam-se como verrugas; desaparecem com o tempo. Com 
base nessas observações clínicas, histopatológicas e biológicas, somos 
levados a concluir que queratose folicular invertida, triquilemoma e 
triquilemoma desmoplásico são simplesmente nomes que designam verrugas 
vulgares em involução que exibem pequenas diferenças morfológicas, o que 
tem levado a diversas denominações. Verrugas são hiperplasias, e não 
neoplasias. 
 
Argumenta-se ainda que a ausência dos coilócitos não afasta de forma 
alguma a origem viral de tais lesões, pois a coilocitose é observada apenas em 
um estágio da lesão, não sendo vistas em lesões antigas e involuídas. Essas 
últimas podem não desaparecer, restando às vezes somente aspecto dérmico 
fibroplásico ou de indução cicatricial (Ackerman et al., 2001). Sendo assim, 
mesmo as lesões aparentemente não epiteliais à histopatologia, como os 
fibromas escleróticos, podem representar padrões morfológicos de involução 
de verrugas virais (Ackerman; Mones, 2001b). 
14 
 
 
Nico et al. (2013), acreditam que as lesões mucocutâneas na SC 
representem verrugas virais em diferentes estágios de evolução, sendo as 
diferenças morfológicas encontradas e a consequente variação de termos 
diagnósticos utilizados decorrentes das distintas fases desse processo em que 
essas lesões são removidas e estudadas. A infecção pelo papilomavirus 
humano seria, então, o denominador comum que explicaria a presença de 
lesões tanto em áreas repletas de unidades pilossebáceas (face) quanto em 
áreas onde essas estruturas não estão presentes (mucosas, palmas e plantas); 
sendo assim a variabilidade histológica explicada pelas diferenças entre essas 
áreas. 
Schaller et al. (2003) em estudo de identificação através de PCR, de 
infecção por HPV nas lesões cutâneas de SC; observou a presença de DNA 
desses vírus naquelas lesões de pele com aspecto arquitetônico ou citológico 
de histogênese por HPV (triquilemomas, papiloma viral com alterações de 
queratinócitos ou alterações estruturais, ceratose folicular invertida e ceratose 
seborreica). Tumores sem qualquer sinal histológico de indução por HPV 
(hiperplasia sebácea e fibroma esclerótico) foram negativos na análise de PCR 
de HPV, assim como os controles negativos. Quanto aos triquilemomas 
especificamente, em todas as lesões analisadas neste estudo, foram 
encontrados HPV. 
 Leão et al. (2005), em relato de caso de SC, observou em análise 
histopatológica de pápula labial, características de pólipo fibroepitelial, embora 
a imuno-histoquímica do tecido tenha revelado a presença de HPV dentro do 
epitélio. 
Argyris e Koutlas (2014), em retato de caso de fibroma oral isolado, 
encontrou alterações induzidas pelo HPV no epitélio de superfície, 
confirmando, por imunohistoquímica e hibridização in situ, a presença do HPV. 
Stierman et al. (2010), em estudo sobre detecção de HPV em 
triquilemomas e verrugas através de hidridização in situ, relatou que todos os 
triquilemomas foram negativos para HPV tipos 1, 2 e tipos genitais. Assim, 
concluiu que estes tipos de HPV não estão envolvidos com a histogênese do 
triquilemoma, apesar de não poder excluir outros tipos de HPV como uma 
causa alternativa. Os autores acreditam que a presença do HPV, reportado por 
15 
 
 
outros autores, e o desenvolvimento de triquilemomas sejam fatores 
independentes e não um estímulo oncogênico do HPV para os triquilemomas. 
Ao contrário das lesões cutâneas, há poucos estudos descrevendo as 
alterações histológicas das lesões na mucosa oral. As lesões são comumente 
diagnosticadas como “fibromas benignos”, “papilomas”, “hiperplasia fibrosa” e 
“hiperplasia epitelial inespecífica” (Porter et al., 1996; Leão et al., 2005; Woo, 
Abdelsayed, 2008; Amer et al., 2011). 
Brownstein et al. (1979), diagnosticaram as biopsias de 14 lesões orais 
de casos de SC como “fibromas benignos”. 
Segura Saint-Gerons et al. (2006) estudaram as lesões orais em um 
caso de SC. No estudo, caracterizam o aspecto histopatológico de uma pápula 
gengival como “hiperplasia inflamatória” e uma pápula jugal como “pólipo 
fibroepitelial”. Não apresentam imagens histopatológicas. 
Capitán Cañadas et al. (2006) caracterizam histopatologicamente as 
lesões orais de um caso como “fibropapilomas”. Não apresentamimagens 
histopatológicas. 
 
