Tolerância e autoimunidade

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2º ano 1º semestre Imunologia 
 
 
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Tolerância e autoimunidade 
Estabelecimento e manutenção de tolerância 
O termo tolerância são às várias camadas de proteção impostas pelo sistema imune para evitar 
reações das próprias células e anticorpos contra os componentes do hospedeiro. 
 
Em outras palavras, os indivíduos devem tolerar ou não responder agressivamente contra os 
próprios antigénios, embora seu sistema imune ataque patogénios ou mesmo células de outro 
indivíduo. 
 
O sequestro ou evasão de antigénios é um meio de proteger os 
antigénios próprios de ataques 
Um meio eficaz de evitar a auto-reatividade é o sequestro/partição, de antigénios para longe 
das células imunes. 
A câmara anterior e o cristalino do olho são considerados locais sequestrados, com pouca ou 
nenhuma drenagem linfática. 
 Os antigénios específicos do tecido que são expressos nesses locais privilegiados são 
parcialmente isolados da interação com muitos elementos do sistema imune. 
 
O sequestro permite que os antigénios evitem o encontro com linfócitos reativos em 
circunstâncias normais, uma vez que se o antigénio não for exposto às células do sistema 
imune, há poucas possibilidades de ocorrer reatividade. 
 
No entanto, consequência do sequestro é que o antigénio raramente ou nunca pode estar 
envolvido nas vias de tolerância periférica ao longo da vida. 
 
Nesse caso, quando as barreiras entre as células imunes e os antígenos sequestrados são 
rompidas (por trauma) o antigénio recém-exposto pode ser visto como estranho e atacado 
agressivamente. 
 
O trauma no olho é um bom exemplo, em que a entrada repentina de células do sistema 
imune pode levar a uma inflamação prejudicial local, à destruição de tecidos e visão 
prejudicada. O outro olho também pode ficar inflamado. 
 
 
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Processos de tolerância central ocorrem em órgãos linfoides 
primários 
Nas primeiras etapas de desenvolvimento da tolerância, um fenômeno denominado tolerância 
central ocorre nos órgãos linfoides primários: 
 No timo para células T 
 Na medula óssea para células B 
 
A tolerância central é mediada por mecanismos que promovem a destruição/eliminação de 
linfócitos auto-reativos selecionados em órgãos linfoides primários. 
 
As células selecionadas sofrem apoptose, anergia ou a capacidade de inibir posteriormente 
respostas imunes selecionadas na periferia. 
 
A eliminação é o primeiro passo de desenvolvimento na tolerância central. Os mecanismos que 
geram diversidade nos receptores das células T e B incluem: 
 Rearranjo genético do DNA na região variável 
 Adição de nucleotídeos aleatórios nas junções entre os segmentos génicos 
 
 
Isso significa que regiões variáveis que podem reagir com antigénios próprios. Se todas essas 
células T e B proliferarem a doença auto-imune poderia ser bastante comum. 
 
Em vez disso, a maioria dos linfócitos em desenvolvimento com recetores que reconhecem 
antigénio próprios são eliminados no timo e na medula óssea antes que possam amadurecer. 
 Processo denominado seleção negativa. Que resulta na indução de apoptose em 
linfócitos em desenvolvimento em que os TCRs ou BCRs reconhecem o antigénio 
próprio com alta afinidade. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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No timo, em especial, existe uma proteína – AIRE – que faz parte do mecanismo que elimina 
células T autorreativas que causariam doenças autoimunes. 
 
Ela é capaz de expor as células T a quase todos os antigénios/proteínas normais e saudáveis 
que podem ser encontradas em todas as partes do corpo. As células T que reagirem com essas 
proteínas sofrem seleção negativa. 
 Mutações no gene AIRE, junto com outros componentes que controlam a tolerância, 
podem levar a uma variedade de síndromes autoimunes com consequências 
sistêmicas ou de corpo inteiro. 
 
As células que medeiam a tolerância periférica são geradas 
fora dos órgãos linfoides primários 
Apesar desse sistema elaborado de tolerância central, alguns linfócitos potencialmente 
autodestrutivos podem sair dos órgão linfoides primários ou evoluir durante o 
desenvolvimento da imunidade adaptativa. 
Na verdade, alguns linfócitos naïve e maduros com especificidade para antigénios próprios são 
encontrados na periferia. 
Dois fatores contribuem para isso: 
 Nem todos os antigénios próprios são expressos nos órgãos linfoides centrais onde 
ocorre a seleção negativa, mesmo com a expressão de AIRE 
 Há um requisito de limiar para afinidade para antigénios próprios antes do clonal a 
exclusão é disparada, permitindo que alguns clones fracamente auto-reativos 
sobrevivam ao processo de eliminação. 
 
No entanto existem ainda algumas formas adicionais que limitam ou redirecionam a atividade 
dessas células anti-self para fora dos órgãos linfoides primários. 
 
Esses processos são chamados coletivamente de tolerância periférica e ocorrem 
principalmente em órgãos linfoides secundários ou no local do tecido onde o antigénio próprio 
relevante é expresso. 
 
 
 
 
 
 
https://en.wikipedia.org/wiki/Central_tolerance
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Assim como a tolerância central, os mecanismos que medeiam a tolerância periférica 
envolvem envolvimento específico com o antigénio próprio levando à imunossupressão, ao 
invés da ativação. 
Normalmente, os encontros entre linfócitos naïves maduros e antigénios levam à estimulação 
da resposta imune. No entanto, apresentar o antigénio em certos contextos ou em locais / 
microambientes específicos pode levar à tolerância. 
 
Os antigénios que induzem tolerância são chamados de tolerogénios. 
 
