Mecanismos de Tolerância Imunológica

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Mariana Brant Nobre - Medicina XXXVII
P4F1 - FOGO AMIGO
1- Descreva o mecanismo de tolerância imunológica e autoimunidade
1.1 Tolerância dos linfócitos T Central
1.2 Tolerância dos linfócitos T Periférica
1.3 Tolerância dos linfócitos B Central
1.4 Tolerância dos linfócitos B Periférica
1.4 Autoimunidade
2 - Explicar Hipotireoidismo e Hipertireoidismo, Diabetes Mellitus, Miastenia Graves e
Febre Reumática, LES
2.1 Imunopatologia - doenças causadas por anticorpos
- Hipotireoidismo (tireoidite de hashimoto) -> epid, etio, sintom, diag, diag diferen, trata.
- Hipertireoidismo (Doença de Graves) -> epid, etio, sintom, diag, diag diferen, trata.
- Miastenia Gravis -> epid, etiologia, sintomas, diagnostico, diag diferen, tratamento.
- Febre Reumática.-> epid, etiologia, sintomas, diagnostico, diag diferen, tratamento. .
2.2 Imunopatologia - doenças causadas por linfócito T:
- Diabetes Mellitus -> epid, etiologia, sintomas, diagnostico, diag diferen, tratamento.
3 Imunopatologia - doenças causadas por Imunocomplexos: LES
1) TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA
É a capacidade de não responsividade aos antígenos próprios. Os antígenos podem ser:
a) antígenos imunogênicos: linfócitos podem ser ativados para que proliferam e se
diferenciam em células efetoras e células de memória - resposta imune produtiva
b) antígenos tolerogênicos:antígenos que induzem a tolerância, de modo que os
linfócitos serão inativados ou eliminados, resultando na tolerância.
Normalmente, os microrganismos são imunogênicos, e os antígenos próprios são
tolerogênicos. O mesmo antígeno pode ser administrado por vias diferentes, de maneira que
induzam uma resposta imune ou a tolerância.
-> Tolerância imunológica: pode ocorrer quando os linfócitos em
desenvolvimento encontram esses antígenos nos órgãos linfoides
geradores (centrais) - medula óssea e timo, um processo
chamado de tolerância central, ou quando os linfócitos maduros
encontram antígenos próprios nos órgãos linfoides secundários
ou nos tecidos periféricos, chamado de tolerância periférica
1.1 TOLERÂNCIA CENTRAL DOS LINFÓCITOS T (órgãos
linfoides primários)
Durante sua maturação no timo, muitas células T imaturas que
reconhecem antígenos com grande avidez morrem, e algumas
das células sobreviventes da linhagem CD4 + se desenvolvem
em Treg.
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a) Morte celular/ seleção negativa/ deleção: É um processo de apoptose que ocorre
quando, nos órgãos primários, um linfócito T imaturo interage com um antígeno próprio, por
meio do MHC I (tcd8) e MHC II (tcd4). O processo de seleção negativa afeta células
autorreativas T CD4 + e CD8 + , que reconhecem antígenos próprios apresentados pelas
moléculas do MHC classe II e pelas moléculas do MHC classe I, respectivamente. Assim, as
células morrem antes de poderem completar o processo de maturação, que é o principal
mecanismo de tolerância central.
b) TCD4 (Tregs): Algumas células T CD4 + autorreativas que encontram
autoantígenos no timo não são deletadas; em vez disso, diferenciam-se em células Tregs
específicas para esses antígenos. As células reguladoras deixam o timo e inibem as
respostas contra auto antígenos na periferia
Como há falhas naturais na tolerância central, é necessário a
tolerância periférica para prevenir a ativação de linfócitos que
podem reconhecer antígenos próprios.
AIRE -> proteína do tecido periférico que também são
encontradas em células epiteliais do timo, e tem o papel de se
ligarem às células T imaturas que reconhecem os antígenos,
levando essas a deleção no timo ou a se desenvolvem em Tregs
Mutação em AIRE -> uma síndrome, onde antígenos teciduais
não existem no timo em função da falta de uma AIRE funcional,
de modo que as células T imaturas específicas para esses
antígenos não são eliminadas. Pois, se não está no timo, não tem
como ele desenvolver a tolerância central. Ou seja, esses
antígenos não são exibidos no timo e as células T específicas
para tais antígenos escapam da deleção, amadurecem e
dirigem-se para a periferia, onde atacam os tecidos-alvo nos quais
os antígenos são expressos de maneira independente de AIRE
E o principal alvo desse ataque autoimune são os órgãos
endócrinos, isso porque a AIRE facilita a expressão nas células epiteliais tímicas dos genes
expressos em sua maioria nesses órgãos. Pacientes com mutações em AIRE produzem
auto anticorpos neutralizantes contra sua própria IL-17. A deficiência resultante de IL-17
torna esses pacientes suscetíveis à candidíase mucocutânea, refletindo o papel essencial
das citocinas Th17 na defesa contra esta infecção fúngica
1.2 TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DA CÉLULA T (órgãos secundários)
Os mecanismos de tolerância periférica são anergia (não responsividade funcional),
supressão pelas Tregs e deleção (morte celular). Esses mecanismos podem ser
responsáveis pela tolerância das células T a autoantígenos tecido-específicos,
especialmente aqueles que não são abundantes no timo
a) ANERGIA: A exposição de células T CD4 + maduras a um antígeno na ausência de
coestimulação ou imunidade inata pode tornar as células incapazes de responder àquele
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antígeno. De modo que, as células T autorreativas não
morrem, mas tornam-se não responsivas a um antígeno.
● Mecanismos de Anergia da cel. T:
- Bloqueio de sinalização da ligação com TCR em
células anérgicas, de modo que o 1º sinal não irá acontecer.