3.2.2 Verruga Viral 
 
Pelo menos 40 genótipos de HPV (papilomavirus humano) podem 
infectar a pele e as mucosas. A infecção pelo HPV é limitada ao epitélio 
escamoso estratificado. Após a infecção de células epiteliais basais e um 
período de incubação variável, a replicação viral e montagem de vírions 
ocorrem como células escamosas diferenciadas, causando descamação das 
células superficiais. As características clínicas e microscópicas de lesões 
epiteliais induzidas pelo HPV variam de acordo com a localização anatômica 
infectada e o genótipo do vírus. Assim, as lesões clínicas podem ser exofíticas, 
podendo ter superfície acuminada, papilomatosa (filiforme) e mesmo achatada, 
ou endofíticas, sendo essas menos aparentes. As células epiteliais afetadas 
pelo vírus podem ser visíveis ao microscópio na camada espinhosa superior 
como coilócitos (células com um pequeno núcleo condensado e espaço 
perinuclear claro) (Pringle, 2014). 
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Capit%C3%A1n%20Ca%C3%B1adas%20LM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16816815
16 
 
 
Uma vez que o ciclo de crescimento do HPV está limitado ao epitélio, os 
antígenos do HPV são minimamente expostos ao sistema imunitário. Assim, 
acredita-se ser a imunidade mediada por células o meio mais eficaz de 
controlar a infecção viral. Todos os aspectos da infecção são aumentados nos 
indivíduos imunossuprimidos. Também se acredita ser, a imunidade mediada 
por células a razão pela qual a maioria das lesões possa sofrer regressão 
espontânea e existirem lesões subclínicas (Bonnez, 2009). 
Tem sido relatado que o antígeno leucocitário humano (HLA II) ajuda a 
mediar a resposta imune e está associado a persistência da infecção viral e 
aumento da susceptibilidade a carcinogênese induzida pelo HPV em indivíduos 
suscetíveis. A imunidade humoral é limitada, porque o principal antígeno viral, a 
proteína principal do cápside L1, é expressa apenas nas células da camada 
basal (Pringle, 2014). 
Na pele, as características histopatológicas presentes nas verrugas 
virais são papilomatose, hiperqueratose proeminente com paraqueratose, 
hipergranulose e acantose. Nas verrugas vulgares, as cristas epidérmicas são 
alongadas e, na periferia da lesão, apontam radialmente para o centro 
(arborização). As características mais importantes para distinguir a verruga 
vulgar dos demais papilomas são: a) coilócitos (células pequenas vacuolizadas 
com núcleo pequeno redondo fortemente basófilo, rodeados por um halo claro 
e citoplasma que se cora palidamente, localizadas na camada granulosa e 
espinhosa alta); representam o efeito citopático viral; b) fileiras verticais de 
paraceratose; c) focos de grânulos de querato-hialina. Essas três alterações 
são muito evidentes nas verrugas vulgares jovens ou ativas (Xu et al., 2008). 
As verrugas planas apresentam hiperqueratose e acantose, papilomatose e 
áreas de paraqueratose são menos acentuadas, observando-se apenas 
discreto alongamento das cristas epidérmicas. Nas camadas espinhosa e 
granulosa, há vacuolização difusa e aumento do tamanho das células, com 
centralização dos núcleos, que se tornam picnóticos e fortemente basofílicos. 
As verrugas palmo plantares superficiais apresentam aspectos histopatológicos 
semelhantes aos das verrugas vulgares (Leto et al., 2011). 
A cavidade oral é revestida por mucosa constituída por epitélio 
escamoso estratificado e lâmina própria constituída por tecido conjuntivo 
17 
 
 
denso, semelhante a outras mucosas escamosas. Entre as mais importantes 
diferenças em relação à pele estão: a ausência de unidades pilo sebáceas e a 
presença das glândulas salivares existentes na lâmina própria (Syrjänen, 
2003). Os mecanismos de contaminação da mucosa oral pelos HPVs, bem 
como a patogenia dessas lesões na mucosa, ainda não são completamente 
conhecidos, podendo, na maioria dos casos a infecção ocorrer durante a 
gravidez, no parto vaginal, por auto inoculação ou sexo oral (Ferraro et al., 
2011). 
Na mucosa oral, o HPV está relacionado com a patogênese de lesões 
benignas (papiloma escamoso oral, verruga vulgar, condiloma acuminado e 
hiperplasia epitelial focal) (Ferraro et al., 2011). Estas lesões apresentam em 
comum a hiperplasia epitelial, principalmente a acantose, acompanhada ou não 
de hiperplasia da camada basal, aquisição de camada granulosa 
(epidermização) e queratinização. Caracteristicamente, o grau de 
queratinização é maior nas verrugas vulgares do que nas outras formas 
clínicas. É comum a alternância entre orto e paraqueratose. Na verruga vulgar, 
chama atenção a exuberante camada granulosa, com espessos grânulos de 
queratohialina, além da presença de inclusão intranuclear de corpos 
eosinofílicos e basofílicos. De modo geral, nas verrugas vulgares, a 
papilomatose predomina sobre a acantose; nos condilomas acuminados, a 
acantose predomina sobre a papilomatose; nos papilomas, há equilíbrio; e na 
hiperplasia epitelial focal, há predomínio significativo da acantose (Ferraro et 
al., 2011). 
Os coilócitos não costumam ser numerosos nas lesões orais associadas 
ao HPV, exceto em doentes imunocomprometidos. São raras nas verrugas 
vulgares e mais frequentes nos condilomas acuminados. No papiloma 
escamoso oral geralmente são vistos poucos grupos de coilócitos, mais 
comumente localizados nos topos das projeções digitiformes, e são altamente 
sugestivos da presença do HPV (Filho, 2009). 
Na maioria dos casos de verruga vulgar, coilócitos são encontrados nas 
camadas espinhosa e granular. Na hiperplasia epitelial focal, coilócitos e 
células apoptóticas na camada espinhosa superior são mais comuns do que 
nos papilomas escamosos (Neville, 2009). 
18 
 
 
Essas alterações nunca foram adequadamente salientadas ou 
estudadas nas lesões mucosas da síndrome de Cowden. 
 