Uma célula T envolvida por um tolerógeno ou em um ambiente tolerogénico tem pelo menos 
dois destinos possíveis além da apoptose: 
 Anergia - falta de resposta 
 Regulação - envolvimento que leva à supressão 
 
Células T naïve que entram na via regulatória na periferia podem ser induzidas a expressar 
FoxP3 e tornarem-se células TREG agindo como inibidores de ativação específicos do antigénio. 
 Isso pode ocorrer devido à falta de coestimulação, à presença de citocinas inibitórias 
ou moléculas de superfície, ou em relação ao tempo e local de exposição. 
Por exemplo, durante os estágios fetal e neonatal precoce, quando o sistema imunológico 
ainda está imaturo, a exposição ao antigénio pode levar a respostas inibitórias. 
 
Além da exposição fetal, os fatores que promovem a tolerância em vez da estimulação do 
sistema imunológico por um determinado antigénio incluem o seguinte: 
⤷ Altas doses de antigénio 
⤷ Persistência de longo prazo do antigénio no hospedeiro 
⤷ Introdução intravenosa ou oral 
⤷ Ausência de adjuvantes (compostos que aumentam a resposta imune ao antígeno) 
⤷ Baixos níveis de co-estimulação 
⤷ Apresentação de antigénio por APCs imaturas ou não ativadas 
 
A possibilidade de dano por linfócitos auto-reativos é ainda mais limitada pela necessidade de 
coordenação entre vários tipos de células. 
 
Durante uma resposta pró-inflamatória, uma APC ativada deve apresentar antigénio para uma 
célula T CD4+ naïve, que pode se coordenar com células B e células T CD8+ específicas para o 
mesmo antigénio, propagando a resposta adaptativa. Quando uma ou mais dessas células 
estão ausentes ou presentes em um estado inativado, a tolerância pode ser o resultado. 
 
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Vários tipos de células imunes atuam na periferia para inibir 
as respostas anti-self 
As células imunes reguladoras atuam nos tecidos linfoides secundários e nos locais de 
inflamação. 
Uma variedade de tipos de células imunes pode servir como células reguladoras: 
⤷ Algumas possuem recetores específicos de antigénio - TCRs ou BCRs para estruturas 
próprias 
⤷ Outras funcionam em um papel mais acessório – pAPCs1 inibitórios 
 
 
Todas regulam negativamente os processos imunológicos quando se envolvem na atividade 
imunológica e são específicos para o antigénio. 
⤷ A maioria das células B e T circulantes com especificidade para self-antigens 
provavelmente possuem função reguladora ou inibitória. 
 
Células T regulatórias - TREG 
Para que as células T sejam ativadas, o TCR deve 
ligar-se ao antigénio apresentado pelas moléculas de 
MHC - Sinal 1, enquanto, ao mesmo tempo, a célula 
T deve receber sinais coestimulatórios - Sinal 2. 
 
Quando clones de células T CD4+ são estimulados apenas pelo TCR, sem coestimulação, eles se 
tornam anérgicos. 
Dados subsequentes mostraram que a interação entre o CD28 na célula T e o CD80/86 no APC 
forneceu o sinal coestimulador necessário para a ativação da célula T. 
Isso levou a um exame cuidadoso da coestimulação, revelando a existência de outras 
moléculas que poderiam se ligar ao CD80/86 e à descoberta de uma molécula relacionada - 
CTLA-4. 
 
 
Ratinhos sem CTLA-4 exibem proliferação maciça de linfócitos e doença autoimune 
disseminada, sugerindo um papel essencial da CTLA-4 na manutenção da tolerância periférica. 
 
 
 
1 APCs profissionais células que possuem MHC classe II- CD; células fagocíticas; alguns linfócitos B e células epiteliais do timo 
 
Esta molécula inibe em vez de estimular a 
ativação de células T após a ligação a 
CD80/86. 
 
O sinal 1 sem o sinal 2, ou com diferentes 
citocinas no microambiente, pode levar a 
resultados diferentes. 
 
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Células TREGCD4+ 
⤷ Expressão do fator de transcrição FoxP3 e CTLA-4, além de altos níveis da cadeia α do 
IL2R - CD25. 
⤷ Podem vir do timo - células nTREG ou podem ser geradas na periferia a partir de 
precursores FoxP3 maduros, seguindo indução de anticorpos - células iTREG 
 
 
Ao estudar os mecanismos pelos quais as células TREG inibem as respostas imunes, foram 
observados processos dependentes de contato e independentes de contato. 
Dependentes de contato 
⤷ Matar APCs ou células T efetoras diretamente, por meio de granzima e perforina 
⤷ A interação da molécula inibidora - CTLA-4, expressa em altos níveis nas células TREG, 
com CD80/86 em um APC pode levar à inibição da função 
APC, incluindo expressão reduzida de moléculas 
coestimulatórias (CD28) e citocinas pró-inflamatórias (IL-6 e 
TNF-α). 
 
Independentes de contato - Modulam a função de outras células que 
respondem ao antigénio via envolvimento do recetor de superfície 
⤷ As células TREG secretam citocinas inibidoras, especialmente 
IL-10, mas também TGF-β e IL-35, suprimindo a atividade de 
outras células T e APCs que se encontram próximas. 
⤷ As células TREG expressam altos níveis de CD25, o recetor de 
alta afinidade da IL-22, elas podem atuar como “esponja”, 
absorvendo essa citocina o que desestimula ainda mais a 
expansão das células T efetoras imunoestimuladoras locais. 
 
 
As células TREG CD4+ também suprimem as respostas a alguns 
antigénios não próprios. 
A via de inibição pelas células TREG é considerada altamente específica 
para o antigénio. 
⤷ As células TREG inibem APCs que apresentem o seu antigénio 
ou células T efetoras que compartilham a mesma 
especificidade de antigénio. 
Este fenômeno é denominado supressão ligada, foi agora visto em 
vários sistemas experimentais e pode representar outra maneira que 
as células T suportam a autotolerância local em tecidos sem 
quaisquer sinais de perigo induzidos por patogénios. 
 
