Análise das Proteínas e Hepatograma 02

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 Gráfico: Padrões eletroforéticos de diferentes amostras de proteínas plasmáticas totais
Comparando com o padrão normal, classifique as alterações observadas nos gráficos A,
B e C, respectivamente.
A alternativa "D " está correta.
No gráfico A, temos aumento expressivo da fração gama, com um pico de base estreita,
sugerindo um pico ou gamopatia monoclonal, sendo possível também suspeitar de um pico de
paraproteínas. No B, outro crescimento expressivo da fração gama, mas com base larga,
sugerindo um pico ou gamopatia policlonal. No C, a banda gama quase desaparece,
característico de hipogamaglobulinemia ou agamaglobulinemia.
MÓDULO 2
 Descrever o metabolismo do ferro, suas deficiências e o diagnóstico laboratorial
IMPORTÂNCIA DO FERRO
O ferro é um elemento essencial para o corpo humano, pois desempenha papel de relevância
em diversos processos metabólicos. Ele é o íon central do grupo heme, um componente não
proteico tanto da hemoglobina como da mioglobina, fundamental no transporte de oxigênio
para os tecidos.
 Estrutura do heme com o íon Fe
2+
 no centro.
Como componente dos citocromos na membrana mitocondrial, é peça-chave na transferência
de elétrons e geração de energia. Já o ferro não heme participa, ainda, da síntese do DNA,
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tendo em vista que a função da ribonucleotídeo-redutase depende da presença do ferro.
CITOCROMOS
Enzimas da cadeia respiratória.
RIBONUCLEOTÍDEO-REDUTASE
Enzima que catalisa a formação de desoxirribonucleotídeos dos ribonucleotídeos, fornecendo,
assim, precursores para a síntese de DNA.
METABOLISMO DO FERRO
O ferro encontrado no organismo é originário de duas fontes principais: alimentação e
reciclagem dos glóbulos vermelhos senescentes.
Uma dieta balanceada provê, aproximadamente, de 15 a 20 mg de ferro ao dia, mas
apenas 5 a 10% são absorvidos. Isso é distribuído para os tecidos ligados a proteínas de
armazenamento, como a ferritina (solúvel) e a hemossiderina (insolúvel).
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O conteúdo total de ferro no corpo de adultos sem patologias é entre 3 e 4 g. Para formação de
novas hemácias, é necessário cerca de 30 mg de ferro ao dia. Contudo, diariamente, o corpo
perde, aproximadamente, 1 mg de ferro e essa perda precisa ser reposta pela alimentação. As
mulheres têm perda extra de 0,5 mg de ferro devido ao período menstrual ou gravidez.
Crianças e adolescentes também requerem quantidade maior. As concentrações normais de
ferro no soro variam entre 10 e 40 μmol/L.
 ATENÇÃO
No organismo, o ferro pode existir em dois estados estáveis oxidados: ferro ferroso solúvel
(Fe
2+
) e ferro férrico insolúvel (Fe
3+
).
 Metabolismo do ferro: ingestão, absorção, armazenamento e excreção.
A quantidade de ferro que será absorvida é regulada pela necessidade do organismo, e a
velocidade desse processo é regulada por diversos fatores fisiológicos, descritos a seguir.
Fator fisiológico Regulação
Estoques de
ferro
A absorção do ferro é inversamente proporcional aos estoques,
ou seja, eleva a absorção quando os estoques diminuem.
Velocidade da
eritropoiese
Aumento da produção de hemácias leva à mais absorção,
mesmo com estoques de ferro adequados ou elevados.
Conteúdo da
dieta
O ácido ascórbico e os açúcares facilitam a absorção. Nas dietas
ricas em alimentos com taninos, fitatos e fosfatos, que compõem
complexos insolúveis com o ferro, a absorção é inibida.
Estado químico
do ferro
O ferro é mais bem absorvido na forma ferrosa (Fe
2+
) do que a
forma férrica (Fe
3+
). O ferro heme, proveniente das carnes e
derivados, pode ser absorvido com a molécula intacta.
 Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal
 Quadro: Fatores fisiológicos que regulam a absorção do ferro.
Elaborado por Kathleen Gonçalves.
≈≈
Quando há aumento da demanda por ferro, cresce também a expressão de proteínas
relacionadas à sua absorção.
 Proteínas envolvidas com a absorção do ferro.
A transferrina é uma proteína produzida no fígado, responsável pelo transporte plasmático do
ferro em sua forma Fe
3+
. Cada transferrina carreia dois íons de ferro férrico e esse complexo
(ferro-ferritina) pode se ligar a receptores específicos na membrana de diversos tipos celulares.
Em condições normais, a transferrina existente no plasma é capaz de transportar até 12 mg de
ferro. Contudo, dificilmente, essa capacidade é utilizada em sua plenitude. O ferro circula livre,
podendo causar graves danos celulares, em distúrbios em que há sobrecarga de ferro e o total
dessa proteína encontra-se saturado ou próximo de sua saturação máxima.
A ferritina, principal proteína de armazenamento do ferro, é encontrada, principalmente, nas
células do retículo endotelial de órgãos como fígado, baço e medula óssea e nos músculos.
Além de ser estocada na ferritina, a forma férrica (Fe
3+
) também pode ser encontrada na
hemossiderina, que é a forma degradada da ferritina, e ser corada com ferrocianeto de potássio
na presença de ácido clorídrico.
 Corte histológico mostrando a presença de hemossiderina (marrom) em macrófagos
alveolares.
A homeostase do ferro é controlada pelas proteínas reguladoras de ferro que atuam na inibição
ou indução da transcrição genética (regulação intracelular) e pela regulação sistêmica, que
requer uma comunicação entre os locais de absorção, de utilização e de estoque. Esse papel é
desempenhado pela hepcidina, um hormônio circulante sintetizado no fígado, que atua como
regulador negativo do metabolismo do ferro. Sua expressão é induzida, quando há sobrecarga
de ferro e em quadros de infecção e inflamação, e diminuída, em situações de deficiência de
ferro.
 Regulação da hepcidina e sua ação no metabolismo do ferro.
O METABOLISMO DO FERRO
A especialista Kathleen da Silva Gonçalves fala sobre a absorção, o transporte e a regulação
do ferro no organismo humano.
DISTÚRBIOS DO METABOLISMO DO FERRO
De acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS), a deficiência de ferro é a alteração
hematológica mais comum com uma prevalência de 20 a 30% na população mundial e pode
levar ao desenvolvimento de diversas doenças.
A anemia é o quadro mais característico, quando os níveis de ferro estão abaixo dos valores
de referência. Quando seus níveis estão aumentados, também há quadros clínicos que
precisam de atenção. Sendo assim, é de grande importância realizar o monitoramento e
controle dos níveis desse metal.
DISTÚRBIOS RELACIONADOS A BAIXOS NÍVEIS
DE FERRO
A anemia é definida como a diminuição da concentração total de hemoglobina no sangue,
ficando em níveis abaixo das necessidades fisiológicas de um indivíduo saudável (mulheres e
criançasque veremos no próximo tópico,
também levam à elevação dos níveis de ferro, bem como casos de intoxicação por ferro.
Os mecanismos de excreção do ferro são incipientes – descamação das células intestinais e
epidermais, menstruação e perda de sangue oculto nas fezes. Por isso, às vezes, terapias de
reposição do ferro levam ao aumento acima dos níveis de referência. Em situações de
sobrecarga de ferro, a concentração de ferritina no soro também pode ir para níveis acima dos
valores de referência.
Hemocromatose
Doença hereditária do metabolismo do ferro relativamente comum, dependendo da mutação
genética associada. É caracterizada pelo crescimento da absorção intestinal de ferro, em torno
de 2 a 3 vezes acima do normal, levando à deposição de ferro em diversos tecidos, o que, por
sua vez, tende a causar disfunção em diferentes órgãos.
