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Aula Imunologia 20.03.24
- Imunidade
Resistência/ proteção contra doenças
Imunodeficiências primárias são doenças genéticas com deficiência de um ou mais
genes imunológicos, que traz suscetibilidade à infecções. Exemplo: Imunodeficiência
combinada grave (SCID)
Imunodeficiências adquiridas são condições que não são genéticas, adquiridas após o
nascimento, podendo o paciente adquirir por relações sexuais, uso de
imunossupressores também. Exemplo: AIDS.
- Sistema imune
A resposta imune pode se desenvolver frente a agressores externos ou agressores
internos. A resposta imune tem como objetivo defesa/proteção + reparo
tecidual/homeostase
Vigilância imune do câncer é um “sistema” responsável por fazer vigilância de células
para evitar o surgimento de células tumorais e cancerosas
Em alguns casos as respostas imunes também podem trazer alguns malefícios: alergia,
reações de hipersensibilidades, doenças autoimunes e rejeição de tecidos
transplantados
Imunodiagnóstico: uso de anticorpos para ferramentas analíticas
Imunoterapia: Tratamento contra o câncer que visa combater o avanço da doença pela
ativação do próprio sistema imunológico do paciente → exemplo: transferência de
linfócitos T para o câncer
- Componentes do sistema imune
Citocinas são proteínas que fazem a comunicação entre células
Interleucinas são citocinas que fazem comunicação entre leucócitos
- Imunidade inata x imunidade adaptativa
Imunidade inata possuem a mesma defesa para o mesmo microrganismo → não tem
memória
A imunidade adaptativa demora mais tempo para desenvolver uma resposta porque é
necessário um tempo para que o linfócito B reconheça o antígeno e se diferencie em
células que possuem mecanismos para neutralizar esse antígeno (anticorpos por
exemplo)
A imunidade adaptativa não começa no tecido afetado, mas no tecido linfático periférico
que é onde a maioria dos linfócitos estão.
Quando os linfócitos estão em produção são chamados de linfócitos imaturos; quando
os linfócitos foram liberados na circulação sanguínea, mas ainda não tiveram nenhuma
ação são chamados de linfócitos naive; linfócitos circulantes que já tiveram um primeiro
contato com antígenos são chamados de linfócitos efetores
Reconhecimento do agente agressor: as células da imunidade inata reconhecem
padrões moleculares associados à patógenos (PAMP) ou danos moleculares
associados à patógenos (DAMP) através dos receptores de reconhecimento padrão; já
as células da imunidade adaptativa conseguem reconhecer qual patógeno é, se é uma
bactéria/fungo/ vírus, etc através de receptores de antígenos dos linfócitos →
reconhecimento mais direcionado
- Características gerais da respostas adaptativas
A especificidade é determinada pelos receptores de antígenos dos linfócitos. Desde
que o organismo já começa a se formar dentro do útero, ele já tem um repertório
imunológico → independente de um primeiro contato.
Expansão clonal: quando uma célula é ativada, ocorre multiplicação desse mesmo
linfócito. Importante para uma bactéria que tenha alta taxa de replicação, por exemplo.
Memória: resposta mais rápida, mais intensa e de melhor qualidade
Contração e homeostasia: Cai a concentração de antígenos e mecanismos reguladores
→ apoptose de células efetoras, para que se gaste energia apenas quando necessário,
quando tiver antígenos
Especialização: mecanismos mais especializados para agir sobre determinados tipos
de agentes infecciosos. Exemplos: opsonização, citotoxicidade, etc.
Tolerância ao próprio: na imunologia, tolerância = não reagir. Essa característica
significa não reagir aos próprios antígenos. Imunidade inata também não reage às
células próprias do corpo.
- Imunidade humoral e celular
Imunidade humoral: respostas mediadas por linfócitos B/anticorpos
Imunidade celular: respostas mediadas por linfócitos T
Aula Imunologia 01.04.24
- Sistema imune inato
Impedir a entrada de patógenos, destruir, estimular a resposta adaptativa e remover
células danificadas
Neutrófilo: fagocitose. São células circulantes
Monócito: precursor do macrófago, célula circulante
Macrófagos: podem variar dos monócitos
Mastócitos: células que fazem degranulação quando ativadas, possuem grânulos de
heparina e histamina, além de ter funções de atuar na resposta alérgica, inflamatória,
também agem contra a defesa dos vermes. São células teciduais
Basófilos: são leucócitos granulócitos. Possuem funções parecidas com os mastócitos.
Possui uma afinidade maior com base, tendo uma coloração mais arroxeada. São
células circulantes → podem atuar no sangue e podem ser recrutados.
Eosinófilos: são leucócitos granulócitos, nos quais possui uma afinidade maior com
eosina e cora mais em rosa. São células circulantes.
- Barreiras epiteliais
O epitélio tanto das superfícies mucosas quanto a pele impedem a entrada de
patógenos
As junções oclusivas entre as células epiteliais conferem a propriedade de barreira
física
As secreções dos epitélios também ajudam na defesa → secretam peptídeos
antimicrobianos: defensinas e catelicidinas. Esses peptídeos possuem uma
propriedade de se inserir na membrana dos agentes patógenos e realizar a lise das
células. Esses peptídeos são produzidos pelas próprias células epiteliais, mas também
por leucócitos.
Além disso, algumas defesas mecânicas dos epitélios: cílios, secreção de muco, pH
ácido do estômago, pH ácido produzido por ácidos graxos das glândulas sebáceas e
sudoríparas.
Quando há um corte, as primeiras células que os patógenos vão achar no tecido são:
macrófagos, células dendríticas e mastócitos → células sentinelas. O reconhecimento
de patógenos estimula a fagocitose e também a degranulação pelos macrófagos.
Ocorre produção de citocinas, histamina, entre outros mediadores → aumentando a
permeabilidade do endotélio e também estimula a migração e recrutamento de
linfócitos circulantes. Esses linfócitos circulantes vão fagocitar e destruir os patógenos
- Fagócitos
Macrófagos: Conjunto de macrófagos é chamado de Sistema Fagocítico Mononuclear
→ núcleos não segmentados. Os macrófagos são recrutados e também recrutam os
monócitos que vão se tornar macrófagos posteriormente
PS: Os neutrófilos, eosinófilos, etc são chamados de polimorfonuclear
Para fagocitar, os macrófagos necessitam reconhecer o patógeno → graças aos
receptores de reconhecimento de padrão (PRRs) e também pelos receptores de
opsoninas
Macrófagos demoram um pouco mais que neutrófilos para aumentar em grande
quantidade no local da invasão.