2 Induz a maturação de linfócitos B e maturação de células T 
https://pt.wikipedia.org/wiki/Linf%C3%B3cito_B
https://pt.wikipedia.org/wiki/Linf%C3%B3cito_T
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Células TREG CD8+ 
⤷ São em menor número, mas fenotipicamente mais diversa. 
⤷ Não são geradas no timo, mas sim na periferia durante eventos de indução de ativação 
de células T CD8+ 
o Aapós estimulação Ag-MHC classe I na presença de citocina TGF-β 
⤷ Expressão do fator de transcrição FoxP3 e CTLA-4 
⤷ Elas frequentemente expressam CD8+ αα, em oposição às cadeias αβ que são comuns 
⤷ Expressam ainda recetores de alta e baixa afinidade para IL-2 - CD25 e CD122, 
respetivamente, marcadores celulares dendríticos - CD11c, e série de outras moléculas 
de superfície 
Algumas células TREG CD8+, reconhecem o antigénio usando moléculas MHC. No entanto, as 
células TREG CD8+, mais caracterizadas, são restritas às moléculas MHC de classe I não clássicas: 
HLA-E em humanos. 
⤷ Essas moléculas MHC não clássicas desempenham papéis importantes na 
apresentação de antigénios lipídicos. 
 
Usam uma variedade de mecanismos, semelhantes às células TREG CD4+para suprimir a 
resposta imune: 
⤷ Lise de APCs 
⤷ Inibição da função APC 
⤷ Regulação das células efetoras que se ligam ao mesmo Ag 
 
 
Células B regulatórias - BREGs e tolerância de células B 
A tolerância periférica nas células B parece seguir um conjunto semelhante de regras. Quando 
as células B maduras encontram a maioria dos antigénios solúveis na ausência de ajuda das 
células T, elas se tornam anérgicas e nunca migram para os centros germinativos. 
 
 
 
As células B regulatórias desempenham um papel importante na manutenção da tolerância. 
Os marcadores de superfície observados nas células B com função supressora ou reguladora 
não apresentam um padrão claro, embora a maioria produza altos níveis da citocina inibitória - 
IL-10, que é frequentemente usada para defini-los. 
Embora as células B certamente não sejam as únicas células que podem produzir IL-10, está 
claro que as células B são inibidores importantes da imunidade adaptativa. 
As células BREG suprimem as cascatas inflamatórias associadas à IL-1. 
 
Desta forma, a manutenção da tolerância das células T aos 
antigénios próprios reforça a tolerância das células B aos 
mesmos antigénios. 
 
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Células acessórias com função reguladora 
As células T podem sinalizar as APCs, através de moléculas de superfície e secreção de 
citocinas, para reduzir seu potencial coestimulatório. 
Uma redução na expressão de CD80 / 86 na APC pode ser ainda mais eficiente em favorecer a 
imunossupressão do que a destruição de APCs. 
Não apenas impede que a APC estimule as células T, mas também estimula a produção 
adicional de células regulatórias quando células T maduras e naïve interagem com a APC. 
 
As célula supressora derivada de mieloide - MDSC. 
⤷ MDSCs são um grupo heterogéneo de células mieloides imaturas que podem 
acumular-se em locais de infeção ou atividade imune, suprimindo respostas de células 
T específicas para antigénios locais. 
⤷ Recentemente, MDSCs ganharam reconhecimento em situações de inflamação 
crónica, incluindo algumas doenças autoimunes. 
Elas secretam compostos inibidores, como IL-10, indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO), arginase-
1 e óxido nítrico sintase induzível (iNOS), e também expressam marcadores de superfície 
imunossupressores que regulam negativamente a proliferação de células T, como PD-L1. 
 
Outra célula imune regulatória são as células-tronco mesenquimais - MSCs 
⤷ São capazesde suprimir diferentes populações de células imunológicas, incluindo 
células T, células NK, DCs. 
 
 
 
Autoimunidade 
A doença autoimune é causada pela falha dos processos de tolerância. De acordo com o NIH, 
até 8% da população é afetada por uma das mais de 80 doenças autoimunes diferentes. Em 
certos casos, os danos às células ou órgãos próprios são causados por anticorpos, em outros 
casos, as células T, ou ambas as células T e anticorpos, são as culpadas. 
⤷ Frequentemente crônicas e debilitantes, essas doenças podem levar à morbidade e 
mortalidade por complicações, incluindo intervenção médica prolongada. 
 
 
As doenças autoimunes resultam da destruição de proteínas, células e órgãos próprios por 
autoanticorpos ou células T autorreativas. 
 
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Em 1957, Deborah Doniach e colegas foram 
os primeiros a teorizar, e mais tarde 
mostrar, que os anticorpos séricos de 
pacientes com tireoidite de Hashimoto 
reagiam contra componentes normais da 
tireoide. 
⤷ Esta foi a primeira doença auto-
imune de órgão específico a ser 
caracterizada. 
Doniach e colaboradores também foram 
responsáveis por identificar: 
⤷ Um fator autoimune envolvido no 
diabetes juvenil, também conhecido 
como diabetes tipo 1 - T1D, outra 
doença autoimune específica de um 
órgão. 
 
 
Existem vários modelos de doenças 
autoimunes animais. Eles permitem uma 
caracterização mais segura e ética de doenças 
humanas relacionadas, mas não são perfeitos. 
 
 
 
 
Algumas doenças autoimunes têm como alvo órgãos específicos 
As doenças autoimunes são causadas por linfócitos imunoestimulantes ou anticorpos que 
reconhecem componentes próprios, resultando em lise celular e/ou uma resposta inflamatória 
no órgão afetado. 
⤷ Gradualmente, a estrutura celular danificada é substituída por tecido conjuntivo - 
fibrose e a função do órgão declina. 
Em uma doença autoimune específica de órgão, a resposta imune é geralmente direcionada a 
um antigénio exclusivo de um único órgão ou glândula, de modo que as manifestações são 
amplamente limitadas a esse órgão. 
As células dos órgãos-alvo podem ser danificadas diretamente por mecanismos efetores 
humorais ou mediados por células. Alternativamente, os anticorpos anti-próprios podem 
superestimular ou bloquear a função normal do órgão alvo. 
 