3.3 Aspectos imunopatológicos 
 
 Amer et al. (2011) encontraram percentagens diminuídas de células T e 
B e relação diminuída entre células auxiliares e supressoras em seus casos de 
SC. 
 
3.4 Tratamento e seguimento 
 
A síndrome de Cowden é uma doença subdiagnosticada, com 
morbidade e mortalidade importante devido à sua associação com o câncer. 
Como os primeiros sinais da doença são muitas vezes cutâneos ou orais, 
frequentemente levam os doentes a consultar um dermatologista. É de 
primordial importância reconhecer esses sinais tão cedo quanto possível, a fim 
de otimizar o acompanhamento médico e considerar a busca por familiares 
acometidos (Jornayvaz; Philippe, 2008). 
As recomendações para o seguimento dos doentes com SC são regidos 
pelos possíveis acometimentos neoplásicos, ou seja: carcinoma da tireóide 
(papilífero ou folicular), carcinoma da mama, carcinoma endometrial e 
possivelmente de melanoma (Jornayvaz e Philippe, 2008). 
As diretrizes de manejo da síndrome de Cowden do NCCN (National 
Comprehensive Cancer 2016) incluem (NCCN, 2016): 
Mulheres: 
 Cuidados com a mama (auto-exame) a partir dos 18 anos; 
 Exame clínico das mamas a cada seis-doze meses, com início na idade 
de 25 ou 5-10 anos antes do diagnóstico de câncer de mama na família 
(o que ocorrer primeiro). 
 Screening da mama: 
 Mamografia anual e ressonância nuclear magnética (RNM) de 
mama começando na idade de 30-35 ou 5-10 anos antes do 
19 
 
 
diagnóstico de câncer de mama mais cedo na família (o que 
ocorrer primeiro). 
 Idade >75 anos, o manejo deve ser considerado individualmente. 
 Para mulheres com mutação do gene PTEN que foram tratadas 
para câncer de mama, manter screening no tecido mamário 
residual com mamografia e RNM anual. 
 Para screening de câncer de endométrio, educar a doente quanto a 
sintomas de alarme (ex: sangramento anormal). Considerar biopsia de 
endométrio anual e/ou ultrassonografia a partir de 30-35 anos. 
 Discutir opções de reduzir o risco através de mastectomia e 
histerectomia profilática e opçõesde reconstrução. 
 Considerar aspectos psicossociais, sociais e de qualidade de vida para 
redução do risco através de mastectomia e histerectomia profilática. 
Homens e Mulheres: 
 Exame físico anual a partir dos 18 anos ou 5 anos antes da idade de 
diagnóstico de câncer na família (o que ocorrer primeiro), com atenção 
especial ao exame de tireóide. 
 USG tireóide anual a partir do diagnóstico de síndrome de Cowden. 
 Colonoscopia, começando a partir de 35 anos, a menos que indivíduos 
sintomáticos ou cujos parentes tiveram câncer de cólon antes dos 40 
anos. Colonoscopia deve ser feita a cada 5 anos ou mais frequente se 
doente sintomático ou apresentar pólipos. 
 Considerar USG renal a partir dos 40 anos e então a cada 1-2 anos. 
 Exame/manejo dermatológico pode ser indicado em alguns doentes. 
 Considerar assistência psicomotora em crianças no diagnóstico e RNM 
crânio se sintomas. 
 Educar para sinais e sintomas de câncer. 
As pápulas faciais podem causar problema estético considerável. Podem 
ser tratadas com todas as modalidades de tratamento usadas em verrugas 
(Molvi et al., 2015). Entre as opções de tratamento: ablação com laser de CO2, 
remoção cirúrgica ou quimicamente com 5-fluoracil tópico (Leão et al., 2005). 
20 
 
 
As pápulas orais podem ser removidas com excisão cirúrgica, para fins 
cosméticos e para descartar outras patologias cutâneas (Woo; Abdelsayed, 
2008). 
São observados bons resultados cosméticos para todas as lesões 
mucocutâneas durante terapia sistêmica com acitretina 0,75 mg / kg / dia. O 
efeito de retinóides sistémicos é transitório, com reaparecimento das lesões 
após a interrupção da terapia (Cnudde et al., 1996; Molvi et al., 2015). 
Opções futuras de tratamento visam restabelecer as vias moleculares 
associados ao PTEN. Um direcionamento precoce do alvo da rapamicina pode 
ser benéfico, mas ainda necessitam de mais estudos. O papel da vitamina E 
como um adjuvante anticâncer e agente preventivo em doentes com SC foi 
estabelecido (Molvi et al., 2015). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
21 
 
 
4 MÉTODOS 
4.1 Casuística 
 
Foram analisados os prontuários médicos e as lâminas histopatológicas 
provenientes de biopsias da mucosa oral de 09 doentes com diagnóstico de 
síndrome de Cowden acompanhados no Ambulatório de Estomatologia da 
Divisão de Dermatologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da 
Universidade de São Paulo (HC-FMUSP). Trata-se de um estudo retrospectivo 
observacional. 
 
4.2 Coleta de dados clínicos 
 
Foram analisados os prontuários dos doentes e os seguintes aspectos 
foram avaliados através da coleta de dados: 
 Caracterização dos doentes (sexo, idade, raça, história familiar, 
acometimento de outros órgãos). 
 Caracterização clínica minuciosa das lesões orais encontradas 
(aspecto, localização, tempo de evolução). 
 Busca das lesões biopsiadas para análise histopatológica. 
Critérios de inclusão: Doentes com diagnóstico de SC em 
acompanhamento no ambulatório de estomatologia e que haviam sido 
submetidos à biopsias de lesões orais. As lesões clínicas cutâneas e 
mucosas foram devidamente fotografadas em seus distintos aspectos. 
 