Neutrófilos: possuem enzimas importantes para destruir patógenos: NO sintase
induzível e oxidase do fagócito → agem junto com as proteases (enzimas que
degradam proteínas) que vão produzir espécies reativas de oxigênio, (conversão do
oxigênio em radicais livres, como o peróxido de oxigênio) que são tóxicas para os
patógenos. Tudo isso ocorre dentro do fagossomo
Outro método dos neutrófilos são as NETs: armadilhas extracelulares dos neutrófilos,
que é quando os neutrófilos jogam pra fora DNA e grânulos para que o patógeno seja
degradado fora da célula, formando uma malha, que vai aprisionar e matar o patógeno.
Causa a morte dos neutrófilos. Esse método gera um efeito colateral que é a liberação
de proteases, podendo causar degradação tecidual → por isso que tem que ser bem
controlado o processo de resposta imune
O Macrófago possui uma função muito importante na reparação tecidual.
Piroptose é um tipo de morte celular programada altamente inflamatória
- Resposta inflamatória
Inflamação é a resposta dos tecidos vascularizados a um agente agressor
Acúmulo de leucócitos, proteínas e líquido derivados do sangue em um sítio
extravascular de infecção ou lesão
Destruição do agente agressor + reparo tecidual
Se torna prejudicial, se for prolongada ou não controlada → inflamação crônica
Sinais cardinais da inflamação: dor, rubor, perda de função, edema e calor. Todos
esses sinais são resultados da alteração da permeabilidade vascular dos vasos
sanguíneos
- Recrutamento de leucócitos para os tecidos
Ocorre o rolamento → processos mediados porselectina e integrinas, no qual não há
muita estabilidade porque as ligações são fracas. As quimiocinas aumentam a força de
ligação das integrinas com os leucócitos. É através do gradiente de concentração de
quimiocinas que os leucócitos vão realizar a diapedese para chegar na região de lesão.
Principais citocinas na inflamação aguda: TNF, IL - 1 e IL - 6. Agem no endotélio
alterando a permeabilidade vascular e também na ativação de leucócitos para entrar
por diapedese. Essas citocinas possuem efeitos sistêmicos, que podem ser protetores,
por exemplo, a febre; estimulação de proteínas de fase aguda no fígado, que
conseguem reconhecer e opsonizar os microrganismos; e aumento da produção de
leucócitos por medula óssea, Mas também pode causar efeitos patológicos, por
exemplo, o TNF pode aumentar tanto a permeabilidade do vaso sanguíneo, podendo
causar coagulação intravascular → pode ocasionar na formação de trombos; o TNF
pode também causar resistência à insulina no músculo esquelético em vários tecidos;
além disso, o TNF pode causar choque volêmico, porque ao aumentar a
permeabilidade vascular, pode diminuir a pressão arterial e assim, causar baixo débito
cardíaco.
- Como o sistema imune inato reconhece o que é estranho?
Os receptores de reconhecimento de padrão (PRR): As células possuem diferentes
classes de receptores invariáveis, de distribuição não clonal
Os PRR: Reconhecem padrões moleculares associados a patógenos e associados ao
dano → PAMPs e DAMPs
Os PAMPs são estruturas exclusivas ou mais abundantes em microrganismos do que
nas células do hospedeiro e que são normalmente essenciais à sobrevivência dos
microrganismos
Os DAMPs são moléculas endógenas que são produzidas ou liberadas por células
danificadas ou que estão morrendo
Aula Imunologia 03.04.24
- Células NK
São células que matam de forma diretamente, induzindo a apoptose → não fagocitam
os agentes patógenos. Importantes em infecções virais
Ação semelhante a dos linfócitos T citotóxicos
Liberam grânulos contendo proteínas (perforina e granzimas) que induzem a apoptose
da célula alvo. Sendo que a granzima ativam as caspases dentro da célula alvo, o que
induz a apoptose, A perforina permite a entrada da granzima na célula.
Também produzem citocinas, como o interferon - gama (IFN - y → citocina liberada no
micro - ambiente), que potencializa a ação de macrófagos.
Linfócito T CD8 → linfócito naive; mas quando é diferenciada, se torna linfócito T
citotóxico.
Como a célula NK diferencia uma célula sadia de uma célula infectada? Porque a
célula NK possui um conjunto de receptores de ativação e um conjunto de receptores
de inibição. Quando a célula do corpo está normal, ela possui ligantes que se conectam
nos dois grupos de receptores, mas o MHC 1 presente na célula inibe o conjunto de
ativação. Quando uma célula está infectada por vírus, a expressão do MHC 1 é inibida
e a célula NK é ativada
- Resposta antiviral
São mediadas por citocinas: interferons do tipo 1 → os interferons alfa e interferons
beta
Essas citocinas são produzidas em respostas a ácidos nucleicos viral
Promovem inibição da replicação viral de várias formas: inibição da síntese da proteína
viral; degradação do RNA viral; e inibição da expressão genética viral e montagem do
vírion
Além disso, essas citocinas potencializa ação de células T citotóxicas, células NK e
Th1 (células produtoras de interferon - gama)
As células dendríticas plasmocitoide são células circulantes sanguíneas que produzem
em muita quantidade os interferons alfa e beta e liberam no ambiente da infecção viral
quando é estimulada.
- Célula dendrítica
Possui alta capacidade fagocítica, mas o papel principal dela não é destruir e fazer a
ponte com a resposta adaptativa → principal célula que vai levar o estímulo para a
resposta adaptativa → levam principalmente nos tecidos linfoides que é onde há maior
presença de linfócitos naive.
Depois que a célula dendrítica fagocita o antígeno, ela sofre o processo de maturação,
no qual ela sofre algumas alterações, como um aumento nos receptores de
quimiocinas, que ajuda ela na migração; e assim, ela leva o antígeno para os linfócitos
Célula dendrítica é uma célula apresentadora de antígeno, no qual ela quebra o
epítopo em pequenos peptídeos (necessários porque os linfócitos T só entendem
proteínas), que vão ser apresentados pelo MHC (pode ser do tipo 1 ou do tipo 2,
dependendo para qual linfócito está sendo apresentado → Linfócito T CD4 reconhece
MHC 2, enquanto o linfócito T CD8 reconhece MHC 1) para o linfócito T → primeiro
sinal de ativação, quando o linfócito reconhece o antígeno para qual ele foi ativado.