- Quando as células T reconhecem autoantígenos, estes
estimulam os receptores de inibição de CD28, cuja função
é finalizar as respostas das células T. (2º sinal)
Regulação das Respostas das Células T por Receptores
Inibidores
- CTLA-4 : também conhecido como O antígeno-4 do
linfócito T citotóxico, é um membro da família de receptores
CD28, que também se liga a B7 (cel. dend.). É um receptor,
que quando ligado, tem a função de induzir a tolerância,
gerando a não responsividade. O bloqueio de CTLA-4 resulta
em doenças autoimunes, pois sem CTLA-4, haverá
responsividade (ativação) a autoatingenos. Os polimorfismos
do gene CTLA4 estão associados a diversas doenças autoimunes em humanos,
incluindo diabetes tipo 1 e doença de Graves. Assim, CTLA-4 atua continuamente
para manter as células T autorreativas sob
controle.
Como CTLA-4, inibe a ativação das cel. T?
a) mecanismo celular intrínseco, uma vez
ativadas, as células T responsivas começam a
expressar CTLA-4 que ao se ligar em B7 (cel
dend) “desliga” a ativação, da cel. T responsiva,
finalizando assim a resposta.
b) mecanismo celular extrínseca, as Tregs
expressam altos níveis de CTLA-4, que se ligam
com a B7 (cel. dend) e por sua vez nao irá exibir
B7, para a celula T, evitando a sua ativação.
Assim, o CTLA-4 (Tregs) compete com o CD28
(cel. T) e reduz a quantidade de B7 disponível nas
APCs que iria se ligar e estimular CD28.
OBS: O CTLA-4 tem uma afinidade 10 a 20 vezes maior por B7 do que CD28.
- PD-1: é um receptor, também chamado de morte celular programada-1. O PD-1
reconhece o ligante, conhecidos como PD-L1.
Ligação PD-1 (recep em células T ativadas pelo antígeno) com PD-L1 (ligante em
APC’s, e células teciduais): O acoplamento de PD-1, recruta de fosfatases para a
cauda citoplasmática de PD-1, que são enzimas neutralizam a sinalização da ligação
de TCR, e do CD28 (1º e 2º sinal), resultando na inativação das células Tcd4.
Camundongos deficientes de PD-1 desenvolvem doenças autoimunes que são
tipicamente brandas e menos graves do que os camundongos deficientes de CTLA-4
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b) SUPRESSÃO PELAS TREG’S
As Tregs constituem uma subpopulação de células T CD4 + cuja função é suprimir as
respostas imunes e manter a autotolerância. A maioria dessas Tregs CD4 + possui receptor
CD25 de IL-2, e receptor FoxP3 do fator de transcrição. O receptor FoxP3, é importante
para o desenvolvimento e função da maioria das Tregs, uma vez que mutações no gene
FOXP3 estão associadas à deficiência de Tregs.
Geração e Mecanismo de ação das Tregs:
As Tregs são geradas principalmente pelo reconhecimento de
autoantígenos no timo e pelo reconhecimentode autoantígenos e
antígenos estranhos em órgãos linfoides periféricos.
Tregs naturais (timo): Tregs tímicos são específicos para
autoantígenos.
Tregs adaptativas ou induzidas (órgãos linfoides periféricos): o
reconhecimento do antígeno na ausência de fortes respostas
imune inatas favorece a geração de células reguladoras a partir
de linfócitos T CD4 + naive. Podem ser induzidas a se
desenvolverem. As células reguladoras periféricas podem ser
específicas para autoantígenos ou antígenos estranhos.
Citocinas das Tregs:
TGF-β (fator de crescimento-β): É sintetizada por Tregs TCD4 e
outros tipos celulares. Necessita para o desenvolvimento. O TGF-β estimula a expressão de
FoxP3, o fator de transcrição necessário para o desenvolvimento e função das Tregs.
- O TGF-β inibe a proliferação e as funções efetoras das células T, inibe ativação dos
macrófagos e neutrófilos, atuando no controle das respostas imune e inflamatória
- O TGF-β regula a diferenciação de Tregs: estimula o desenvolvimento de Tregs
FoxP3 + periféricas. TGF-β, conjuntamente a IL-1 e IL-6 diferenciam em Th17.
- O TGF-β estimula a troca de isótipo de IgM para IgA (imunidade de mucosas) nas
células B.
- O TGF-β promove o reparo tecidual após o término das reações imune e inflamatória
locais, pois estimula a síntese de colágeno e a produção de enzimas modificadoras
da matriz por macrófagos e fibroblastos, e pela promoção da angiogênese.
Interleucina 2 (IL-2): sobrevivência e a competência funcional; A IL-2 produzida por células T
convencionais, responsivas a autoantígenos ou antígenos estranhos, atua em Tregs que
reconheceram o antígeno apresentado pelas APCs e promove a sobrevivência e função das
Tregs, tornando-as capazes de controlar as respostas das células T convencionais. A IL-2
ativa o fator de transcrição STAT5, que aumenta a expressão de FoxP3, assim como outros
genes envolvidos na função das Tregs.
Interleucina 10 (IL-10): é um inibidor de macrófagos e células dendríticas ativados, estando
envolvida no controle das reações imunes inatas e da imunidade mediada por células. É
produzida por macrófagos e células
dendríticas ativados, Tregs e células Th1 e
Th2
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- A IL-10 inibe a produção de IL-12 por células dendríticas e macrófagos, de modo que
haverá menos Th1 e consequentemente, menos IFN gama, o qual desempenha um
papel importante nas reações imunológicas imunes inatas e adaptativa.
- A IL-10 inibe a expressão de MHC classe II em células dendríticas e macrófagos.
Assim, a IL-10 inibe a ativação de células T e limita as reações imunes mediadas por
células
Defeitos no desenvolvimento, função das Tregs ou resistência das células efetoras à
supressão pelas Tregs podem contribuir para a patogênese de diversas doenças
autoimunes e inflamatórias, tais como a enteropatia inflamatória, diabetes tipo 1 e esclerose
múltipla, bem como nas doenças alérgicas. Isso ocorre pois a Treg é um mecanismo que irá
gerar a não responsividade ao antígeno próprio (autotolerância), dessa forma, um defeito
nela, pode gerar as doenças autoimunes.