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Tireoidite de Hashimoto 
Na tireoidite de Hashimoto, um indivíduo produz autoanticorpos e células TH1 sensibilizadas 
que são específicas para antigénios da tireoide. 
⤷ Patologia mais comum em mulheres, geralmente aparecendo na meia-idade. 
Os anticorpos são formados contra várias proteínas da tireoide, incluindo a tireoglobulina e a 
peroxidase da tireoide. 
 
A ligação dos autoanticorpos a essas proteínas interfere na captação de iodo, levando à 
diminuição da função tireoidiana e hipotireoidismo - diminuição da produção de hormonas 
tireoidianas 
 
A resposta de hipersensibilidade do tipo retardado - DTH resultante é caracterizada por uma 
intensa infiltração de linfócitos, macrófagos e células plasmáticas, que formam folículos 
linfocíticos e centros germinativos na glândula tireoide. 
Os leucócitos podem por vezes aglutinar-se em conjuntos semelhantes a nódulos espontâneos 
- órgãos linfoides terciários. 
 
A resposta inflamatória resultante causa bócio - aumento visível da glândula tireoide, uma 
resposta fisiológica à inflamação local causada por anticorpos contra proteínas específicas da 
tireoide. 
 
Esse ataque imune leva à diminuição da função da glândula e a sintomas como fadiga, letargia3 
e ganho de peso inexplicável. 
 
A terapia de reposição envolvendo a administração diária de tiroxina, a hormona secretada 
pela glândula tireoide, geralmente produz bons resultados e permite que as pessoas vivam 
uma vida normal. 
 
 
 
 
 
 
 
 
3 Estado de cansaço, fadiga ou falta de energia. Pode ser acompanhada de depressão, diminuição da motivação ou apatia. 
https://en.wikipedia.org/wiki/Fatigue_(medical)
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Diabetes Mellitus tipo I 
O diabetes tipo 1 - T1D, também conhecido como diabetes mellitus insulino-dependente - 
IDDM, afeta quase 2 em cada 1000 crianças nos Estados Unidos, quase o dobro da incidência 
observada há apenas 20 anos. É visto principalmente em jovens com menos de 14 anos e é 
menos comum do que o diabetes mellitus tipo 2, não dependente de insulina. 
O T1D é causado por um ataque autoimune contra as células produtoras de insulina, células β 
do pâncreas, que resulta na diminuição da produção de insulina e, consequentemente, no 
aumento dos níveis de glicose no sangue. 
 
A doença começa com infiltração de linfócitos T citotóxicos (CTL) e ativação de macrófagos, 
que leva a uma resposta DTH mediada por células, com libertação de citocinas resultante e 
produção de autoanticorpos. 
Acredita-se que a destruição subsequente das células β seja mediada por citocinas libertadas 
durante a resposta DTH e por enzimas líticas libertadas dos macrófagos ativados. 
⤷ Autoanticorpos específicos para células beta podem contribuir para a destruição 
celular, facilitando a lise do complemento mediada por anticorpos ou a citotoxicidade 
mediada por células dependente de anticorpos - ADCC. 
 
 
 
 
 
 
 
As anormalidades no metabolismo da glicose associadas ao T1D resultam em sérios problemas 
metabólicos que incluem cetoacidose - acúmulo de cetona, um produto da decomposição da 
gordura e aumento da produção de urina. 
Os estágios finais da doença são frequentemente caracterizados por lesões vasculares 
ateroscleróticas, insuficiência renal e cegueira. 
⤷ Se não for tratada, pode resultar em morte. 
 
A terapia mais comum para T1D é a administração diária de insulina. Embora isso seja útil, as 
doses esporádicas não são iguais à libertação metabolicamente regulada, contínua e 
controlada da hormona. Infelizmente, a DM1 pode permanecer sem deteção por muitos anos, 
permitindo que a perda irreparável de tecido pancreático ocorra antes do início do 
tratamento. 
 
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Miastenia grave 
A miastenia gravis é o exemplo clássico de doença autoimune mediada por anticorpos 
bloqueadores. 
Um paciente com esta doença produz autoanticorpos que se ligam aos recetores de 
acetilcolina - AChRs nas placas motoras dos músculos, bloqueando a ligação normal da 
acetilcolina e induzindo a lise das células mediada pelo complemento. 
⤷ O resultado é um enfraquecimento progressivo dos músculos esqueléticos, assim, os 
anticorpos causam a destruição das células portadoras dos recetores ACh. 
 
Os primeiros sinais da doença incluem pálpebras caídas e incapacidade de retrair os cantos da 
boca. 
Sem tratamento, o enfraquecimento progressivo dos músculos pode levar a graves prejuízos 
na alimentação e a problemas de movimento. No entanto, com tratamento adequado, esta 
doença pode ser controlada muito bem e os indivíduos afetados podem levar uma vida 
normal. 
Os tratamentos visam aumentar os níveis de acetilcolina, usando 
inibidores de colinesterase, diminuindo a produção de anticorpos, 
usando corticosteroides ou outros imunossupressores e/ou 
removendo anticorpos, por plasmaférese: remoção e troca de 
plasma sanguíneo. 
 
 
 
Algumas doenças autoimunes são sistêmicas 
Nas doenças autoimunes sistémicas, as células autorreativas reconhecem um antigénio ou 
antigénios alvoencontrados em vários tecidos ou órgãos. Isso leva à inflamação e interrupções 
fisiológicas em vários locais do corpo, às vezes não conectados. 
Como alternativa, a doença autoimune sistêmica pode ser causada por uma interrupção na 
regulação ou controle da tolerância. 
⤷ Essas doenças surgem porque as sempre presentes células anti-self não são mais 
controladas. 
 