PS: linfócito B reconhece antígenos solúveis, apenas.
Além disso, a célula dendrítica emite um segundo sinal através de diferentes moléculas
que vão regular as respostas dos linfócitos T → reforça que é realmente necessária
uma resposta dos linfócitos T, evitando que haja reação contra auto - antígenos, por
exemplo. O segundo sinal só é emitido pela célula dendrítica quando há resposta inata
(que só acontece quando há reconhecimento de PAMP e DAMP)
- Moléculas efetoras solúveis da imunidade inata
São moléculas circulantes no sangue que também ajudam na resposta inata. Também
podem ser chamadas de “ramo humoral da resposta inata”
Essas moléculas reconhecem PAMPS e DAMPS; quando essas moléculas reconhecem
o antígeno, elas opsonizam o patógeno e estimulam a fagocitose; também podem
promover a inflamação e podem promover a morte direta de microrganismos
Produzidas pelos macrófagos ativados, neutrófilos e também pelo fígado (na presença
de TNF, IL - 1, IL - 6)
Sistema do complemento são um exemplo dessas moléculas efetoras
Pentraxinas também são exemplos dessas moléculas, por exemplo a Proteína C
reativa (PCR). Estão entre os chamados reagentes de fase aguda → proteínas com
níveis aumentados em resposta a IL - 1 e IL - 6 na inflamação aguda.
Colectinas e ficolinas são outra classe dessas moléculas, nas quais elas reconhecem
carboidratos microbianos e ativam o sistema complemento
- PAMPs e DAMPs
As bactérias gram - possuem LPS e ácido teicoico, que não estão presente nas nossas
células, logo, elas podem ser consideradas PAMPs; assim como as flagelinas
presentes nos flagelos das bactérias, os peptideoglicanos presentes nas bactérias
gram + também. Todos esses PAMPs são reconhecidos pelos PRR → os TLR são uma
classe dos PRR, por exemplo, além de vários outros tipos.
Nos fungos, as mananas e glucanas presentes nas paredes celulares fúngicas também
são consideradas PAMPs.
Ribossomos bacterianos são diferentes dos ribossomos humanos, o que permite que
elas se tornem um alvo para reconhecimento de antígenos
Nos vírus, os ácidos nucleicos são os PAMPs, por exemplo, RNA de fita dupla, que não
possuem nas células humanas.
Ligação de PRRs diferentes fornece informação sobre a natureza e a localização da
infecção ou lesão tecidual
Quando o PRR reconhece, ele ativa o fator de transcrição dentro da célula, que vai ser
translocado para o núcleo e lá dentro ele vai produzir as citocinas que são importantes
para a inflamação, por exemplo. Também depois do reconhecimento do PRR, são
formadas os inflamassomas no citoplasma, que são “plataformas” compostas por
diversas proteínas → produzem as proteínas IL - 1 beta e IL - 18, que são proteínas pró
- inflamatórias
A LPS em grandes quantidades é uma das principais toxinas que podem causar
choque séptico, por causa da resposta inflamatória exacerbada → principal envolvido
Aula Imunologia 17.04.24
- Reconhecimento de antígenos por linfócitos T
Linfócito T CD4 reconhecem apenas o MHC II, que são apresentados pelas células
APCs (macrófago, células dendríticas e linfócito B)
Linfócito T CD8 reconhece MHC I, que está presente em todas as células nucleadas
Depois que os linfócitos naive são ativados pelas células dendríticas, eles se tornam
linfócitos efetores e também linfócitos de memória, os quais, depois da infecção ser
combatida, eles continuam nessa região caso os mesmos antígenos voltem paraaquela mesma área de infecção
- Estrutura do TCR
Receptor da célula T são composta por duas cadeias proteicas alfa e beta, ligadas
entre si por ligações covalentes. Cada uma das cadeias proteicas possui uma região
variável e uma região constante. A região variável muda de um linfócito para outro, é
onde está o receptor para a célula APC uma sequência de aminoácidos que permite a
interação com o antígeno para o qual aquele linfócito consegue reconhecer. A região
constante é igual para todos os linfócitos T. Diferentemente do linfócito B, o receptor é
sempre ligado transmembrana
A maior parte da variabilidade das sequências é concentrada em curtos trechos, que
são chamados de regiões hipervariáveis, ou regiões determinantes da
complementaridade (CDR), porque elas formam a parte do receptor que se liga ao
antígeno
O linfócito T reconhece o complexo peptídeo MHC, que é um “pedaço” do antígeno + o
MHC
- Complexo TCR
Há também proteínas acessórias necessárias para a sinalização intracelular, que é
ativada pelo reconhecimento do antígeno: 2 moléculas CD3 e 2 cadeias betas → ainda
para o primeiro sinal
Complexo TCR = TCR + CD3 + cadeia beta
- Correceptores
Quando o Complexo TCR é ativado, as enzimas ligadas à porção citoplasmática das
proteínas sinalizadoras catalisam a fosforilação de outras proteínas. A fosforilação
desencadeia cascatas de sinalização complexas que culminam na ativação
transcricional de muitos genes e na produção de numerosas moléculas que medeiam a
resposta dos linfócitos
Porque são chamados de correceptores? POrque se ligam ao mesmo tempo que o
TCR se conecta com o MHC
- MHC
Lócus principal de histocompatibilidade é o locus gênico responsável pela rejeição de
tecidos/órgãos transplantados
MHC = HLA
Fenômeno da restrição do MHC consiste em: para que a célula T reconheça e
responda a uma proteína antigênica estranha, ela deve reconhecer o MHC na célula
apresentadora como sendo MHC próprio
- Estrutura do MHC
O MHC I é dividido em cadeia alfa 1 e cadeia alfa 2, e entre essas cadeias há a fenda
de ligação peptídica, que é onde os peptídeos se encaixam
O MHC II é dividido em cadeia alfa 1 e cadeia beta 1, e entre essas cadeias há a fenda
de ligação peptídica, que é onde os peptídeos se encaixam
- Ligação do peptídeo ao MHC
Cada molécula de MHC pode apresentar apenas um peptídeo de cada vez, porque
possui apenas uma fenda de ligação, mas cada molécula do MHC é capaz de
apresentar diversos tipos de antígenos → As moléculas do MHC possuem uma
especificidade “ampla” para a ligação de peptídeos
- Genes do lócus MHC
No MHC I, as cadeias alfa 1 e alfa 2 podem ser codificadas por genes A, B ou C
No MHC II, as cadeias alfa e beta podem ser codificadas por genes DPA 1 e DPB1 OU