Outras funções: As Tregs da pele, músculo e órgãos como pulmão promovem reparo
tecidual e a proliferação e diferenciação de células-tronco, ajudando assim a restaurar a
integridade do tecido após o término das reações inflamatórias. As Tregs do tecido adiposo
controlam o metabolismo lipídico. As Tregs são também essenciais para a manutenção da
tolerância fetal e prevenção da rejeição ao feto
C) DELEÇÃO - morte por apoptose das células T
Os linfócitos T, que reconhecem autoantígenos com alta afinidade ou que são repetidamente
estimulados por antígenos, podem morrer por apoptose.
Duas vias de Apoptose:
1) via intrínseca (mitocondrial) é regulada pela proteína Bcl-2 (Bax, Bak): Essa via de
apoptose inicia-se quando essa proteína BH3-only é ativada, devido a: privação de fatores
de crescimento, estímulos nocivos, dano ao DNA, ou sinalização mediada por receptor.
Depois que a proteína BH3-only é ativada, ela se liga a duas proteínas efetoras
pró-apoptóticas da família Bcl-2, chamadas Bax e Bak, que se inserem na membrana
externa da mitocôndria, levando a um aumento da permeabilidade, extravasamento
mitocondrial e do citocromo para o citosol.
Quando o citocromo é extravasado para o citosol, o citocromo c se liga à proteína citosólica
chamada APAF-1, que então se oligomeriza e ativa a pró-caspase-9, liberando a caspase-9
ativa. A caspase-9, por sua vez, cliva e consequentemente ativa caspases downstream que
induzem a fragmentação do DNA e a morte apoptótica.
2) Via do receptor de morte (ou extrínseca): receptores de
superfície celular TNF são ativados por seus ligantes de
citocina TNF. Quando esses receptores são ativados, ativam
também proteínas citoplasmáticas que se encaixam na
pró-caspase-8, a qual sofre autoclivagem, produzindo a
caspase-8 ativa. Essa caspase-8 ativa cliva outras caspases
downstream, resultando em fragmentação do DNA e a morte
apoptótica.
Nas células T, a estimulação das células T ativa o receptor de
morte Fas e seu ligante, Fas-L -> sendo que o FasL é
expresso na superfície celular, ligando-se ao Fas de superfície
na mesma célula ou em outras células T adjacentes. Isso ativa
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uma cascata de caspases, que, por fim, causa a morte
apoptótica das células.
1.3 TOLERÂNCIA CENTRAL DOS LINFÓCITOS B
Quando linfócitos B imaturos interagem com antígenos
próprios na medula óssea, as células B tanto podem ser
destruídas (seleção negativa) quanto podem alterar a
especificidade do seu receptor (edição de receptor)
Células B não autoreativas: Algumas células B imaturas que
reconhecem antígenos próprios na medula óssea
expressam os genes RAG e expressam uma nova cadeia
leve de Ig. Esta nova cadeia leve se associa à cadeia
pesada de Ig previamente expressa para produzir um novo
receptor antigênico que anteriormente era específico para
antígenos próprios. Esse processo de mudança da
especificidade do receptor, chamado de edição de receptor,
reduz a probabilidade de que células B autorreativas
potencialmente nocivas saiam da medula.
Deleção: Se a edição falhar, as células B imaturas que reconhecem os antígenos próprios
com alta afinidade e recebem os sinais de morte, morrendo por apoptose.
Anérgica: Se os antígenos, como as proteínas solúveis, são reconhecidos na medula óssea
com baixa afinidade, as células B sobrevivem, mas a expressão do receptor antigênico é
reduzida, e as células tornam-se funcionalmente não responsivas (anérgicas).
1.4 TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DOS LINFÓCITOS B
Anergia: Linfócitos B maduros que encontram antígenos próprios nos tecidos linfoides
periféricos ficam incapazes de responder novamente àquele antígeno próprio -> Se os
linfócitos B reconhecem um antígeno e não recebem estímulo da célula T (porque as células
T auxiliares estão ausentes ou são tolerantes), as células B tornam-se anérgicas em
decorrência de um bloqueio na sinalização do receptor antigênico.
Deleção: As células B que reconhecem os antígenos próprios na
periferia também podem sofrer apoptose, ou os
Regulação por receptores inibitórios na célula B -> onde sua
ativação é suprimida por causa desses receptores, evitando
assim a ativação.
1.5 AUTOIMUNIDADE
É definida como uma resposta imune contra os antígenos
próprios. A lesão tecidual nas doenças autoimunes pode ser
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realizada por anticorpos contra os antígenos próprios ou pelas células T reativas com os
antígenos próprios.
Características Gerais das Doenças Autoimunes:
- Sistêmicas (Lúpus) ou órgão Específicas (diabetes)
- Possui vários mecanismos efetores
- Tendem a ser crônicas, progressivas e de autoperpetuação
Anormalidades imunológicas que levam a autoimunidade
- Autotolerância defeituosa: eliminação ou regulação inadequadas das células T ou B,
levando ao desequilíbrio entre ativação e controle de linfócitos, é a causa subjacente
a todas as doenças autoimunes. A tolerância (não
responsividade) a autoantígenos é mantida por meio de
processosde seleção que impedem dos linfócitos específicos
para autoantígenos e de mecanismos que inativam ou deletam
linfócitos autorreativos. Assim, a perda da autotolerância pode
ocorrer se os linfócitos autorreativos não forem deletados ou
inativados.
o Diminuição na deleção (seleção negativa) de células T ou B
ou defeito na edição de receptor em células B durante a
maturação dessas células nos órgãos linfoides geradores.
o Diminuição nos números ou funções de linfócitos T
reguladores -> pouco linf. Tregs, menor ação.
o Apoptose defeituosa de linfócitos autorreativos maduros .
o Função inadequada de receptores de inibição.
- Exibição anormal de autoantígenos: expressão aumentada e a persistência de
autoantígenos que são normalmente removidos.
- Inflamação ou uma resposta imune inata inicial:
leva a uma e linfócitos e para a geração de respostas
imunes adaptativas.
Bases Genéticas da Autoimunidade:
- A maioria das doenças autoimunes é decorrente
de heranças polimórficas genéticas que contribuem para
a suscetibilidade à doença. Esses genes agem em
conjunto com os fatores ambientais para causarem
doenças.