Em ambos os casos, o dano ao tecido pode ser generalizado e conduzido pela atividade imune 
mediada por células, autoanticorpos, acúmulo de complexos imunes ou combinações destes. 
 
 
 
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Lúpus Eritematoso Sistêmico 
Um dos melhores exemplos de doença autoimune sistêmica é o lúpus eritematoso sistêmico - 
LES, ou lúpus. 
⤷ Esta doença é mais comum em mulheres do que em homens, com uma proporção de 
aproximadamente 9: 1. 
Os sintomas do LES geralmente aparecem entre 20 e 40 anos de idade e ocorrem com mais 
frequência em mulheres afro-americanas e hispânicas do que em brancas, por razões 
desconhecidas. 
Em gêmeos idênticos em que um sofre de LES, o outro tem até 60% de chance de desenvolver 
LES, sugerindo um componente genético. No entanto, embora parentes próximos de um 
paciente com LES tenham 25 vezes mais chances de contrair a doença, ainda assim, apenas 2% 
desses indivíduos desenvolvem LES. 
 
Os indivíduos afetados podem produzir autoanticorpos para uma vasta gama de células ou 
componentes celulares comuns, como DNA e histonas, bem como fatores de coagulação, 
hemácias, plaquetas e até leucócitos. 
 
Os sinais e sintomas incluem febre, fraqueza, artrite, disfunção 
renal e frequentemente erupções cutâneas, especialmente a 
erupção cutânea característica em todo o nariz e bochechas, em 
forma de borboleta. 
 
Autoanticorpos específicos para eritrócitos e plaquetas podem 
levar à lise mediada pelo complemento, resultando em anemia 
hemolítica e trombocitopenia, respetivamente. 
Quando complexos imunes de autoanticorpos com vários antigénios nucleares são 
depositados ao longo das paredes de pequenos vasos sanguíneos, desenvolve-se uma reação 
de hipersensibilidade do tipo III. Os complexos ativam o sistema complemento e geram 
complexos de ataque à membrana e fragmentos do complemento (C3a e C5a) que danificam 
as paredes dos vasos sanguíneos, resultando em vasculite4 e glomerulonefrite5. 
 
 
 
 
 
 
4 Inflamação dos vasos sanguíneos 
5 É um distúrbio de glomérulos. É caracterizada pelo edema do tecido do organismo, hipertensão arterial e aparecimento de 
glóbulos vermelhos na urina. 
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Em casos graves, a ativação excessiva do complemento produz níveis séricos elevados de 
certos fragmentos do complemento, levando à agregação de neutrófilos e fixação ao endotélio 
vascular. 
⤷ Com o tempo, o número de neutrófilos circulantes diminui (neutropenia) e oclusões de 
vários pequenos vasos sanguíneos se desenvolvem (vasculite), o que pode levar a 
danos generalizados nos tecidos. 
 
O diagnóstico laboratorial do LES envolve a deteção de 
anticorpos antinucleares (uma característica comum), 
que podem ser direcionados contra DNA, 
nucleoproteína, histonas ou RNA nucleolar. A coloração 
por imunofluorescência indireta, usando soro de 
pacientes com LES, produz um padrão de coloração 
nuclear característico e produz um diagnóstico 
presumivelmente positivo. 
 
 
 
 
Esclerose múltipla 
A esclerose múltipla - EM é a causa mais comum de deficiência neurológica associada a 
doenças nos países ocidentais. A EM ocorre em mulheres aproximadamente 3 vezes mais 
frequentemente do que em homens. 
⤷ Como o LES, a EM frequentemente desenvolve-se na idade adulta jovem até a meia-
idade, dos 20 aos 40 anos de idade, embora a incidência em mulheres mais jovens 
também esteja aumentando. 
Os indivíduos com esta doença produzem células T CD4+ autorreativas, sendo as células TH17 
que secretam IL-17. 
Essas células recrutam outras células para o local, estimulando focos inflamatórios ao longo da 
bainha de mielina das fibras nervosas no cérebro e na medula espinhal. 
 
A mielina funciona para isolar as fibras nervosas, uma rutura na bainha de mielina leva a 
numerosas disfunções neurológicas progressivas, variando de dormência nos membros a 
paralisia ou perda de visão. 
 
A forma mais frequente da doença se manifesta como “recidiva e remissão” - surtos, 
intercalados com períodos de recuperação parcial - embora uma forma crónica e progressiva 
da doença também seja observada. 
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MS tem associações genéticas e ambientais, 
embora a causa da doença não seja bem 
compreendida. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Artrite reumatoide 
A artrite reumatóide - AR é uma doença autoimune bastante comum, mais frequentemente 
diagnosticada entre as idades de 40 e 60 anos e, observada com mais frequência em mulheres. 
O principal sintoma é a inflamação crónica das articulações, embora os sistemas hematológico, 
cardiovascular e respiratório também sejam frequentemente afetados. 
A maioria dos indivíduos com AR produz autoanticorpos que reagem 
com antigénios de proteína citrulinada (onde um resíduo de arginina 
é convertido no aminoácido não padrão citrulina), bem como um 
grupo de autoanticorpos chamados fatores reumatóides FRs, 
específicos para a região Fc de IgG - ou seja, anticorpos contra 
anticorpos. 
O fator reumatoide clássico é um anticorpo IgM. Quando os RFs se 
ligam ao IgG circulante normal, os complexos imunes se formam e 
são depositados nas articulações. 
⤷ Eles podem ativar a cascata do complemento, resultando em uma reação de 
hipersensibilidade do tipo III e inflamação crónica das articulações. 
Os tratamentos incluem medicamentos anti-inflamatórios não específicos e corticosteroides. 
⤷ Anticorpos anti-citocinas mais específicos também foram introduzidos. 
 
Exemplos menos óbvios 
⤷ Doença de Parkinson 
⤷ Narcolepsia - doença neurológica caracterizada por episódios de hipersonolência 
diurna acompanhada de distúrbios do sono, a pessoa não consegue evitar e adormece 
em várias ocasiões. 
 