DQA 1 e DQB1, entre várias outras combinações
Isso indica a poligenia do MHC → mais de um gene pode codificar as cadeias dos
MHCs
Polimorfismo indica que há diferentes alelos para a codificação de cada gene das
cadeias de MHCs
A codominância dos MHCs significa que são encontrados produtos de genes tanto do
pai quanto da mãe nas mesmas células e isso implica no aumento de números de
moléculas de MHC diferentes que podem apresentar peptídeos para as células T
Com esses três fatores acima, há uma grande variedade de antígenos que pode ser
reconhecida; além disso, diminui a possibilidade de um patógeno escapar da defesa de
todos os indivíduos de uma população
Aula Imunologia 22.04.24
- Especificidade do MHC
A especificidade do MHC é muito mais ampla que a especificidade dos anticorpos e
dos TCR → cada molécula de MHC pode se ligar a diversos peptídeos, mas não a
qualquer peptídeo. A ligação é influenciada pelo tamanho e composição de
aminoácidos do peptídeo e do assoalho da fenda. É graças a essa especificidade que
o MHC consegue apresentar vários peptídeos para vários linfócitos T
- Processamento e apresentação de antígenos proteicos
Na via do MHC I, há processamentos de antígenos no citosol. As proteínas foram
quebradas no citosol → ativa as células T CD8
Na via do MHC II, há processamentos de antígenos extracelulares que foram
endocitados. As proteínas foram quebradas na vesícula endocítica → ativam as células
T CD4
É importante que diferentes vias sejam ativadas, porque as células possuem funções
diferentes e local de atuação; respectivamente, no citosol e extracelular
Na molécula de MHC só entram peptídeos. É importante que os peptídeos que vão ser
expostos para os linfócitos T, sejam quebrados ainda dentro da célula, antes de serem
apresentados, para que a apresentação para os linfócitos seja de forma “estabilizada”.
- Via do MHC de classe I
Ubiquitina são proteínas que marcam proteínas mal formadas ou velhas para serem
degradadas
A proteína ubiquitina marca o antígeno, que vai ser transportado por um proteassoma
chamado de TAP. que vai levar para onde o MHC I está sendo formado e apenas
quando o MHC I está pronto que, esse peptídeo vai ser levado pelo complexo de golgi
para o MHC I e assim vai ser apresentado junto com o linfócito T CD8
- Via do MHC de classe II
Clip é um pedaço da cadeia invariante, que vai ocupar a fenda do MHC II, que vai dar
estabilidade ao MHC II, enquanto o antígeno é quebrado em peptídeo; além disso, o
clip evita que se liguem peptídeos do próprio RER (onde o MHC II está sendo formado)
no lugar do peptídeo que vem do antígeno. A molécula de HLA - DM vai desocupar a
fenda e vai substituir pelo peptídeo que vai ser apresentado para o linfócito T CD4,
quando as vesículas se fundem
- Epítopo imunodominante
O epítopo imunodominante é um dos antígenos que foram quebrados e foi o que foi
melhor encaixou no MHC e assim, ele é exposto para o linfócito
Esse epítopo pode ajudar no desenvolvimento de vacinas
Nem todos os indivíduos respondem aos epítopos imunodominantes usados em
vacinas devido à variabilidade do MHC
Aula Imunologia 24.04.24
- Especificidade e diversidade dos BCR
O que confere a especificidade é a presença dos receptores das células B com regiões
variáveis
Usando uma fração relativamente pequena do genoma, é possível gerar um grande
número de receptores com especificidades diferentes → gerando ampla diversidade
- Geração dos receptores de antígenos dos linfócitos
Os genes de receptores de antígenos são produzidos nas células B e T por um
processo que envolve o rearranjo de segmentos gênicos, por um processo que recebe
o nome de recombinação somática, no qual, no DNA das células progenitoras, há
vários segmentos gênicos que vão ser rearranjados de forma aleatória e sequencial,
produzindo éxons que vão codificar as regiões variáveis dos anticorpos e do TCR
“Somática” porque não ocorre na linhagem germinativa
A recombinação somática ocorre com o rearranjo de 3 tipos de segmentos gênicos: V,
D e J → por isso, a recombinação também pode ser chamada de Recombinação V (D)
J
No cromossomo 14, ocorre a recombinação gênica da região variável da cadeia
pesada dos anticorpos.
Os segmentos gênicos são espaçados por intervalos de DNA não codificantes, que
possuem o papel de sinalizar onde a recombinação deve ocorrer e onde estão os
limites que regulam a expressão desse gene.
Com o processo de recombinação, o segmento V será ligado com o segmento D e com
o segmento J, produzindo o éxon VDJ, que vai codificar o domínio variável da cadeia
pesada.
Sendo que a cadeia constante é codificada de forma diferente: inicialmente, ela vai ser
codificada como cadeia constante de IgM, através do gene Cmi
No cromossomo 2, ocorre a recombinação para a formação da região variável da
cadeia leve. Nesse cromossomo, o segmento V será ligado com o segmento J,
produzindo o éxon VJ, que vai codificar o domínio variável da cadeia leve
Depois da recombinação somática, o éxon VDJ é transcrito e então ocorre o splicing,
no qual os genes não codificantes vão ser removidos e o gene que codifica a região
constante da IgM (Cmi) se une ao éxon VDJ. Ocorre então, a tradução, que após esse
processo, é formado a cadeia pesada da IgM, com o éxon VDJ correspondendo a
região variávele o gene Cmi correspondendo à região constante. O mesmo processo
ocorre no cromossomo 2, com a diferença que vão ser formados éxons VJ e não VDJ
PS: enzimas que “selecionam” os segmentos VDJ são chamadas de RAG - 1 ou RAG -
2. Enzimas que “colam” os segmentos são chamadas de Enzimas TdT
- Sequências Sinais de Reconhecimento (RSS)
Sequências sinais de recombinação é o fenômeno que as enzimas RAG possuem a
propriedade de identificar os segmentos gênicos V, D e J para que ocorra a
recombinação da forma correta
- Mecanismos moleculares da recombinação somática
Depois das enzimas Rag - 1 e Rag - 2 terem cortados a dupla fita de DNA e
selecionado os segmentos VDJ, a enzima TdT vão acrescentar nucleotídeos entre os
segmentos gênicos, aumentando ainda mais a diversidade dos linfócitos B.