 Hemocromatose no tecido hepático. Os grânulos alaranjados são depósitos de
hemossiderina no citoplasma dos hepatócitos.
Normalmente, a mutação mais comum acontece no gene que codifica a proteína HFE e leva à
substituição de um aminoácido cisteína por uma tirosina, resultando na redução da síntese de
hepcidina, um regulador negativo do metabolismo do ferro.
A hepcidina se liga à ferroportina na membrana das células intestinais, induzindo sua
internalização e degradação. Isso impede que ela exporte o ferro para o plasma, ficando retido
no interior das células.
Esse ferro é, enfim, excretado com a descamação das células intestinais. Logo, a redução dos
níveis de hepcidina está associada ao aumento dos níveis de ferro sérico e à desregulação do
seu metabolismo.
QUAIS AS VÁRIAS FACES DA HEMOCROMATOSE?
SAIBA MAIS
Existem quatro tipos de mutações, em genes diferentes, que levam ao desenvolvimento desta
doença:
Tipo 1: As mutações do gene HFE estão entre as causas de maior prevalência da doença, mas
varia de acordo com os grupos étnicos e raramente apresenta sintomas antes dos 20 anos. A
mutação C282Y é a mais comum.
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Tipo 2: Hemocromatose juvenil. É rara e as mutações afetam os genes HJV (tipo 2A) e HAMP
(tipo 2B).
Tipo 3: Ocorre devido a mutações no gene TRF2, que codifica o receptor de transferrina.
Tipo 4: Também chamada de doença por ferroportina, já que as mutações afetam o gene
SLC40A1 que codifica aferroportina-1.
Os sintomas da hemocromatose costumam aparecer na meia-idade, com quadro clínico
característico, que inclui fadiga crônica e, em casos mais intensos, pigmentação da pele
(fenótipo bronzeado), diabetes, cardiomiopatia e cirrose.
Com o aumento da concentração de ferro sérico, a saturação da transferrina chega
próxima a 100%. Por esse motivo, é o exame com alta especificidade para esta doença.
Os níveis de ferritina também se encontram elevados. No entanto, a genotipagem é o
método capaz de diagnosticar, com alta sensibilidade, a hemocromatose hereditária.
OUTROS DISTÚRBIOS COM SOBRECARGA DE
FERRO
Existem outros distúrbios que acompanham o crescimento dos níveis de ferro sérico. Vejamos
a seguir:
ACERULOPLASMINEMIA
Acúmulo excessivo de hemossiderina nos tecidos. Os principais órgãos afetados são pulmões
e rins. Neles, os depósitos resultam de hemorragia nos tecidos seguida da ruptura dos
eritrócitos, causando liberação de ferro. Nos rins, a hemólise pode ser intravascular e o ferro se
acumula no tecido renal à medida que o sangue é filtrado.
HEMOSSIDEROSE
Consequência de mutações no gene da proteína ceruloplasmina. Essa proteína atua na
regulação do estado iônico do ferro, oxidando o Fe
+2
 em Fe
+3
. Assim, permite a incorporação
do íon à transferrina. Sem poder se ligar a ela, há acúmulo de ferro sérico.
ATRANSFERRINEMIA
Distúrbio raro e congênito em que há deficit de transferrina, que aumenta o ferro sérico livre, e
o desenvolvimento de quadros graves devido ao estresse oxidativo.
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 Transporte de substâncias na corrente sanguínea.
ANÁLISE LABORATORIAL DO FERRO
Para o estabelecimento do diagnóstico de patologias associadas ao metabolismo do ferro, o
hemograma é uma ferramenta essencial. Além dele, temos estes testes: ferro sérico,
saturação da transferrina, receptor solúvel da transferrina, capacidade plasmática total de
ligação ao ferro e hepcidina.
Veja a seguir cada um desses parâmetros avaliados laboratorialmente.
PARÂMETROS DO HEMOGRAMA
Você estudará este assunto com mais profundidade em outro momento, mas vamos conhecer
os valores de referência dos parâmetros que devem ser avaliados nos casos de deficiência de
ferro.