2º ano 1º semestre Imunologia 
 
 
16 
 
Autoimunidade sistémica devido a interrupções na regulação 
imunológica 
Nas últimas duas décadas, uma nova categoria de doença com associação autoimune foi 
caracterizada, ligada a interrupções genéticas na regulação da função imunológica. 
Os dois exemplos clássicos são: 
⤷ Síndrome poliendócrina autoimune tipo 1 - APS-1, anteriormente chamada de APECED 
o Falha dos mecanismos normais de autotolerância: seleção tímica negativa 
⤷ Desregulação imunológica, polendocrinopatia, enteropatia, síndrome ligada ao X - IPEX 
o Falha de formação de células T reguladoras 
 
Esses dois compartilham muitas características, apesar da interrupção em genes separados: 
ambos são distúrbios monogênicos, causados por um único gene 
⤷ Afetam vários órgãos 
⤷ Exibem a mesma gama de imunopatologias, disfunção endócrina, autoimunidade e 
deficiência imunológica primária. 
Como a interrupção de um único gene pode resultar em resposta imunológica excessiva e 
insuficiente? 
 
 
 
O APS-1 é causado por mutações no gene AIRE, crítico para a tolerância central no timo. 
⤷ O fator de transcrição AIRE garante que os antigénios específicos do tecido sejam 
expressos no timo durante o desenvolvimento das células T. 
⤷ Isso garante a eliminação de células T com receptores que reconhecem antigénios 
específicosde tecido e a seleção de células TREG. 
 
O IPEX é causado por mutações no gene FoxP3 
⤷ O regulador transcricional mestre associado às células T reguladoras, que são geradas 
durante a tolerância central (células TtReg) e periférica (células pTreg). 
⤷ Ou seja, a ausência de função regulatória das células T e uma interrupção da 
autotolerância são o denominador comum. 
 
 
 
 
 
É a interrupção da regulação imunológica 
homeostática ou uma quebra na 
autotolerância. 
2º ano 1º semestre Imunologia 
 
 
17 
 
 
Fatores intrínsecos e extrínsecos podem favorecer a 
suscetibilidade a doenças autoimunes 
A ativação imune em excesso pode levar à autoimunidade, enquanto a estimulação 
imunológica subótima resulta em insuficiência que pode permitir que os micróbios assumam o 
controle. 
 
O que inclina o equilíbrio para uma quebra na tolerância e o desenvolvimento da 
autoimunidade? 
Experimentos com modelos de ratinhos livres de germes, dados de discordância em gêmeos 
idênticos e estudos epidemiológicos de associações geográficas sugerem papéis tanto para o 
ambiente quanto para os genes na suscetibilidade ao desenvolvimento de autoimunidade. 
⤷ Na categoria de genes, os alelos no locus HLA levam o prêmio principal, assim como 
vários infratores reincidentes na categoria de resposta imunológica. 
Em termos de meio ambiente, a influência do estilo de vida tem cada vez mais entrado em 
cena. Ultimamente, a associação de uma série de doenças autoimunes com distúrbios 
metabólicos (ligados à dieta, exercícios, obesidade e até estresse) e um desequilíbrio da flora 
microbiana, especialmente no início da vida, estão assumindo o papel central. 
 
 
O papel dos genes na autoimunidade 
Geneticamente, somos todos muito, muito semelhantes. No entanto, algumas pequenas 
diferenças de nucleotídeos em locais-chave às vezes podem fazer uma grande diferença. 
No campo da autoimunidade, esse local chave é o locus MHC, graças ao papel principal de seus 
produtos na determinação de quais fragmentos de antigénios serão apresentados às células T. 
Assim, alelos ou mutações de classes I e II particulares são comumente associados a doenças 
autoimunes particulares. 
No entanto, também sabemos que essas variantes do MHC “não são toda a história”, porque 
dois indivíduos podem ter exatamente o mesmo conjunto de alelos do MHC, serem 
monozigóticos e ainda ser discordantes para o desenvolvimento de doenças autoimunes. 
 
Isso significa que, embora a genética possa nos predispor à suscetibilidade auto-imune, um ou 
mais fatores do ambiente devem contribuir. 
 
 
2º ano 1º semestre Imunologia 
 
 
18 
 
 
A associação mais forte entre um alelo HLA e autoimunidade é observada na espondilite 
anquilosante - EA. 
⤷ A EA é uma doença inflamatória das articulações vertebrais, que está associada à 
expressão do alelo HLA-B27. 
⤷ Ao contrário de muitas outras doenças autoimunes, a AS é mais comum em homens. 
 
 
A expressão deste alelo MHC classe I aumenta o risco de desenvolver AS em 90 vezes. Isso não 
implica causalidade, a maioria dos indivíduos que expressa HLA-B27 não desenvolve AS, 
sugerindo fatores de suscetibilidade e / ou causas adicionais. 
Pesquisas conduzidas em famílias afetadas por AS revelaram associações adicionais com genes 
que codificam três citocinas conectadas à função de TH17 - IL-12, IL-17 e IL-23, sugerindo um 
papel potencial para este subconjunto de células no desenvolvimento de AS. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fatores ambientais que favorecem o desenvolvimento de 
doenças autoimunes 
Os antecedentes genéticos, especialmente os relacionados ao sistema imune, e o sexo 
desempenham um papel na suscetibilidade a doenças autoimunes. 
Da mesma forma, o papel do meio ambiente em desviar essa predisposição genética para 
doenças é bastante universal. 
⤷ Além disso, dietas diferentes podem levar a flora mucosa diferente, o que pode 
contribuir para a suscetibilidade de certas patologias. 
 