- Fatores Genéticos: herança de genes
suscetíveis, geralmente ligados aos alelos particulares do
MHC ->.podem contribuir para o desenvolvimento da
autoimunidade, pois eles são necessários para
apresentar os patógenos para as células T autorreativas,
ou que são ineficientes na apresentação de antígenos
próprios no timo, levando à seleção negativa defeituosa
das células T.
- A incidência de uma doença autoimune, é maior
em indivíduos que herdaram um alelo do HLA (antígeno
de leucócito humano) em particular do que na população
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em geral, mas ter o alelo do HLA não é, por ele mesmo,
a causa da doença.
- Polimorfismos (variação) em outros tipos de
genes, que não HLA, podem gerar doenças autoimunes,
levanndo a falha de autotolerância ou ativação anormal
dos linfócitos.
Ex: artrite reumatoide, Lupus e DM 1: Os polimorfismos
na codificação do gene PTPN22 (proteína tirosina
fosfatase N22) podem regular anormalmente a seleção e
ativação das células T e B.
- Fatores Ambientais: (infecções -> lesão celular
e tecidual e inflamação -> ativação de linfócitos
autorreativos -> lesionam os tecidos e provocam a
doença autoimune).
- Indução de coestimuladores (infecção) -> Uma
infecção gera uma resposta local da imunidade inata,
levando ao aumento de coestimuladores e citocinas pelas APC. Essas APC quando
ativadas estimulam as células T autorreativas que encontram antígenos próprios nos
tecidos. Em outras palavras, a infecção pode “quebrar” a tolerância dos linfócitos T e
promovem sua ativação em linfócitos autorreativos.
- Mimetismo molecular: reações entre os antígenos microbianos e próprios, no qual ao
se ter uma infecção pode-se produzir antígenos que são similares e que reagem com
antígenos próprios.
Ex: Febre Reumática -> anticorpos contra estreptococos fazem reações cruzadas com um
antígeno do miocárdio e causam a doença cardíaca.
2 Explicar Hipotireoidismo e Hipertireoidismo, Diabetes Mellitus, Miastenia Graves e
Febre Reumática, LES
2.1 IMUNOPATOLOGIA - DOENÇAS CAUSADAS POR ANTICORPOS
Decorrentes da ligação de anticorpos a antígenos em determinadas células ou tecidos
extracelulares ou, ainda, em consequência da formação de complexos antígeno-anticorpo
na circulação com subsequente deposição nas paredes dos
vasos.
- Doenças órgão-específicas e não sistêmicas: pois afeta
especificamente as células ou tecidos onde esses antígenos estão
presentes
Os anticorpos contra antígenos de tecidos produzem doença por
três mecanismos principais:
a) Opsonização e fagocitose: Os anticorpos opsonizam as
células e podem ativar o complemento, cujos produtos também
opsonizam células, levando à sua fagocitose por meio dos
receptores Fc ou dos receptores para C3b nos fagócitos.
b) Inflamação: Os anticorpos depositados nos tecidos ativam
o complemento, liberando C5a e o C3a, que recrutam neutrófilos e
macrófagos. Esses leucócitos expressam receptores para Fc e
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receptores para complemento se ligam aos
anticorpos e as proteínas. Assim, quando se
ligam, são ativados e liberam enzimas
lisossomais e espécies reativas de oxigênio
que produzem a lesão tecidual.
c) Funções celulares anormais: os anticorpos
que se ligam a receptores celulares normais
ou outras proteínas podem interferir com as
funções desses receptores ou proteínas e causar doença sem inflamação ou dano
tecidual.
Na doença de Graves - Hipertireoidismo (esquerdo), autoanticorpos para o
receptor do hormônio estimulador da tireoide (TSH) na glândula tireoide estimula a
atividade dos receptores mesmo na ausência de TSH, causando liberação excessiva
dos hormônios da tireoide. Na miastenia gravis (painel direito), autoanticorpos
bloqueiam o receptor da acetilcolina em células musculares, de modo que há o
bloqueio da ação da acetilcolina, levando à paralisia.
A) HIPOTIREOIDISMO (tireoidite de hashimoto)
Etiologia: Existem duas formas da doença: hipotireoidismo primário, caracterizado pela
falência da própria glândula (patologia autoimune), e central, devido a doenças
hipotalâmicas ou hipofisárias.
Pode ser relacionada a fatores genéticos (80%) e ambientais (20%) como infecções virais e
deficiência de vitamina D, iodo e selênio contribuem para o desenvolvimento da doença.
Epidemiologia: A Tireoidite de Hashimoto acomete cerca de 1 a cada 1000 pessoas por
ano, observou-se uma maior incidência no sexo feminino, e é mais predominante na faixa
etária entre 30 e 50 anos.
Imunopatologia: caracterizada pela produção de autoanticorpos, como anti-tireoglobulina
(TG) e anti-tireoperoxidase (TPO), que danificam os tecidos da tireoide. Isto é, na TH, os
autoanticorpos tireoidianos atuam contra os receptores de TSH, impedindo o funcionamento
correto das células foliculares, responsáveis pela síntese de T3 e T4
Sintomatologia: A Tireoidite de Hashimoto se apresenta de diversas formas, existem
formas que cursam com eutireoidismo e bócio (inicial), hipotireoidismo subclínico e bócio
(inicial), tireoidite silenciosa ou hipotireoidismo clínico (avançada). Nos casos de
hipotireoidismo subclínico, a maioria dos pacientes são assintomáticos, todavia, tal
condição pode progredir para hipotireoidismo evidente, especialmente se anticorpos
antitireoidianos estiverem presentes. Dessa forma, o hipotireoidismo clínico
(avançado) tem sido associado a anormalidades cardiovasculares, metabólicas,
reprodutivas, materno fetais, cognitivas adversas e neuromusculares, e ainda, menor
qualidade de vida.
A TH cursa inicialmente com um aumento gradual da largura da tireoide, manifestação
conhecida como bócio difuso e com o desenvolvimento de hipotireoidismo.A sintomatologia
do hipotireoidismo é inespecífica, especialmente em pacientes idosos que apresentam cada
vez menos sinais e sintomas clássicos do que os pacientes mais jovens. Os mais comuns
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incluem ganho de peso leve a moderado, fadiga, déficit de atenção, letargia, intolerância
ao frio, constipação, rouquidão, xerodermia, depressão e irregularidades menstruais.