4.3 Histopatologia 
 
O material histopatológico foi obtido por meio de biopsias da mucosa 
oral dos doentes com diagnóstico de SC, previamente coletadas no 
ambulatório de Estomatologia da Divisão de Dermatologia do Hospital das 
Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-
FMUSP). A coloração histológica utilizada foi a Hematoxilina-Eosina. 
22 
 
 
Critérios de Inclusão: Doentes com diagnóstico de SC que estiveram em 
acompanhamento no ambulatório de Estomatologia e apresentavam biopsia 
de lesão de mucosa oral. 
 O material histopatológico foi analisado, sob microscopia óptica, por dois 
examinadores. 
 
4.4 Aspectos Éticos 
 
Esse estudo foi desenvolvido de acordo com os princípios emanados da 
Resolução 196/96 do Conselho Nacional de Saúde. O protocolo foi enviado 
para análise do Comitê de Ética em Pesquisa (CAPPesq) HC-FMUSP e foi 
aprovado. A carta de aprovação encontra-se em Anexo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
23 
 
 
5 RESULTADOS 
5.1 Dados gerais dos doentes 
 
Foram revisados os prontuários de nove doentes portadores de 
síndrome de Cowden, atendidos no ambulatório de Dermatologia do HC-
FMUSP. Todos os doentes tiveram o diagnóstico da síndrome neste 
ambulatório. Destes doentes avaliados, seis eram do sexo feminino e três eram 
do sexo masculino. A idade variou de 32 a 61 anos. Todos os doentes 
apresentavam lesões na mucosa oral, tendo sido realizadas entre uma e três 
biopsias em cada um deles. 
Os detalhes quanto a cada caso estão resumidos no quadro 2. 
 
5.2 Achados clínicos 
 
5.2.1 Lesões mucocutâneas 
 
5.2.1.1 Intra-orais 
 
Todos os doentes apresentavam lesões mucosas. As lesões consistiam 
em pequenas pápulas, esbranquiçadas ou róseas, em número variando de 
algumas dezenas até quantidade inumerável. Tais lesões localizavam-se no 
vermelhão labial e mucosa labial, gengival, alveolar, palatina e lingual. As 
pápulas gengivais foram os achados mais frequentes, variando de esparsas a 
confluentes. A maioria das lesões individuais se apresentavam com superfície 
lisa; aspecto papilomatoso ou verrucoso foi observado nas lesões confluentes. 
Lesões individuais pedunculadas foram ocasionalmente observadas. Em quatro 
doentes foi observado marcada hiperplasia gengival devida à confluência das 
pápulas (“fibropapilomatose”). 
Múltiplas pápulas na superfície da língua foram observadas na maioria 
dos doentes, embora a típica “língua escrotal pedregosa” tenha sido vista em 
apenas um. Múltiplas pápulas mucosas labiais confluentes foram observadas 
em dois casos, levando ao aspecto de “mucosa em paralelepípedo” 
(“cobblestonning”). A figura 1 mostra alguns exemplos das lesões mucosas. 
24 
 
 
 
 
FONTE: (Hammerschmidt et al., 2016). 
Figura 1 - Aspectos clínicos das lesões da mucosa oral na síndrome de Cowden. a) pápulas 
no dorso da língua; b) língua escrotal pedregosa; c),d) pápulas labiais e gengivais discretas; 
e) pápulas confluentes e exuberantes (“mucosa em paralelepípedo”); f) pápulas gengivais; 
g,h) múltiplas pápulas confluentes levando ao aumento gengival (“fibropapilomatose”). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
25 
 
 
5.2.1.2 Extra-orais 
 
Todos os doentes apresentavam lesões cutâneas. Foram observadas, em 
todos eles, múltiplas pequenas pápulas na face e fronte, com preferência pela 
região paranasal, além de lesões pápulo queratósicas palmo-plantares e no 
dorso das mãos e dos pés em número variável. Lesões pêndulas similares a 
acrocórdons foram observadas em diversos casos. Dois doentes apresentavam 
lesões superficiais nodulares de consistência endurecida, diagnosticadas como 
fibroma esclerótico. Dois doentes apresentavam malformação fibrovascular 
extensa, localizadas na região mandibular e região glútea. 
A maioria dos doentes apresentava características faciais sindrômicas: 
macrocefalia, fronte proeminente, hipertelorismo. 
Exemplos das alterações cutâneas encontram-se na figura 2. 
26 
 
 
 
FONTE: (Hammerschmidt et al., 2016). 
Figura 2 - Alguns aspectos clínicos observados nos pacientes com síndrome de Cowden. a) 
características faciais típicas, pápulas faciais disseminadas, cicatriz de tireoidectomia; b) 
minúsculas pápulas faciais, malformação vascular na área mandibular; c) múltiplas pápulas 
faciais; d) pápulas queratóticas acrais; e) fibroma esclerótico no meato acústico; f) bócio; g) 
malformação fibrovascular extensa na região glútea; h) pápulas ao redor de cicatriz de 
mastectomia. 
 