- Geração de diversidade
Diversidade combinatória (dada pelo número máximo de combinações possíveis V, D e
J, e considerando as duas cadeias da região variável, a diversidade se dá pelo produto
das duas cadeias) + Diversidade juncional (Dada pela adição e deleção dos
nucleotídeos nas regiões de junção) = Diversidade total
- Desenvolvimento dos linfócitos
A produção de linfócitos não depende da presença de antígenos, porém quando o
linfócito está pronto, é necessário que haja a presença de um antígeno para testar se
esse linfócito realmente é eficiente
Em um primeiro momento é expresso o segmento gênico Cmi, porque o linfócito naive
é formado como IgM para em um outro momento transformar em outro isotipo.
Se há algum problema na enzima RAG, não há formação de linfócitos B → Condição
chamada de Imunodeficiência Combinada Grave
O processo de recombinação para BCR e para TCR é muito semelhante, mas ocorre
em cromossomos diferentes. Sendo que a cadeia leve da região variável é
correspondente com a região variável da cadeia beta; e a cadeia pesada da região
variável é correspondente com a região variável da cadeia alfa
Quando o TCR, por exemplo, está na fase de “pré - T” significa que a cadeia beta já foi
formada, ou seja, a célula está com o receptor parcialmente formado → se a cadeia
beta for formada da forma correta, é estimulada a formação da cadeia alfa; se a cadeia
beta foi formada de forma incorreta, não ocorre formação da cadeia alfa e a célula sofre
apoptose → ponto de controle
- Processo de seleção dos linfócitos B
- Processo de seleção dos linfócitos T
Depois que o receptor do linfócito T foi formado, ele é testado com uma célula dupla
positiva, ou seja, que possui MHC I e MHC II.
Se for apresentado a célula APC e ela reagir de forma fraca para o próprio peptídeo,
ocorre a seleção positiva → a célula é mandada para os tecidos linfoides periféricos,
sendo que, se ela reconhece o MHC II, o complexo CD8 vai ser reprimido; se ela
reconhece o MHC I, o complexo CD4 será reprimido.
Porém, se for apresentado a célula APC e ela reagir de forma forte para o próprio
peptídeo, ocorre a seleção negativa e a célula sofre apoptose → isso acontece, porque
ao reconhecer de forma forte, essa célula pode reconhecer as próprias células do
corpo como antígenos e atacá - las.
Pode ocorrer também que se for apresentada uma célula APC com os MHC e não
houver reconhecimento para o próprio peptídeo, ocorre a morte por negligência e a
célula sofre apoptose
- Síndrome de DiGeorge
É uma doença causada por ausência ou má formação do timo, na qual há poucos ou
nenhum linfócitos T, gerando vários problemas, inclusive a imunodeficiência combinada
grave de forma indireta, porque a ausência de Linfócitos T CD4 prejudica na ação das
imunoglobulinas
- Tabela importante
Aula Imunologia 10.07.24
- Revisão
Linfócitos T CD8 se diferenciam em linfócitos citotóxicos; Linfócitos T CD4 se
diferenciam em linfócitos T helper. Os linfócitos T helper possui alguns tipos
importantes → Th1, Th2, Th17 e Thf (Th folicular). Sendo que o Th folicular é
importante por ajudar os linfócitos B
- Segundo sinal
São importantes para que os linfócitos T e B reajam ao antígeno e possam produzir
citocinas, etc.
Todo caso de infecção pode gerar uma resposta autoimune concomitantemente,
porque a célula dendrítica pode apresentar um peptídeo próprio, porque a célula
dendrítica pode apresentar vários peptídeos, inclusive o dela → resposta autoimune
não quer dizer que vai gerar uma doença imune
- Linfócitos T helper
Em casos que os macrófagos fagocitam os antígenos, mas não consegue destruir eles
completamente, os linfócitos T helper, mais especificamente o tipo Th1, manda
citocinas para potencializar a ação dos macrófagos para que ele destrua esse
antígeno.
- Ativação dos linfócitos T naive
Primeiro sinal: reconhecimento do antígeno pelos TCR
Segundo sinal: São ligantes específicos do linfócito T que se conectam com outro
ligante da célula APC → são chamados de coestimuladores porque estão estimulando
ao mesmo tempo que o antígeno
São necessários esses dois sinais para que haja resposta adaptativa
PS: CD3 e cadeias betas não se ligam a nada, tendo função de transdução de sinal, o
qual vai ser “continuado” pelo segundo sinal, daí a importância do CD3 e cadeias
betas.
O segundo sinal garante que o linfócito T produza a resposta adaptativa apenas
quando realmente for necessário
Há também a produção e liberação de citocinas pelas células APC (alguns livros
chamam de terceiro sinal). Essas citocinas vão complementar a ativação dos linfócitos
T
- Coestimuladores
Os principais coestimuladores são membros da família B7/C28
A expressão de B7 - 1 e B7 - 2 é regulada para que as respostas sejam iniciadas
apenas quando necessárias. Essa regulação é estimulada pelas células dendríticas →
destaca a importância da resposta inata no processo de ativação dos linfócitos T naive
Quando a célula dendrítica é ativada, a expressão de B7 - 1/B7 - 2 aumenta muito, o
que ocorre enquanto a célula dendrítica leva o antígeno para o linfócito T naive. Essa
expressão de B7 ajuda na migração das células dendríticas → mais eficientes que os
macrófagos para a ativação dos linfócitos naive
PS: B7 - 1 = CD80; B7 - 2 = CD86 → Ambas se conectam com o CD28 presentes nos
linfócitos T.
O ligante de CD40 (CD40L) amplifica ainda mais a ativação do segundo sinal pela
célula dendrítica → ligante está presente no linfócito T
Se a célula dendrítica apresentar algum antígeno para o linfócito T, mas não houver
produção de coestimuladores, não haverá expressão de segundo sinal, logo, não será
produzida nenhuma resposta, então a célula T se tornará anérgica → não irá se
proliferar, nem diferenciar
- Receptores inibidores da família B7/C28
São o CTLA - 4 e PD - 1
CTLA - 4 vai limitar a resposta, para fazer um “feedback negativo” no momento de
contração da resposta adaptativa, ou seja, evitar o excesso de resposta adaptativa.