Diagnóstico: A suspeita da Tireoidite de Hashimoto é feita inicialmente por meio da
anamnese e do exame físico. Para confirmação, exames laboratoriais como dosagem dos
autoanticorpos, o antitireoperoxidase (anti-TPO) e o antitireoglobulina (anti-TG) e de TSH,
T4 livre.
1º Presença de autoanticorpos tireoidianos
2º Dosagem do TSH para saber se os pacientes apresentam eutireoidismo, hipotireoidismo
subclínico ou se já estão em fase avançada de hipotireoidismo clínico decorrente da TH.
3º Dosagem de T4
início (subclinico): T4 elevado e TSH baixo.
fases avançada (clínico): T4 baixo e TSH alto.
O T3 tem baixa acurácia para o diagnóstico de hipotireoidismo, já que a conversão
aumentada de T4 para T3 mantém concentração sérica de T3 nos limites normais até o
hipotireoidismo se tornar grave.
4º Confirmação: Punção aspirativa por agulha fina confirma o diagnóstico se evidenciarinfiltração de linfócitos na tireoide + ultrassonografia da tireoide pode evidenciar um nódulo
hipoecoico e/ou um padrão tireoidiano não uniforme nos casos de TH
Diagnóstico Diferencial: A TH, por ser uma patologia autoimune, pode aparecer
associada à outras comorbidades auto imunes, como: doença de Addison, diabetes
mellitus, hipogonadismo, hipoparatireoidismo e anemia perniciosa, sendo que essas
combinações são descritas como a síndrome de insuficiência poliglandular. Ademais,
vitiligo, urticária e alopecia também estão associados à tireoidite.
Tratamento: reposição hormonal, com o objetivo de reduzir a sintomatologia da doença e
melhorar a qualidade de vida dos pacientes. A reposição hormonal é feita em monoterapia
com o uso da forma sintética do hormônio T4, a Levotiroxina.
Novidade: Estudos controlados randomizados indicam que a suplementação de
selênio pode reduzir os níveis de anticorpos anti -TPO.
B) HIPERTIREOIDISMO (DOENÇA DE GRAVES) - tireotoxicose
Etiologia: Em 63% dos casos há a questão genética, de herdabilidade do gene da Doença
de Graves, que se dá através de genes polimórficos de HLA e no gene HCP5. Outros
genes comumente relacionados são CD40, CTLA-4, PTPN22, Tg e TSHR. Além disso,
tabagismo, estresse, ingesta de iodo, infecções virais ou bacterianas, entre outros.
Epidemiologia: mais comum em mulheres, com uma proporção de 7:1, entre 30 e 50
anos devido a influências hormonais que afetam a regulação imunológica. Tabagismo e
alto consumo de iodo em pacientes com predisposição genética. Histórico de outras
doenças autoimunes, como diabetes tipo 1 ou artrite reumatoide, têm maior
probabilidade de desenvolver a DG.
Imunopatologia: o sistema imunológico do paciente ataca erroneamente a própria
glândula tireoide. Esse ataque é mediado principalmente por anticorpos conhecidos como
TRAb, que mimetizam a ação do TSH, ligando-se aos receptores e ativando-os de
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maneira contínua e desregulada, levando a superprodução de hormônios tireoidianos,
causando hipertireoidismo .
Sintomatologia: Aumento da taxa basal, que irá gerar:
Aumento Lipólise-> perda de peso, mesmo com uma ingestão alimentar normal ou
aumentada.
Aumento termogênese-> resulta em aumento da temperatura corporal e intolerância ao
calor, acompanhada de sudorese profunda.
Efeito Cardiovasc -> taquicardia, palpitações e, em casos graves, arritmias cardíacas.
Exoftalmia -> resulta da infiltração de linfócitos nos tecidos orbitários, músculos
extraoculares, tecido adiposo e conjuntivo, provocando edema e expansão do tecido,
resultando no deslocamento e aumento do volume do globo ocular. A partir disso, pode-se
ter dor, sensação de areia nos olhos, fotofobia, visão dupla (diplopia) e compressão do
nervo óptico, podendo levar à perda visual.
Diagnóstico: Clínico (sintomas) + confirmação laboratorial
1º: Dosagem TSH - Provavelmente estará baixa, com níveis inferiores a 0,01 mU/L
ou até mesmo indetectáveis - feedback negativo dos elevados níveis de hormônios
tireoidianos. 2º Dosagem T3 e T4 - ambos elevados. 3º Dosagem de anticorpos anti TRAb
+ ultrassonografia e a cintilografia.
No exame físico desses pacientes, observa-se a glândula tireoide com aumento difuso do
tamanho, sendo possível auscultar sopros em alguns casos..
Diagnóstico Diferencial: outras patologias tireoidianas não autoimunes, como mutação
do receptor de TSH, bócio nodular tóxico, adenoma hipofisário, intoxicação por
amiodarona e por levotiroxina
Tratamento: Metimazol ou Propiltiouracila, que inibe a síntese dos hormônios tireoidianos;
Metimazol pode ser usado na gravidez. Efeitos colaterais incluem rash cutâneo,
agranulocitose e hepatotoxicidade.
- Pacientes resistentes ao medicamento -> iodo radioativo (I-131), ocorre a destruição
seletiva do tecido tireoidiano hiperativo. por meio da emissão da radiação beta, resultando
na destruição localizada do tecido hiperfuncionante.
- Pacientes resistentes aos medicamentos e iodo radioativo ou com bócio volumoso,
nódulos suspeitos ou malignos -> cirurgia de tireoidectomia total ou parcial.
oftalmopatia tireoidiana -> uso de lubrificantes oculares (leve), ou corticosteroides orais ou
intravenosos podem ser utilizados para reduzir a inflamação e o inchaço (grave) ou cirurgia
para casos ainda mais graves
C) MIASTENIA GRAVIS
Etiologia: É desconhecida, mas é causada por anticorpos contra receptores de acetilcolina
(anti-AChR) cerca de 85% e também o anticorpo contra uma enzima da membrana
muscular, o anti- quinase específica do músculo (anti-MuSk) (7%).