Índice/Medida Parâmetro avaliado Valores
Volume Corpuscular
Médio (VCM)
Tamanho médio das
hemácias
 6% indicam deficiência
de ferro
RDW (do inglês Red Cell
Distribution Width )
Heterogeneidade das
hemácias em relação ao
tamanho
> 14,5% indicam
deficiência de ferro, mas
precisa ser avaliado junto
com o VCM
 Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal
 Quadro: Índices hematimétricos em quadros de deficiência de ferro.
Elaborado por Kathleen Gonçalves.
FERRO E FERRITINA SÉRICOS
Como os valores de referência para o ferro no soro apresentam grande variação, a medida da
sua concentração tem valor limitado, pois as baixas concentrações plasmáticas podem ser
observadas em diversos quadros clínicos. Seu valor é mais preditivo em casos de sobrecarga e
envenenamento agudo por ferro.
Já a ferritina é um parâmetro bastante sensível da deficiência de ferro, se não estiver
acompanhado de nenhuma outra alteração clínica. Como a porcentagem de ferro associado à
ferritina sérica está em equilíbrio com os depósitos do ferro ligados à ferritina nos tecidos, sua
concentração no sangue reflete as reservas no organismo.
VAMOS CONHECER OS VALORES DE REFERÊNCIA
PARA O FERRO E A FERRITINA?
Grupos Ferro sérico Ferritina sérica
Homens 70 a 180 μg/dL 70 a 435 ng/mL
Mulheres 60 a 180 μg/dL 10 a 160 ng/mL
Recém-nascidos 95 a 225 μg/dL 25 a 200 ng/mL
 Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal
 Tabela: Valores de referência de ferro e ferritina séricos.
Elaborada por Kathleen Gonçalves.
 ATENÇÃO
Como a ferritina é uma proteína plasmática de fase aguda, caso haja quadros inflamatórios
coexistentes com deficiência de ferro, seus níveis podem se apresentar falsamente normais.
 Clínicas que acompanham o aumento dos níveis de ferritina.
TRANSFERRINA E SUA CAPACIDADE DE
LIGAÇÃO AO FERRO SÉRICO
A concentração de transferrina sérica pode ser medida direta ou indiretamente pela
capacidade total de ligação de ferro, conhecida pela sigla TIBC.
No plasma, em condições normais, a transferrina está cerca de 30% saturada com Fe
2+
:
Quando essa saturação diminui ( 55% em homens e > 50% em mulheres), desconfiamos de
quadros de sobrecarga de ferro.
A TIBC é uma medida da concentração máxima de saturação da transferrina. Como apenas 1/3
dos sítios ligadores de ferro está ocupado, a proteína tem capacidade reserva para ligação com
mais íons. Assim, a TIBC está elevada nas deficiências de ferro e diminuída nos quadros
inflamatórios, doenças malignas e desordens relacionadas à sobrecarga de ferro.
Outro parâmetro relacionado às reservas de ferro é a porcentagem de saturação da
transferrina, útil na diferenciação das causas de anemia por carência nutricional ou por outros
motivos, como aplasia de medula.
O resultado laboratorial clássico em anemia ferropriva é encontrar a ferritina e o ferro séricos
reduzidos, a saturação de transferrina baixa e a TIBC aumentada. Os valores de referência daTIBC vão de 300 a 360 μg/dL. No quadro a seguir, vemos a correlação entre o ferro e o TIBC
em diferentes situações.
Condição Ferro sérico TIBC
Deficiência de ferro ↓ ↑
Infecções crônicas ↓ ↓
Malignidades ↓ ↓
Menstruações ↓ ↓
Envenenamento por Fe ↑ ↓
Anemia hemolítica Variável Variável
Hemocromatose ↑ N, ↓
Infarto do miocárdio ↓ N
Gravidez tardia ↓ ↑
Anticoncepcionais orais N, ↑ ↑