Estão presentes na célula T reguladora. Se conecta ao B7 - 1 e B7 - 2. São similares
ao CD28
Já o PD - 1 também inibe a resposta adaptativa, por meio da estimulação da contração
da resposta adaptativa. Além disso, ele também ajuda na resposta anti - tumoral. Se
liga ao PDL - 1. Estão presentes na célula T CD8.
Exemplo clínico de bloqueio de coestimulador: há um medicamento chamado
Abatacepte que vai bloquear o coestimulador (CD28, por exemplo) para estimular uma
diminuição da resposta inflamatória → indicado para pacientes que possuem artrite
reumatoide, por exemplo.
- Particularidades na ativação das células T CD8 naive
Apresentação cruzada: É uma particularidade da célula dendrítica que fagocita o
antígeno e forma pela via de MHC II, mas esse MHC II não apresenta para os linfócitos
T CD8, então essa célula dendrítica vai mandar alguns peptídeos para o citosol, que
vai ser processado pelo MHC I para que o antígeno seja apresentado para o linfócito T
CD8
Participação de células T CD4: células T helper produzem moléculas que estimulam
diferenciação de linfócito T citotóxico
- Respostas funcionais dos linfócitos T ativados
Quando os linfócitos T estão ativados, ocorre aumento da sobrevivência celular (ocorre
produção de proteínas anti - apoptose), proliferaçãocelular e diferenciação em células
efetoras e de memória
Na proliferação celular: Quando a célula T é ativada, ela começa a produzir IL - 2, que
vai estimular a produção do receptor de IL - 2 → o que vai aumentar a ação da IL - 2 no
linfócito, aumentando a expansão clonal da célula selecionada pelo antígeno.
Na diferenciação de células efetoras: acontece na sequência da proliferação, na qual o
microambiente que vai favorecer em qual tipo a célula vai se diferenciar e então ocorre
a migração.
- Declínio da resposta imune
Sobrevivência das células T depende de três fatores: antígenos, coestimuladores e
interleucina - 2. Quando esses fatores começam a cair, ocorre o início da contração,
levando a apoptose.
Aula Imunologia 15.07.24
- Mecanismos efetores da imunidade celular
Lembrando que LFA - 1 é uma célula (presente no linfócito) que vai permitir a melhor
adesão entre célula T e as células APC
- Diferenciação e funções das células TCD4 efetoras
Os fatores de transcrição também estimulam a diferenciação das células T CD4
O terceiro sinal é ativado pelas citocinas liberadas pela APC, que também estimula a
ativação da célula. Dependendo do antígeno, a célula APC vai produzir diferentes
citocinas (citocinas indutoras) para estimular a diferenciação em diferentes tipos de
células T CD4 por fatores de transcrição específicos (STAT4, STAT1. STAT6, etc na
figura abaixo)
- Células Th1
Quando o patógeno conseguiu sobreviver dentro do macrófago, a célula APC vai
produzir a citocina IL - 12 como terceiro sinal para a célula T se diferenciar em Th1.
Então o Th1 irá produzir IFN - gama (citocina de assinatura) para amplificar a resposta
do macrófago, para que ele possa neutralizar o patógeno que está dentro dele. As
células NK também estão presentes nesse caso → vão produzir também IFN - gama
para estimular ainda mais a diferenciação do linfócito T em Th1. IFN - gama possui 2
funções nesse caso: estimulação da diferenciação do linfócito T em Th1 e amplificação
da resposta do macrófago → ativação clássica de macrófagos. Sendo que essa
ativação do macrófago ocorre no local da lesão, a qual para onde a célula Th1 já
diferenciada migrou.
Assim, o macrófago irá secretar mais citocinas (TNF, IL - 1, IL - 12, quimiocinas);
aumentar a expressão de MHC e coestimuladores; e mata os patógenos em seu
interior
- Células Th2
Em casos de Helmintos → Citocina indutora: IL - 4. A célula Th vai se diferenciar em
Th2 que vai produzir IL - 4, IL - 5 e IL - 13 (citocinas de assinatura). Nesse caso, não
vai ter ação da célula dendrítica, porque ela não produz IL - 4, o próprio linfócito naive
vai produzir IL - 4, para ocorrer diferenciação em Th2 → não há terceiro sinal nesse
caso.
Ações IL - 4 e IL - 13 → estimulação das células B (que vão produzir anticorpos, o IgE
→ promove degranulação de mastócitos), secreção de muco intestinal e peristaltismo
→ aumento do muco ajuda na expulsão do helminto; ativação alternativa do macrófago,
ocorre uma ativação do macrófago M2 → macrófago produz efeitos anti - inflamatórios,
reparo tecidual depois da ação de eosinófilos → Processo chamado de macrófago
alternativamente ativado.
PS: Na presença de IFN - gama e de ligantes microbianos de TLR, o macrófago possui
ativação de M1 que possui outras ações
Ação IL - 5 → ativação de eosinófilo para liberação de grânulos para eles agirem sobre
os parasitas
- Células Th17
Atacam fungos e bactérias extracelulares
Citocinas indutoras: IL - 6, IL - 1, IL - 23, TGF - beta → necessita de todas. IL - 17 e IL -
22 → citocinas de assinaturas.
Ações IL - 17 → produção de quimiocinas, TNF, IL - 1, IL - 6 em células teciduais, que
vão estimular inflamação e respostas de neutrófilos; produção de peptídeos
antimicrobianos pelas células teciduais
Ações IL - 22 → estimulam células teciduais a produzir peptídeos antimicrobianos e a
aumentar a função de barreira
Aula Imunologia 17.07.24
MANHÃ
- Diferenciação e funções das células TCD8
Citocinas indutoras IL - 12 e IFN - gama
Fatores de transcrição T - bet e Eomesodermina
Mesmo raciocínio para as células TCD4
As células TCD4 cooperam na diferenciação das células TCD8, porque produz as
citocinas IL - 12 e IFN - gama (citocinas indutoras da TCD8) e também por causa da
resposta amplificadora estimulada pela citocina CD40L estimulando a CD40 na célula
APC → ajuda porque os coestimuladores da TCD4 e da TCD8 são os mesmos.
O auxílio das células TCD4+ é importante quando a resposta inata ao antígeno é fraca
– infecções virais latentes; tumores
- Funções efetoras dos linfócitos T citotóxico
Sinapses imunológicas é o contato entre as células T citotóxicas e a célula - alvo → A
formação de sinapse imunológica garante que os grânulos da célula T citotóxica
atinjam a célula-alvo e também impede que esses grânulos matem uma célula vizinha
que não está infectada.