 
 
 
 
27 
 
 
5.2.2 Lesões em outros sistemas 
 
Todos os doentes apresentavam cicatrizes cirúrgicas na região anterior 
do pescoço devido a cirurgias na tireoide, ou apresentavam bócio clinicamente 
detectável. A análise dos prontuários mostrou que, na maioriahavia sido 
diagnosticado bócio adenomatoso; câncer tireoideano foi detectado em um 
caso. 
Pólipos hamartomatosos do trato gastrointestinal foram detectados em 4 
doentes. Um doente teve diagnóstico de câncer de cólon. 
Duas doentes apresentavam cicatriz de mastectomia total, realizada em 
outro serviço. 
 
5.2.3 História Familiar 
Dos doentes revisados, quatro apresentavam história familiar de câncer 
de mama em parente de primeiro grau. Três doentes apresentavam parentes 
de primeiro grau portadores de síndrome de Cowden. 
As doentes 7 e 9 tratavam-se de mãe e filha. 
28 
 
 
Quadro 2 - Resumo das manifestações clínicas dos doentes com síndrome de 
Cowden. 
Doente 
 
Idade 
(ano) 
Lesões Orais Lesões Extra-Orais Outras lesões 
1 M 50 
Inúmeras pápulas no 
rebordo alveolar 
superior no lábio 
inferior e mucosa labial. 
Inúmeras pápulas na face 
e extremidades. Fibroma 
esclerótico na orelha. 
Bócio 
adenomatoso. 
2 F 52 
Inúmeras pápulas 
confluentes nas 
mucosas alveolar e 
labial. 
Pápulas faciais e 
queratósicas acrais. 
Ca de tireoide, Ca 
mama, Pólipos 
intestinais. 
3 M 53 
Inúmeras pápulas na 
gengiva, mucosa jugal 
e labial. Língua 
pedregosa e fissurada. 
Multiplas pápulas na face 
e extremidades. Fibroma 
esclerótico na fronte. 
Grande malformação 
fibrovascular na região 
glútea. 
Bócio de tireóide, 
Pólipos intestinais. 
5 F 51 
Pápulas queratósicas 
na mucosa gengival e 
labial. 
Inúmeras pápulas faciais e 
acrais. 
Cicatriz de 
tireoidectomia 
6 M 32 
Múltiplas pápulas 
acastanhadas na 
mucosa oral. 
Pápulas faciais e acrais. 
Cicatriz de 
tireoidectomia 
7 F 61 Múltiplas pápulas na 
mucosa labial superior, 
gengivas e língua. 
Mucosa em 
“paralelepípedo”. 
Múltiplas pápulas faciais e 
acrais. 
Câncer da mama, 
pólipos intestinais, 
bócio 
adenomatoso. 
8 F 55 
Mucosa em 
“paralelepípedo”. 
Múltiplas pápulas faciais e 
acrais. Malformação 
vascular mandibular. 
Câncer da mama, 
bócio 
adenomatoso. 
 
9 F 33 Pápulas orais difusas e 
papilomatose gengival. 
Múltiplas pápulas faciais. 
Bócio 
adenomatoso. 
 
 
 
 
29 
 
 
5.3 Achados histopatológicos das lesões intra-orais 
 
Foram revisadas e analisadas lâminas provenientes da exérese de 15 
lesões orais dos 09 doentes incluídos no estudo. Todas as lesões biopsiadas 
apresentavam-se como pequenas pápulas esbranquiçadas ou da cor da 
mucosa, e foram consideradas clinicamente como participantes da 
síndrome. 
Os achados histopatológicos incluíram: hiperqueratose (15 casos), 
paraqueratose (15), acantose (15), papilomatose (4), presença de grânulos 
de queratohialina (15), coilocitose (15), cristas epiteliais de disposição radial 
(12), capilares tortuosos dilatados (15), e fibroplasia da lâmina própria (13). 
Os achados histopatológicos das lesões orais estão resumidos no 
quadro 3, e exemplificados na figura 3 e 4. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
30 
 
 
Quadro 3 - Achados histopatológicos nas biopsias da mucosa oral. Os pacientes 1, 2, 
7 e 8 tiveram mais de uma lesão biopsiada. O número em parênteses na primeira 
coluna indica quantas lesões. +: encontrado, -: não encontrado. 
 
Lâmina 
(lesão) 
Hiperqueratose Paraqueratose Acantose Papilomatose 
Granulos de 
Queratohialina 
Coilocitose 
Cristas 
epiteliais de 
disposição 
radial 
Capilares 
tortuosos 
dilatados 
Fibroplasia 
1(1) + + + - + + + + + 
1(2) + + + - + + + + + 
1(3) + + + - + + + + + 
2(1) + + + - + + + + + 
2(2) + + + + + + + + + 
3 + + + - + + + + + 
4 + + + + + + + + + 
5 + + + - + + - + - 
6 + + + - + + + + + 
7(1) + + + + + + + + + 
7(2) + + + - + + - + + 
8(1) + + + - + + - + - 
8(2) + + + + + + + + + 
8(3) + + + - + + + + + 
9 
+ + + 
- 
+ + + + + 
 
 
 
 
 
31 
 
 
 
FONTE: (Hammerschmidt et al., 2016). 
Figura 3 - Aspecto arquitetural das pápulas. a),b),c),d) - hiperqueratose, acantose, cristas 
epiteliais orientadas radialmente, capilares tortuosos e dilatados; e) f) - papilomatose, capilares 
tortuosos e dilatados. Coloração: hematoxilina-eosina; Aumento original: a) x40; b) x100, c), d), 
e), f) - x200 
32 
 
 
 
FONTE: (Hammerschmidt et al., 2016). 
Figura 4 - Aspectos histopatológicos em detalhes. a), b)- múltiplos queratinócitos mostrando 
citoplasma hialinizado, vasos dilatados; c) númerosos queratinócitos coilocíticos; d) 
queratinócitos coilocíticos com extensa vacuolização do citoplasma; e) queratinócitos 
coilocíticos em menor número; f) halo perinuclear em um coilócito (flecha). Coloração 
hematoxilina-eosina; aumento original: a), b) x100; c), d), e), f) - x400. 
 