 
Alimentos que alteram o equilíbrio microbiano intestinal, promovendo inflamação crônica 
e reações de hipersensibilidade 
 
, 
2º ano 1º semestre Imunologia 
 
 
19 
 
 
As síndromes autoimunes são mais comuns em certas localizações geográficas ou em 
determinados climas. Isso sugere uma ligação entre fatores ambientais e/ou de estilo de vida e 
o desenvolvimento de doenças autoimunes. 
 
Certos micróbios intestinais ou suas secreções entram em contato com células do sistema 
imune na mucosa intestinal e em outras partes da superfície corporal. 
 
Essa comunicação e negociação entre a microflora intestinal e as células hospedeiras “torna-se 
viral”, ajudando, assim, a regular a tolerância periférica e a suprimir doenças autoimunes em 
locais distantes. 
 
Animais mantidos em ambientes livres de germes, onde até mesmo comensais benignos 
saudáveis estão ausentes, mostram maior suscetibilidade a doenças autoimunes em 
comparação com seus homólogos “carregados de micróbios”. 
 
As infeções também podem influenciar a indução de autoimunidade, o que poderia explicar 
algumas das disparidades geográficas. 
 
A patologia do tecido após a infeção pode resultar na libertação de autoantigénios 
sequestrados que são apresentados de uma forma que promove a ativação imune em vez da 
indução de tolerância. 
 
Da mesma forma, as estruturas moleculares de certos micróbios podem compartilhar 
características químicas com componentes próprios, resultando na ativação de células imunes 
com potencial de reatividade cruzada. 
 
A flora e a fauna locais ajudam a determinar 
quais agentes infeciosos podem prosperar 
naquele ambiente. A geografia pode ser um 
substituto para certas infeções que atuam 
como gatilhos autoimunes no histórico 
genético correto. 
 
 
 
 
2º ano 1º semestre Imunologia 
 
 
20 
 
 
O papel de certos tipos de células T auxiliares na 
autoimunidade 
Tanto na autoimunidade específica do órgão quanto na sistêmica, mais células CD4+ do que 
células T CD8+ foram associadas à indução de patologias. 
As características do antigénio, o estado das APC para fazer o primeiro encontro e os recetores 
de superfície usados durante esse envolvimento definem o estágio para o qual a via será 
escolhida na transição da imunidade inata para a adaptativa. 
 
 
Nesta transição, o meio de citocinas ajudará a determinar quais subconjuntos de uma célula TH 
predominam. 
 
A indução de autoimunidade é um processo complexo, onde mesmo modelos experimentais 
da mesma doença humana podem ser induzidos por meios diferentes, tornando os resultados 
em cada caso difíceis de correlacionar. No entanto, alguns temas surgiram de estudos de 
doenças autoimunes em humanos e animais. 
 
Algumas evidências de células TH1 autorreativas secretando IFN-γ e auxiliando no 
desenvolvimento de esclerose múltipla 
Algumas evidências de níveis elevados de IL-17 em pacientes com artrite reumatóide e 
psoríase, indicando um papel para as células TH17 nessas doenças autoimunes. 
 
 
Os tratamentos para doenças autoimunes variam de supressão 
imunológica geral a imunoterapia direcionada 
O tratamento para doenças autoimunes deve reduzir ou suprimir apenas as células e 
moléculas autorreativas, deixando o resto do sistema imune inalterado. 
 A implementação dessa abordagem de precisão tem se mostrado difícil. 
As terapias atuais para tratar doenças autoimunes se enquadram em três categorias: 
 Tratamentos imunossupressores de amplo espectro Imunossupressão direcionada a células ou vias específicas 
 Imunoterapia direcionada a guiar as células imunes hospedeiras em direção a uma via 
nova e mais benéfica. 
 
, 
2º ano 1º semestre Imunologia 
 
 
21 
 
 
Terapias de amplo espectro 
A maioria das terapias de primeira geração para doenças autoimunes são imunossupressores 
de amplo espectro. Estas não são curas, mas reduzem os sintomas e proporcionam ao paciente 
uma qualidade de vida aceitável. 
Anti-inflamatórios fortes são usados para suprir os linfócitos de maneira bastante 
indiscriminada, inibindo sua sobrevivência e proliferação, ou matando leucócitos que se 
dividem rapidamente. 
 Corticosteroides, azatioprina, ciclofosfamida e metotrexato. 
 
 
Embora isso possa funcionar para inibir a inflamação geral em todo o corpo, os efeitos 
colaterais são significativos e às vezes duradouros. 
 
Estes incluem citotoxicidade geral, muitas vezes para todas as células em divisão rápida (por 
exemplo, folículos capilares, revestimento intestinal, células sanguíneas), um risco aumentado 
de infeção não controlada e até mesmo o desenvolvimento de cancro. 
 
Em algumas doenças autoimunes, a remoção de um órgão específico ou conjunto de 
compostos tóxicos pode aliviar os sintomas. 
 Pacientes com miastenia gravis frequentemente apresentam anormalidades tímicas 
(hiperplasia tímica ou timomas), caso em que a timectomia pode aumentar a 
probabilidade de remissão. 
A plasmaférese também pode fornecer benefício significativo, de curto prazo, para doenças 
que envolvem complexos antigénio-anticorpo (miastenia gravis, SLE e RA), onde a remoção 
dos anticorpos plasmáticos de um paciente elimina temporariamente os anticorpos 
autorreativos e os complexos imunes resultantes. 
 
 
Estratégias que visam tipos específicos de células 
Quando os anticorpos e/ou complexos imunes estão fortemente envolvidos na patologia 
autoimune, as estratégias destinadas a matar ou bloquear as células B podem melhorar os 
sintomas clínicos. 
Por exemplo, um anticorpo monoclonal contra o antigénio específico de células B CD20 
(rituximabe) esgota um subconjunto de células B e fornece benefício de curto prazo para 
pacientes com AR. 
, 
2º ano 1º semestre Imunologia 
 
 
22 
 
No entanto, a maioria dos agentes específicos do tipo de célula usados para tratar doenças 
autoimunes também precisam ter como alvo as células T ou seus produtos, porque essas 
células são diretamente patogénicas ou fornecem ajuda para as células B autorreativas. 
Os primeiros anticorpos anti-células T usados para tratar doenças auto-imunes tinham como 
alvo a molécula CD3 e foram projetados para esgotar as células T sem sinalizar por meio desse 
recetor. 
 Embora seja um pouco eficaz no tratamento de T1D, este método ainda induziu 
supressão imunológica de amplo espectro. 
 