- Mecanismo de morte das células - alvo pelas células T CD8 → pode ser de duas
formas
Primeira forma: Na sinapse imunológica, a perforina causa uma perturbação na
membrana da célula - alvo, para que a granzima entre e induza a apoptose da célula -
alvo
Segunda forma: morte celular mediada por receptores ligantes → Fast da célula TCD8
e Fas é da célula - alvo → induzindo a apoptose da célula - alvo
Cascata de apoptose: a granzima ativa algumas proteínas, que vão ativar a liberação
de conteúdos mitocondriais (citocromo c, por exemplo), que vão ativar a enzima
caspases, que vão ativar endonucleases que vão fragmentar o núcleo e formar os
corpos apoptóticos (“bolhas”) na célula - alvo → não induz resposta inflamatória, morte
mais silenciosa
- Exaustão das células T
Em casos de antígenos persistentes ou tumores difíceis de se resolver → as células T
são produzidas e diferenciadas, matam várias células - alvo e vão sendo gradualmente
extintas → exaustão de células T. Assim, as células T CD8 vão expressar PD - 1 e
CTLA - 4, os quais os vírus ou o tumor vai expressar ligantes de PD - 1 e ligantes de
CTLA - 4 (receptores inibidores de TCD8)→ estimulando esse processo de exaustão
das células T. É um mecanismo de atenuação do dano tecidual, mas é também um
principal mecanismo de escape das células tumorais.
Esse processo de exaustão pode acontecer nas células TCD4 também, mas é mais
bem caracterizado nas células TCD8.
- Células T de memória
Podem ocorrer duas formas: depois que a célula T naive se tornou uma célula T efetora
e se diferenciou em Th1, Th2 ou Th17, podem ser diferenciadas em células
Th1/Th2/Th17 de memória. Ou podem se tornar células efetoras de memória sem ser
diferenciadas → Células T de memória
PS: não é célula imatura, mas célula T naive
As células T de memória Sobrevivem após eliminação do Ag e iniciam respostas mais
intensas e mais rápidas nas reexposições por vários motivos: expressão elevada de
proteínas antiapoptóticas; resposta de 1 - 3 dias (mais rápida que as células T naive),
porque possui alterações epigenéticas, as quais deixam mais acessíveis os locus de
citocinas e outras moléculas efetoras; as células T de memória estão presentes em
maior número do que as células T naive para o mesmo antígeno; as células de T
memórias estão presentes nos tecidos periféricos sem necessidade de migração do
linfonodo como as células T naive, por exemplo; possuem capacidade de
autorrenovação; ativação menos dependente da coestimulação; células mantidas por
citocinas (por exemplo IL - 7) na ausência do antígeno.
Divididas em subpopulações: Células T de memória central → presente nos tecidos
linfoides; células T de memória efetora → presentes nos órgãos não linfoides
- Doença autoimune
Reflete uma falta de mecanismos regulatórios
- Migração dos linfócitos T
A migração é dependente das seguintes substâncias presentes nos linfócitos T: L -
selectina, CCR7 são substâncias presentes nos linfócitos T naive no linfonodo. Quando
os linfócitos T são ativados, essas substâncias mudam para CXCR7 e ligantes de E-
selectina ou P - selectina, que vão ser atraídas por quimiocinas do tecido infectado →
assim, os linfócitos caem na correntesanguínea e vão para o tecido infectado
- S1P
S1P é um lipídio quimioatraente que está em concentrações mais altas no sangue e na
linfa em relação aos linfonodos, então quando os linfócitos T naive se encontram com
esse lipídio no sangue, ele internaliza esse receptor (S1PR) e vai para o linfonodo,
onde vai aumentar a expressão do receptor novamente, fazendo o linfócito T voltar
para o sangue e assim, eles circulam
Quando o linfócito T é ativado, ele fica no linfonodo, porque a expressão de S1PR é
reprimida nessas células e então esse linfócito ativado se encaminha para o sítio de
inflamação
TARDE
- Visão geral da resposta humoral
Nas células B ocorre secreção de anticorpo, troca de isotipo e maturação da afinidade.
Também fazem células B de memória.
- Resposta T dependente
Com o auxílio da célula TCD4, a resposta da célula B é mais intensa, ocorre troca de
isotipos, anticorpos com alta afinidade, produção de células B de memória e células
plasmáticas de vida longa. Se não houver essa ajuda do linfócito T CD4, o resultado da
resposta humoral será diferente
Sendo que a célula T que vai ajudar essa célula B é o linfócito TCD4 que consegue
reconhecer o mesmo antígeno que o linfócito B.
- Resposta T independente
Quando não tem a ajuda do linfócito T CD4, vão ser feitos anticorpos com baixa
afinidade e plasmócitos de vida curta; principalmente IgM
O linfócito B reconhece outros antígenos que não sejam peptídeos proteicos, como
carboidrato, lipídio, etc
- Resposta T dependente
Folículo linfoide é uma região dos tecidos linfoides periféricos ricos em linfócitos B. Ao
redor desse folículo linfoide, há uma região rica em linfócitos T
Os linfócitos B também recirculam.
O antígeno vem pela linfa (de forma solúvel), entram pelos vasos linfáticos aferentes,
passam pelo seio subcapsular e chegam na região do folículo linfoide. Então os
macrófagos presentes no seio subcapsular e/ou as células dendríticas foliculares
transportam o antígeno na sua membrana até os linfócitos B → essas células NÃO
FUNCIONAM COMO MHC, apenas transportam os antígenos para os linfócitos B
- Reconhecimento do antígeno pelos linfócitos B
Mesmo processo do linfócito T
Quando a imunoglobulina reconhece o antígeno, ela internaliza esse mesmo antígeno.
A célula B não necessita de APC
Também necessita do segundo sinal.