Epidemiologia: Prevalência de 100 a 200 casos por milhão de habitantes, havendo um
discreto predomínio em mulheres. A idade de início é bimodal, sendo os picos de ocorrência
em torno de 20-34 anos para mulheres e 70-75 anos para homem. Ainda, 70% dos
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pacientes têm hiperplasia de timo e aproximadamente 10% têm timoma – com potencial
para comportamento maligno –, sendo este mais comum em pacientes entre 50 e 70 anos
de idade.
Imunopatologia: Os anti-AChR induzem a internalização e a degradação do AChR pela
reticulação dos receptores na região pós-sináptica. Além disso, realizam a ativação do
complemento levando à destruição das estruturas da placa motora neuromuscular pelo
complexo de ataque à membrana (MAC), e um aumento da distância intersináptica.
Sintomatologia: inicial (leve) -> manifestações oculares, como ptose fatigável assimétrica
com ou sem visão turva ou dupla. intermediária -> evolui para fraqueza muscular
generalizada envolvendo os músculos facial e bulbar, pescoço e músculos axiais e os
membros, sendo os membros superiores frequentemente mais severamente afetados do
que os membros inferiores. Grave (crise miastênica) -> há disfagia neuromuscular evoluindo
rapidamente para perda completa da função de deglutição e, muitas vezes, em associação
com fraqueza muscular respiratória e insuficiência respiratória - é definida por episódio de
rápida deterioração da força muscular suficiente para causar insuficiência respiratória com
necessidade de ventilação mecânica.
A fraqueza miastênica é geralmente simétrica e flutua durante o dia, geralmente sendo
menos intensa pela manhã e piorando ao longo do dia, especialmente após o uso
prolongado dos músculos afetados.
Diagnóstico: clínico e baseia-se na história e nos achados físicos de fraqueza muscular
flutuante e fatigável + dosagem sérica de
anticorpos anti-AChR Ab e anti MuSK ( Os
valores de referência podem variar entre
laboratórios 17, mas para os exames com
registro ativo no Brasil, valores inferiores a 0,25
nmol/L indicam negatividade; entre 0,25 e 0,40
nmol/L são inconclusivos; e superiores a 0,40
nmol/L indicam positividade) + eletromiografia
(são realizados em pacientes com suspeita de
distúrbios da junção neuromuscular para
confirmar defeitos na transmissão neuromuscular e excluir outros distúrbios da unidade
motora, como neuropatias, distúrbios do neurônio motor ou miopatias)
Diagnóstico Diferencial: Doenças que causam fraqueza muscular sistêmica ou de nervos
cranianos podem ser confundidas ou mimetizar MG. A MG pode ser confundida com
esclerose lateral amiotrófica (ELA), lesões intracranianas com efeito de massa ou lesões de
tronco encefálico que podem causar achados oculares de nervos cranianos, síndrome de
Eaton-Lambert, oftalmoplegia externa progressiva (miopatia mitocondrial), distrofia óculo
faríngea, entre outros.
Tratamento:
Tratamento sintomático -> inibidores da acetilcolinesterase (piridostigmina) aumentando a
quantidade e a duração desse neurotransmissor na fenda sináptica e, consequentemente,
melhorando a força muscular. A piridostigmina é indicada para o tratamento inicial da
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doença e também pode ser utilizada no
tratamento de manutenção. Para os
pacientes que não respondem
adequadamente a piridostigmina, a conduta
é adicionar o corticosteroide (prednisona)
para obter a remissão dos sintomas.
Tratamento modificador da doença ou de
manutenção das crises miastênicase dos
casos refratários -> imunossupressores
azatioprina, ciclosporina, ciclofosfamida são
indicados de forma isolada ou em
associação com prednisona para pacientes
resistentes imunossupressores azatioprina,
ciclosporina, ciclofosfamida são indicados
de forma isolada ou em associação com
prednisona para pacientes resistentes. Além
disso, pode ser feita a timectomia em
pacientes com timoma. E também pode-se
utilizar plasmaférese ou imunoglobulina
humana.
D) FEBRE REUMÁTICA
Etiologia: é a consequência da falta de
tratamento ou uma má gestão após
episódios de faringoamigdalite causada pelo
Streptococcus β-hemolítico do Grupo A, por meio do mimetismo.
Epidemiologia: A febre reumática é mais comum em crianças entre 5 e 15 anos. Fator
socioeconômico e ambiental -> Baixa renda, superlotação e falta de acesso a serviços de
saúde e exposição a infecções respiratórias frequentes e condições de vida insalubres.
Imunopatologia: Quando a célula B reconhece o antígeno da Bactéria Streptococcus
β-hemolítico, ele cria anticorpos para ela. No entanto, em sua composição essa bactéria se
assemelha com os tecidos humanos. Assim, os anticorpos criados atacam diversas
estruturas do corpo humano. Esse processo é chamado de cruzamento ou mimetismo
celular. Por exemplo, a proteína M que é capaz de induzir o miocárdio e o tecido valvular a
entrarem nessa reação inflamatória, facilitando a entrada de linfócitos T. Outro exemplo é a
manifestação neurológica que surge pelos anticorpos que reagem de maneira cruzada com
as membranas já citadas do estreptococo, atuando contra o citoplasma dos neurônios
Sintomatologia: primeiro se tem a faringoamigdalite e
depois a Poliartrite migratória afetando grandes
articulações com início gradativo. gerais -> febre, cansaço
e artralgia (dor nas articulações, de forma migratória,
afetando uma articulação após outra). Manifestações
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cardíacas -> Cardite: Inflamação do coração, que pode envolver as válvulas cardíacas
(mitral e a aórtica), miocárdio (músculo cardíaco) e pericárdio. A progressão dos sintomas
pode variar entre os indivíduos, mas a artrite e a cardite são as manifestações mais comuns
e potencialmente graves.
Manifestações Cutâneas -> eritema e nódulos nas articulações.