 
 
 
33 
 
 
6 DISCUSSÃO 
 
As lesões na mucosa oral foram observadas já nas primeiras descrições 
da síndrome de Cowden (SC). Essa, desde o início, foi denominada “síndrome 
dos múltiplos hamartomas”, principalmente pela natureza das suas lesões 
viscerais. No entanto, Lloyd e Dennis (1963), em sua observação inicial, não se 
ativeram detalhadamente às lesões mucocutâneas tão características da 
síndrome (Lloyd; Dennis, 1963). Foram Weary et al. quem inicialmente 
descreveram com mais detalhe as lesões mucocutâneas na SC (Weary et al., 
1972). 
Logo com as primeiras descrições da síndrome, foi observado que as 
lesões faciais correspondiam àquelas que Headington e French (1962) haviam 
denominado “triquilemoma”, considerados por esses autores, como “um grupo 
de neoplasias de células claras da bainha externa”, conceito perpetuado por 
diversas publicações posteriores (Headington; French, 1962). O triquilemoma, 
assim, tornou-se a lesão dermatológica definidora da SC. No entanto, em 
publicações posteriores, verificou-se que diversos “outros” tumores se faziam 
presentes, como a “queratose folicular invertida”, o “fibroma esclerótico”, e 
“queratoses acrais”, assim como proliferações epiteliais “inespecíficas” (Starink 
et al., 1985; Requena et al., 1992; Ruhoy et al., 2004). 
Ackerman, já em 1978, afirmava que o triquilemoma não é um tumor, e 
sim uma apresentação morfológica de uma verruga viral localizada em um 
folículo piloso. Para fazer tal afirmação, considerou os aspectos arquiteturais, 
citológicos e evolutivos da lesão pois não havia, na época, métodos para 
detecção de antígenos virais em biopsias de pele (Ackerman, 1978). Da 
mesma forma, ele afirma que a “queratose folicular invertida” e o “fibroma 
esclerótico”, comumente observados na SC são também meras expressões 
evolutivas de verrugas virais. Afirma ainda, que “todas as lesões cutâneas da 
SC são verrugas virais em diferentes estágios” (Ackerman; Mones, 2001b). 
Naturalmente, essa visão é extensamente combatida pelos proponentes 
da hipótese de essas entidades serem verdadeiros tumores, sendo essa última 
ideia ainda corroborada pelo conceito consagrado de que a SC é uma 
“síndrome de múltiplos hamartomas” tegumentares e viscerais, causada pela 
34 
 
 
mutação de um gene supressor de tumores. Essa visão quanto às alterações 
tegumentares da SC ainda predomina em publicações recentes, sendo 
utilizada inclusive nos critérios diagnósticos propostos pelo National 
Comprehensive Cancer Network (NCCN) (NCCN, 2016). 
O conceito defendido por Ackerman nos parece não somente lúcido 
como, também, lógico. Senão vejamos: o NCCN considera como lesões da SC 
os triquilemomas, as queratoses acrais e a papilomatose oral. Como 
dermatologistas clínicos, sabemos que as lesões clínicas de uma determinada 
genodermatose significam a expressão da mutação genética na pele, e mesmo 
que haja aparente variabilidade clínica, as lesões têm a mesma origem, ou 
seja: resultam da mutação genética. Assim, temos que, por exemplo, as lesões 
cutâneas de neurofibromatose são variantes em intensidade de um mesmo 
processo, assim como as lesões da esclerose tuberosa e da epidermólise 
bolhosa (Nico et al., 2013). 
Da mesma forma, lesões de uma genodermatose em diferentes 
topografias do tegumento (face, região acral, aparelhoungueal, mucosas) 
podem exibir diferentes aspectos, mas são também resultantes da mesma 
mutação e representam em geral o mesmo processo; por exemplo, os tumores 
de Köenen (periungueais) e tumores conjuntivo-vasculares em outras 
localizações observados na esclerose tuberosa; ou bolhas cutâneas e erosões 
mucosas nas epidermólises bolhosas (Rodrigues et al., 2012; Mcgrath, 2015). 
Assim, somos levados a especular que as lesões tegumentares da SC; 
triquilemomas, queratose folicular invertida, fibroma esclerótico, queratoses 
acrais e papilomatose oral, possam representar variantes de um mesmo 
processo, pois são resultantes do mesmo distúrbio genético; sua variabilidade 
clínico-patológica residiria no caráter evolutivo dinâmico das lesões e em 
diferenças quanto à topografia. Acreditamos que há, atualmente, suficiente 
evidência - clínica, histopatológica, citopatológica e, mais recentemente, 
microbiológica- de que o denominador comum a todas essas lesões seja a 
infecção pelo papilomavirus humano, como já há muitas décadas afirmava 
Ackerman (Schaller et al., 2003). 
Cremos, ainda, que a dificuldade para a aceitação definitiva desse 
conceito resida nos seguintes fatos: 1- verrugas virais não são “hamartomas”- 
35 
 