Com isso em mente, e com a descoberta do subconjunto TH17, os cientistas estão começando 
a visar caminhos específicos de células T auxiliares. 
 Em vários modelos de ratinhos de autoimunidade, incluindo MS, T1D, SLE e IPEX, a 
transferência de células T pode inibir claramente a patogénese da doença. 
 
 
Terapias que bloqueiam etapas específicas do processo inflamatório 
Uma vez que a inflamação crónica é uma marca registrada da doença autoimune debilitante, 
etapas individuais no processo inflamatório são alvos potenciais para intervenção. 
 Drogas que bloqueiam o TNF-α, um dos mediadores precoces na maioria dos 
processos inflamatórios autoimunes, são amplamente utilizadas para tratar AR, 
psoríase e doença de Crohn. 
 Um antagonista do recetor de IL-1 também é aprovado para o tratamento de AR, 
assim como os anticorpos dirigidos contra o recetor de IL-6 e IL-15. 
 Outros tratamentos experimentais anti-inflamatórios baseados em citocinas para 
autoimunidade incluem direcionar o recetor de IL-2 (CD25 e CD122), IL-1 e vários IFNs. 
 
 
Todos eles têm alguns efeitos colaterais que se sobrepõem aos anti-inflamatórios de amplo 
espectro, além de serem muito mais caros. 
 
Níveis reduzidos de C reativa - CRP6 podem inibir citocinas pró-inflamatórias e diminuir a 
expressão de moléculas de adesão nas células endoteliais, reduzindo muitos dos sintomas da 
maioria das doenças autoimunes. 
Os compostos que bloqueiam os sinais das quimiocinas ou moléculas de adesão que controlam 
o movimento dos linfócitos nos locais de inflamação também podem impedir os processos 
autoimunes. 
 
 
6 Proteína de fase aguda é um indicador de inflamação 
, 
2º ano 1º semestre Imunologia 
 
 
23 
 
 
 
Terapias que interferem na coestimulação 
As células T requerem estimulação antigénica via TCR (sinal 1) e coestimulação (sinal 2) para se 
tornarem totalmente ativadas. 
 Sem coestimulação, as células T sofrem apoptose, tornam-se anérgicas ou são 
selecionadas como células reguladoras para se tornarem inibidores imunológicos 
específicos. 
 
Assim, uma forma de controlar a ativação de células T específicas seria regular ou bloquear a 
coestimulação. 
CTLA-4 é um potente inibidor da atividade das células T, ligando-se ao CD80 / 86 com uma 
afinidade que é aproximadamente 20 vezes maior do que a do CD28, sua contraparte 
coestimuladora. 
Para este fim, foi gerada uma proteína de fusão consistindo no domínio extracelular de CTLA-4 
combinado com a região constante de IgG1 humana - CTLA-4Ig 
 
Este fármaco é projetado para bloquear o envolvimento de CD80 / 86 em APCs com CD28 em 
células T, inibindo a coestimulação. 
 
Essa droga também foi estudada com sucesso limitado em pacientes com EM e doença 
inflamatória intestinal, mas os resultados em pacientes com LES foram mais dececionantes. 
 
Imunoterapia específica para antigénio 
O Holy Grail da imunoterapia para tratar doenças autoimunes é uma estratégia que ataca 
especificamente apenas as células autorreativas, poupando todos os outros leucócitos e suas 
ações. 
 Nesse mundo ideal, as terapias clínicas podem induzir especificamente a tolerância a 
um autoantigénio que podem reverter o curso da doença autoimune. 
A fim de manipular o processo de tolerância específico do antigénio, seria necessário 
introduzir o antigénio específico em questão, idealmente em uma forma ou contexto 
tolerogénico. 
No entanto, mesmo quando o autoantigénio é bem caracterizado, como com T1D e MS, a 
introdução de um autoantigénio “retrabalhado” para ser visto como um tolerógeno trazendo o 
risco de exacerbar a doença. 
O acetato de glatirâmero - GA, um polímero encontrado na proteína básica da mielina (MBP), 
foi aprovado para o tratamento da EM. Embora pareça deslocar a população TH em direção a 
, 
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2º ano 1º semestre Imunologia 
 
 
24 
 
um aumento no número de células TREG e modular a função de APCs, mostrou apenas uma 
melhora modesta em relação às terapias padrão para esta doença. 
 
Vários outros compostos que atuam como tratamentos de imunoterapia para doenças 
autoimunes estão em estágios iniciais de desenvolvimento e alguns parecem bastante 
promissores. 
Francisco Quintana e colegas de trabalho em Boston estão explorando uma nova abordagem 
de imunoterapia para o tratamento de T1D, usando nanopartículas revestidas com a pró-
insulina, um dos antigénios alvo em T1D, e uma molécula que pode entregar um sinal 
tolerogénico para APCs. 
In vitro, o tratamento de DCs murinas com essas nanopartículas induziu um fenótipo 
tolerogénico, suprimiu a produção de citocinas pró-inflamatórias e levouà diferenciação de 
células T em um fenótipo regulatório. 
 
 
Mais importante, eles descobriram que a administração dessas nanopartículas revestidas a 
ratinhos NOD bloqueou o desenvolvimento espontâneo de diabetes. 
 Se estratégias como essa puderem ser aplicadas com sucesso a humanos, pode haver 
uma nova esperança para a imunoterapia específica do antígeno no tratamento de 
uma série de doenças autoimunes. 
 
 
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