Manifestações Neurológicas -> Coreia de Sydenham: Movimentos involuntários e
descoordenados, que podem ocorrer semanas a meses após a infecção inicial
Diagnóstico: Critério de Jones -> O diagnóstico será
positivo para a Febre Reumática se: presença de dois
critérios maiores ou de um critério maior e dois
menores, se acompanhados da evidência de
estreptococcia anterior.
+ Exames laboratoriais como PCR (aumento da
proteína C reativa), Anticorpo-ASO (antistreptosilina O)
e a cultura de orofaringe para identificar o estreptococo
do grupo A.
+ Exames cardiovasculares como
Ecocardiograma, que são capazes de avaliar evidências
clínicas para classificar um grau de lesão valvar
Diagnóstico Diferencial: mimetizam os sintomas da
febre reumática, como: Artrite idiopática juvenil; Lúpus
eritematoso sistêmico; Doenças infecciosas (ex.:
endocardite, artrite séptica)
Tratamento: 1º linha: injeção de dose única de Penicilina g benzantina (PGB), com dose
para adultos de 1,2 MU e para crianças de 600.000 U, a cada 21 ou 28 dias.
FR sem cardite -> uso por 5 anos ou até a idade de 21 anos.
FR com cardite -> uso por 10 anos ou até a idade de 21 anos
FR, cardite e mais doença cardíaca residual -> uso por 10 anos ou até a idade de 40 anos.
2.2 IMUNOPATOLOGIA - DOENÇAS CAUSADAS POR LINFÓCITO T:
Os linfócitos T provocam lesão tecidual pela produção de citocinas que induzem inflamação
ou pela destruição direta das células-alvo.
a) Mediada por citocina: células Th1, ativa macrófagos; e o fator de necrose tumoral,
Th17, libera IL17 que recrutam neutrófilos; Esses
neutrófilos e macrófagos liberam o enzimas lisossomais e
as espécies reativas de oxigênio, que geram a lesão
tecidual.
b) Mediada por Linf. T citotóxico: As respostas de
CTLs à infecção viral podem levar à lesão tecidual em
decorrência do killing de células infectadas, mesmo se o
vírus por si só não induzir efeitos citopáticos.
Os CTLs podem contribuir para a lesão tecidual em
doenças autoimunes nas quais a destruição de
determinadas células hospedeiras é um componente
importante, como acontece no diabetes tipo 1, onde as
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células β produtoras de insulina nas ilhotas pancreáticas são destruídas.
a) DIABETES MELLITUS TIPO 1
Etiologia: DM1 é caracterizada por uma reação autoimune, na qual o sistema imunológico
do corpo ataca erroneamente as células beta do pâncreas, combinação de fatores
ambientais, como infecções virais, exposição a certos alimentos ou toxinas, e até mesmo o
microbioma intestinal com fatores genéticos. Múltiplos genes estão associados ao diabetes
tipo 1. Muita atenção tem sido direcionada ao papel dos genes do HLA. Entre 90 e 95% dos
caucasianos com diabetes tipo 1 são portadores dos alelos HLA-DR3 ou DR4.
Epidemiologia: embora a DM1 possa ocorrer em qualquer idade, ele é mais comum em
crianças e jovens e a maioria dos diagnósticos ocorrem antes dos 30 anos de idade,
com um pico na incidência durante a infância e a adolescência
Ainda, cerca de 20% a 25% das pessoas com DM1 são diagnosticadas com outra doença
autoimune, mais frequentemente doença tireoidiana ->. As crianças com DM1 apresentam
maior risco de desenvolver doenças autoimunes associadas, principalmente a tireoidite de
Hashimoto, cuja prevalência aumenta no período puberal.
Imunofisiopatologia: Vários mecanismos podem contribuir para destruição das células β,
incluindo:
- inflamação mediada por células Th1 reativas aos antígenos das ilhotas (incluindo a
insulina),
- lise de células das ilhotas mediada por T CTL
- Produção local de citocinas (TNF e IL-1) que danificam as células das ilhotas
- autoanticorpos contra as células das ilhotas.
- Infecções virais podem preceder o aparecimento do diabetes tipo 1, talvez por
iniciarem a lesão celular, induzindo inflamação e expressão do coestimuladores, e
desencadeando uma resposta autoimune.
Sintomatologia:4 P’s: poliúria (eliminação excessiva de urina), polidipsia (sede excessiva)
e polifagia (fome excessiva) + perda de peso inexplicada, fadiga extrema, visão turva e
infecções recorrentes, especialmente do trato urinário e da pele. Estes sintomas podem
surgir rapidamente, frequentemente em semanas.
Diagnóstico: 1º Teste de glicose no sangue em jejum -> Se em duas ocasiões diferentes os
níveis de glicose em jejum estiverem iguais ou acima de 126 mg/dL, isso indica a presença
de diabetes.
2º Hemoglobina A1c (HbA1c) Glicada -> que avalia a média dos níveis de glicose no sangue
ao longo de 2 a 3 meses. Um resultado igual ou superior a 6,5% é um sinal de DM1. 3º
Detecção de anticorpos autoimunes, como os anti-ilhotas pancreáticas ou anti-insulina, é
altamente indicativa dessa forma de diabetes.
Diagnóstico Diferencial: Asma brônquica, principalmente em lactentes, Gastroenterites e
Infecção do trato urinário.
Tratamento: administração de insulina + controle da dieta (com pouco açucar e
carboidrato) + atividade física regular (melhorar a sensibilidade à insulina).
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3 IMUNOPATOLOGIA - DOENÇAS CAUSADAS POR IMUNOCOMPLEXOS
Os imunocomplexos antígeno-anticorpo são gerados durante as respostas imunes normais,
mas somente causam doença quando são produzidos em quantidades excessivas, não são
eficientemente removidos e se depositam nos tecidos. Tais complexos geralmente
produzem lesão tecidual grave e de longa duração.
São depositados nas paredes dos vasos e nos tecidos ativam os leucócitos e mastócitos
que secretam citocinas e mediadores vasoativos. Esses mediadores podem ampliar a
deposição dos imunocomplexos nas paredes dos vasos pelo aumento da permeabilidade
vascular e do fluxo sanguíneo.
A partir da deposição haverá a inflamação no interior das paredes dos vasos sanguíneos,
resultando em ativação do complemento e ligação de receptoresFc presentes nos
leucócitos aos anticorpos dos complexos depositados, levando a lesão tecidual.
A) LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO
Etiologia: Relaciona-se com a predisposição genética:
Genética -> herança de determinados alelos do HLA (HLA-DR2 ou HLA- DR3) e PTPN22
Deficiências genéticas de proteínas da via clássica do complemento C1q, C2 ou C4.
Polimorfismo no receptor Fc de inibição, FcγRIIB
Células dendríticas plasmacitoides de pacientes com LES também produzem quantidades
anormalmente altas de IFN-α
fatores ambientais -> como radiação ultravioleta, tabagismo, estresse também foi
associado a um aumento de 50% no risco de desenvolvimento de lúpus. Exposicção a
sílica, mercúrio.
Medicamentos -> procainamida e a hidralazina, enquanto agentes anti-TNF (como
infliximabe, adalimumabe e etanercepte) estão associados à formação de anticorpos
anti-DNA.
Epidemiologia: O LES é uma condição autoimune global que afeta
predominantemente mulheres em idade fértil, com idade entre 15 e 44 anos, a
relação de incidência entre mulheres e homens pode chegar a 13:1. Presente em todas as
etnias, é mais comum em grupos não caucasianos, sendo
geralmente mais severa em indivíduos de ascendência africana e
latino-americana.
Imunofisiopatologia:
1º radiação UV induz a apoptose de células + genes de
suscetibilidade.
2º remoção inadequada dos núcleos dessas células, resulta em
grande carga de antígenos nucleares. -> levará ao estímulo para a
produção de anticorpos anti-nucleares.
Isso ocorre devido aos polimorfismos em diversos genes, gerando
defeitos na edição do receptor ou na deleção de células B imaturas na
medula óssea, ou ainda, na tolerância periférica. Devido a isso, haverá
um defeito na capacidade de manter a autotolerância (não
responsividade própria) em linfócitos B e T, motivo pelo qual os
linfócitos autorreativos permanecem funcionais. Assim, os linfócitos B
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auto reativos são estimulados a produzirem anticorpos contra auto antígenos nucleares.
3º cria-se complexos antígeno-anticorpo ligam-se a receptores Fc em células dendríticas e
ao receptor antigênico de células B.
4º Esse complexo, será endocitado pela célula dendrítica plasmocitoide, que irá apresentar
para a célula B.
5º Ao se ligarem estimulam as células B a produzirem mais autoanticorpos, além de ativar
as células dendríticas plasmocitoides a produzirem IFN-α, que aumenta ainda mais a
resposta imune e pode provocar mais apoptose.
Sintomatologia: Os sintomas de lúpus podem ser vagos e inespecíficos, dificultando o
diagnóstico precoce. Fadiga extrema: sintoma mais relatado, que pode ser incapacitante.
Dores e inflamações articulares: mãos, punhos e joelhos, sem deformidades nas fases
iniciais. Erupção cutânea em asa de borboleta: Vermelhidão no rosto, cobrindo as
bochechas e o dorso do nariz. Agravada pela exposição ao sol. Sensibilidade ao sol
(fotossensibilidade); Febre baixa e recorrente; Queda de cabelo (alopecia); Úlceras orais ou
nasais; Fenômeno de Raynaud: Dedos que ficam pálidos ou azulados em resposta ao frio
ou estresse; Edema: Inchaço nas pernas, tornozelos ou ao redor dos olhos, indicando
possível problema renal. Dor no peito: Pode ser devido a pleurite (inflamação do
revestimento dos pulmões) ou pericardite (inflamação do revestimento do coração).
Diagnóstico: Em 2019, foram
publicados critérios da European
Legue Against Rheumatism/American
College of Rheumatology
(Eular/ACR), baseado em sete
domínios clínicos e três laboratoriais.
O paciente pode ser classificado
como com LES se tiver pontuação ≥
10. Ainda, é condição necessária a
positividade de FAN ≥ 1:80.
OBS: Um resultado do exame de
fator antinuclear (FAN) igual ou
superior a 1/80 é considerado
positivo ou reagente. O FAN é um
grupo de autoanticorpos, ou seja,
anticorpos que atacam o próprio
organismo, em vez de combater
agentes perigosos
Diagnóstico Diferencial: Artrite Reumatoide, Dermatomiosite, Polimiosite, Febre Reumática,
HIV, Hepatite B, Hepatite C, Linfoma, Leucemia, Síndrome Antifosfolípide, Glomerulonefrite,
Doença de Hashimoto, Hipertireoidismo e Fibromialgia.
Tratamento: formas leves -> antimaláricos (hidroxicloroquina (HCQ),
anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) e corticosteroides de baixa dose.
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OBS: Os antimaláricos reduzem a carga de antígenos nas células e impedem
a ativação de interferons. A HCQ é bem tolerada e oferece benefícios
significativos, como aumento da expectativa de vida, redução dos surtos da
doença, melhora das manifestações cutâneas e musculoesqueléticas, além de
diminuir o risco de trombose.
Casos moderados a graves, com sintomas persistentes-> medicamentos de ampla
imunossupressão, como metotrexato, azatioprina, ciclofosfamida, tacrolimus,
ciclosporina, micofenolato mofetil e leflunomida.
OBS: imunossupressores estão associados a alta toxicidade e aumento da
morbidade.
+ dieta equilibrada, atividade física, controle vacinal, proteção solar e os
medicamentos e acompanhamento multidisciplinar
Novos tratamentos:
- Belimumab (BEL): aprovado pelo Food and Drug Administration (FDA).
Melhora na fadiga e na qualidade de vida dos pacientes, além de uma melhor
resposta renal em casos de nefrite lúpica.
- Rituximab (RTX): é eficaz em pacientes com doenças hematológicas
associadas ou casos refratários, apesar de algumas falhas em estudos.
- Anifrolumab: importante para pacientes que não toleram terapias
convencionais, beneficiando aqueles com formas moderadas a graves.
- Voclosporina (VSC): aprovada em janeiro de 2021 pela FDA para o
tratamento da nefrite lúpica ativa junto com agentes imunossupressores,
mostrou redução da proteinúria e manutenção da função renal.