 
esses seriam as lesões definidoras da SC; 2- Para a diagnose histopatológica 
de verrugas virais é utilizado, por muitos patologistas como critério principal, a 
presença de coilocitose, sem a qual não se poderia diagnosticar uma verruga 
viral. 3- Não se demonstrou, pela Reação de Polimerase em Cadeia, o DNA 
viral em todos os espécimes analisados. 
Os dois últimos argumentos podem ser facilmente debatidos: o DNA viral 
não mais se expressa em uma lesão antiga, involutiva; a lesão clínica 
resultante é simplesmente o resultado de um processo dinâmico que pode ter 
ocasionado a inativação daquele vírus, restando uma lesão residual. Diversos 
estudos foram realizados buscando evidências de infecção pelos HPV em 
lesões tegumentares da SC. Alguns desses estudos demonstraram expressão 
de DNA viral nas lesões (Schaller et al, 2003; Leão et al, 2005), incluindo aí 
lesões orais (Leão et al, 2005; Argyris & Koutlas, 2014), enquanto em outros 
estudos, não foi encontrado o DNA viral (Stierman et al, 2010). Em nossa 
opinião, pelos motivos elencados acima, os resultados de alguns desses 
estudos são discutíveis, já que podem se tratar de lesões antigas. O mesmo se 
dará com respeito à coilocitose, que é a expressão morfológica da infecção 
viral ativa: lesões antigas e residuais não mais exibirão essa alteração. 
Resta-nos tentar discutir a possível natureza infecciosa das lesões 
tegumentares na SC, em oposição à natureza hamartomatosa e neoplásica das 
lesões viscerais. 
Não há ainda, na literatura, explicação definitiva para esse fenômeno. 
Sabe-se que, na patogênese e na propensão para o aparecimento de verrugas 
virais, estão envolvidos, principalmente, mecanismos ligados à imunidade 
mediada por células (Bonnez, 2009). Assim, em condições em que essa está 
diminuída, podem ocorrer casos extensos e recalcitrantes de verrugas: no uso 
de imunossupressores (doenças autoimunes, transplantados), na AIDS, e em 
imunodeficiências específicas, como na epidermodisplasia verruciforme 
(Majewski et al, 1990; Berger et al, 1991). 
Sendo assim, é tentador pensarmos que, na SC, ocorra, na pele, alguma 
forma de anergia específica contra o papilomavirus humano. Tal fato nunca foi 
claramente demonstrado. Amer et al. (2011), num estudo bastante rudimentar, 
36 
 
 
encontraram percentagens diminuídas de células T e B e relação diminuída 
entre células auxiliares e supressoras em seus casos. 
Os achados do presente trabalho corroboram os pontos acima 
discutidos. Nunca se havia estudado sob o ponto de vista da histopatologia um 
número tão grande de lesões orais ligadas à SC. O conceito segundo o qual as 
lesões mucosas da SC são verrugas é pouco difundido; daí denominações 
variadas e pouco esclarecedoras como “papilomatose”, “língua escrotal 
pedregosa”, e “papilomas não específicos” encontrados nas diferentes 
publicações, muitas delas oriundas da literatura odontológica. 
As diferenças clínicas entre as várias lesões orais observadas 
(gengivais, labiais, linguais) devem ocorrer pela diferença arquitetural entre 
esses epitélios. Não observamos nenhuma biopsia na língua, provavelmente 
pelo incômodo que poderia causar no doente. Acreditamos, no entanto, que as 
pápulas nessa localização representam as mesmas lesões que ocorrem em 
outras áreas, e que os aspectos de “paralelepípedo” e “língua pedregosa” 
simplesmente se dão pela grande proximidade de inúmeros elementos 
papulosos. 
As alterações histopatológicas aqui demonstradas, apesar de 
frequentemente sutis, assim como as lesões clínicas individuais descritas, não 
deixam dúvida sobre o fato de que essas pápulas orais representam verrugas 
em distintas fases evolutivas. A associação dos elementos arquiteturais 
(silhueta das lesões, disposição radiada das cristas epiteliais), celulares 
(coilocitose, paraqueratose, hipergranulose), alterações epiteliais (acantose, 
papilomatose), e da lâmina própria (tortuosidade vascular, fibroplasia), 
ocorrendo em maior ou menor intensidade conforme a lesão examinada, todas 
elas clinicamente idênticas, reforça a ideia que se trata de um processo 
dinâmico, onde se observaram lesões incipientes, bem estabelecidas, 
regressivas, e até residuais. 
Coilócitos foram observados em todos os nossos espécimes; em alguns 
deles, essas células eram presentes em grande número, ao passo que em 
outros- possivelmente em lesões antigas- apenas alguns foram observados. 
Autores de estudos prévios deram pouca atenção a esses importantes achados 
37 
 
 
Doenças da mucosa oral das mais diversas origens quase sempre 
apresentam uma analogia com as lesões da pele, já que esses epitélios têm 
uma mesma origem embrionária, compartindo muitas similaridades estruturais 
e consequentemente reagindo de modo semelhante aos estímulos patológicos. 
Isso também ocorre com as genodermatoses (Nico et al., 2013). Diversos 
autores demonstram que as pápulas cutâneas observadas na SC representam 
apresentações de verruga viral; o presente estudo acrescenta evidência clínica 
e histopatológica de que as lesões mucosas também se tratam de verrugas. 
Associando as observações prévias e os nossos achados, acreditamos 
que o estudo da imunidade cutânea específica na SC, contra os papilomavírus, 
constitua interessantíssima linha de pesquisa a ser seguida, assim como a 
investigação de como a mutação de um gene ligado a tumores possa causar 
uma possível imunodeficiência no tegumento que levará a um quadro clínico 
tão característico. Ainda, outra linha a ser pesquisada seria uma hipotética 
participação de vírus na gênese das lesões viscerais da SC. 
Sendo assim, a percepção por diversos autores, há muito tida, mas 
infelizmente por muitos outros desacreditada, e por nós considerada correta- 
inclusive levando em conta os presentes achados- de que as lesões 
tegumentares da SC são todas elas verrugas virais, abre janelas para muitas 
pesquisas por vir. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
38 
 
 
7 CONCLUSÃO 
 
As lesões orais observadas na SC são clinicamente caracterizadas por 
pequenas pápulas em variável quantidade. Quando analisadas ao microscópio, 
demonstram serem verrugas virais em diversos estágios de evolução e 
regressão. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
39 
 
 
8 ANEXOS 
 
Anexo A – Parecer consubstanciado do CEP 
40 
 
 
Anexo B – Aprovação do Comitê de Etica Médica para Análise de Projetos 
de Pesquisa - CAPPESQ 
 
HOSPITAL DAS CLÍNICAS 
DA 
 FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO 
DIRETORIA CLÍNICA 
COMISSÃO DE ÉTICA PARA ANÁLISE DE PROJETOS DE PESQUISA - 
CAPPesq 
CADASTRO DE PROTOCOLO DE PESQUISA 
Registro (uso reservado à Secretaria da CAPPesq )Nº do Protocolo: Tipo: Humanos 
Instituto: ICHC 
Registro on-line nº: 12704 Data de Entrada: 06/08/2014 
 
 Este projeto envolve: 
 
Pacientes HC ..................................................................................Sim 
 
Médicos ou Funcionários HC (como sujeitos de pesquisa) ............Não 
 
Documentos HC(Prontuários e Outros) ..........................................Sim 
 
Materiais estocados no HC .............................................................Sim 
 
Peças anatômicas de cadáveres ....................................................Não 
 
Haverá necessidade de recrutamento de pacientes na mídia ........Não 
41 
 
 
 
1. Título do Protocolo de Pesquisa 
 
Manifestações Orais da Síndrome de Cowden: variabilidade clínico-patológica. 
 
 
2. Palavras-chaves que caracterizam o assunto da Pesquisa 
 
COWDEN, SÍNDROME, CLÍNICA, HISTOLOGIA 
 
 
3. Resumo do Protocolo de Pesquisa: 
 
A Síndrome de Cowden (SC), ou síndrome dos múltiplos hamartomas, é uma 
doença de padrão autossômico dominante, com mutação do gene PTEN, que 
favorece o surgimento de neoplasias, sendo importante seu reconhecimento e 
diagnóstico precoce. As lesões mucocutâneas da SC descrita pela maioria dos 
autores incluem os triquilemomas faciais, as queratoses acrais e a papilomatose 
oral. A maioria dos estudos descrevem a variabilidade das lesões de pele e suas 
características histopatológicas com poucos trabalhos relatando as lesões da 
mucosa oral. Acredita-se, modernamente, que as lesões faciais, acrais e 
mucosas na SC sejam verrugas virais em diferentes estágios de evolução. O 
presente projeto visa ao estudo clínico patológico das lesões na mucosa oral de 
SC observados no Ambulatório de Dermatologia do HCFMUSP. 
 
 
 
 
 
 
42 
 
 
4. Pesquisador Responsável: 
Dr Marcello Menta Simonsen Nico 
http://lattes.cnpq.br/7224550857173695 
Graduação: 1988 
Vínculo: HC, FMUSP 
5. Pesquisador Executante: 
Mariana Hammerschmidt 
http://lattes.cnpq.br/7064643946109368 
6. Possui co-autores? 
Sim 
Nome dos co-autores: Silvia Vanessa Lourenço 
7. Onde a Pesquisa será realizada? 
Departamento: Dermatologia 
Disciplina: Dermatologia 
LIM: Nenhum 
8. Existe entidade externa envolvida? 
Não 
9. Possui participação Estrangeira 
Não 
10. O projeto é multicêntrico 
Não 
11. Outros serviços/ divisões do HCFMUSP envolvidos na pesquisa 
Não 
12. Finalidade acadêmica da pesquisa e classificação 
Mestrado 
43 
 
 
Outros: 
Orientador: Marcello Menta S. Nico 
13. Investigação 
Retrospectiva 
14. Materiais e métodos 
Prontuários de pacientes 
15. Gênero, classificação da Pesquisa 
Teórica 
16. Áreas temáticas previstas na Res. 196/96 
Nenhuma das alternativas 
17. Patrocínio 
Não há patrocínio 
18. Valor do financiamento 
0,00 
19. Cronograma de execução da pesquisa 
Prazo: 16 meses 
 
20. Assinaturas 
 
 
Assinatura e carimbo do Pesquisador Aprovado em 
_____/______/_______. 
 
 
 
Assinatura e carimbo da Chefia 
com data de aprovação 
pelo Conselho do Departamento Aprovado em 
_____/______/_______. 
 
44 
 
 
9 REFERÊNCIAS 
 
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desmoplastic tricholemmoma. In: Ackerman's Resolving quandraries in 
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