- Ativação dos linfócitos B
O sistema do complemento é ativado ainda na resposta inata e torna o patógeno
opsonizado, que vai ser reconhecido pelo linfócito B, através de correceptores da célula
B (CR2/CD21) e junto com outros correceptores (CD19, CD81) vai ajudar na ativação
da célula B
Consequências funcionais: sobrevivência aumentada, proliferação, interação com
células T auxiliares, aumento de resposta a citocinas, migração do folículo em direção
a células T ativadas e secreção de anticorpos
- Sequência de eventos nas respostas T dependentes
A célula dendrítica apresenta para a célula T, ativando ela. Ao mesmo tempo, a célula
B reconhece o antígeno e é ativada, então, a célula B vai até a margem do tecido
linfoide para se encontrar com o linfócito T ativado. Então, na margem do tecido
linfoide, algumas células B se diferenciam em plasmócitos de vida curta e as células
TCD4 se diferenciam em TCD4 folicular (ThF), então os plasmócitos de vida curta
ficam na margem, já os linfócitos ThF + células B que não se diferenciaram vão para
dentro do folículo, onde as células B vão sofrer algumas alterações em uma região
chamada Centro Germinativo
A célula ThF vão produzir IL - 21 dentro do centro germinativo
- Interação linfócito B - linfócito ThF
Vai aparecer o CD40 na célula B, que vai se conectar ao ligante CD40 No linfócito ThF,
o que vai estimular várias diferenciações internas no linfócito B
- Princípio do Reconhecimento ligado
As células B e as células T auxiliares devem reconhecer epítopos do mesmo complexo
molecular para que possam interagir. Não necessariamente são os mesmos epítopos,
mas é o mesmo antígeno. Sendo que a célula B precisa apresentar o epítopo para a
célula T para haja o reconhecimento ligado
Em uma situação prática: em um antígeno que possui epítopos carboidratos e proteína,
então o anticorpo B vai internalizar e quebrar o antígeno para apresentar o epítopo
proteico para a célula TCD4, para assim ter uma resposta melhor e mais completa. A
resposta T independente se torna T dependente. Exemplo: vacina conjugada
Haemophilus influenzae tipo B.
- Primeira fase da resposta: foco extrafolicular
Diferenciação de plasmócitos de vida curta → são os plasmócitos na margem do tecido
linfoide. Vão secretar IgM
Sendo que toda infecção mediada pelos linfócitos B, ocorre primariamente secreção de
IgM
- Segunda fase da resposta: reação do centro germinativo
Dentro do folículo, vai ocorrer secreção de outros isotipos (IgG/IgA/IgE) → já ocorreu
diferenciação do linfócito B em plasmócitos de vida longa que secretam outro tipo de
anticorpo (dois níveis de diferenciação)
Os plasmócitos de vida longa migram para a medula óssea. Dentro do folículo são
produzidas células B de memória também
Aula Imunologia 22.07.24
- Estrutura centro germinativo
Folículo linfoide primário → folículo com células B naive
Folículo secundário → folículo com centro germinativo
Zona escura do folículo → região onde células estão proliferando; zona clara do folículo
→ região onde há seleção de células com maior afinidade
As células dendríticas foliculares não são APC, mas possuem prolongamentos que
retêm antígenos → essa retenção é importante para seleção das células com alta
afinidade
- Maturação de afinidade
Nos linfócitos ativados nos centros germinativos, ocorrem mutações na porção variável
de Imunoglobulina, alterando genes desses linfócitos (mais especificamente no
segmento VDJ) → altera a afinidade dos linfócitos com o antígeno, aumentando ela.
Esse aumento de afinidade aumenta à medida que a resposta humoral dependente da
célula T progride
O anticorpo após a mutação, possui uma resposta mais eficiente do que no momento
pré - mutação
Maturação da afinidade é induzida pelas células ThF através das citocinas e da
conexão do CD40L com o CD40 (na célula B). O CD40L induz a enzima AID, que é
uma enzima que troca uma base nitrogenada Citidina pela Uridina através da retirada
de um complexo amina → como não possuímos a base U, essa é uma lesão no DNA,
logo, vai haver a tentativa de reparo de DNA, mas ocorrerão falhas → essas falhas são
as mutações. Como essas mutações são frequentes, pode - se dizer que essa enzima
provoca hipermutações.
PS: essas mutações são em linhagens somáticas, mas não nas linhagens
germinativas.
A seleção de células B vai ocorrer depois das mutações, selecionando as células que
possuem maior afinidade de ligação com o antígeno e assim, elas receberão sinais de
sobrevivência e de proliferação. As demais células com menor força de afinidade com o
antígeno sofrerão apoptose, por falta dos sinais de sobrevivência e proliferação →
sinais mandados pelo antígeno.
A resposta da célula B depois do centro germinativo NÃO fica mais específica, mas
com maior afinidade
Depois da proliferação, as células migram para a zona clara. Já na zona clara, as
células passam pela seleção e podem se diferenciar em células de memória ou em
plasmócitos de vida longa. As células que não tiveram estímulos para se diferenciar
vão voltar para a zona escura para se proliferar e assim, elas podem sofrer novas
mutações e até aumentar a afinidade de ligação com o antígeno. Sendo que as
mutações vão ocorrer enquanto essas células se proliferam, para depois ocorrer a
seleção.
- Recombinação de troca
Para produzir IgM ou IgD, não necessita de sinal das células T helper, na qual vai
ocorrer expressão do segmento VDJ, mas com alteração no gene Cmi (no caso do
IgM) e no gene Cdelta (IgD), porque ela produz 2 tipos de RNAm.
As células B naive possui IgM e IgD expressos na superfície ao mesmo tempo
- Recombinação de troca
Citocinas das células ThF estimulam a transcrição do DNA em uma das regiões de
troca, provocando uma aberturade DNA. CD40L induz a expressão de AID, que vai
converter C’s em U’s por desaminação, ocorrendo uma lesão do DNA, então ocorre
reparo de quebra de dupla fita → o DNA fica quebrado na região de IgM e IgD, e então
esse segmento “quebrado” é descartado, sobrando a IgE ou IgG, por exemplo
As células de memória são diferentes das células naive em relação a imunoglobulina
que está sendo expressa como receptor.
- Síndrome de Hiper - IgM
Ocorre um defeito na troca de classe devido à mutações no CD40 → número normal de
células B e IgM sérica normal ou aumentada, mas IgG e IgA reduzidas ou ausentes.
PS: Não ocorre aumento de IgD, porque os plasmócitos secretam mais IgM do que IgD.
Nessa doença, o centro germinativo não se forma nos linfonodos.
- Diferenciação em plasmócitos e células de memória
A célula plasmática (ou plasmócito de vida longa) vai para medula óssea e secretam
anticorpos → mesmo que o antígeno tenha sido eliminado, essa célula continua
secretando anticorpos. O que não vai causar uma inflamação excessiva, por exemplo,
porque os anticorpos são moléculas efetoras solúveis que agem apenas em contato
com o antígeno.
A célula de memória podem residir no tecido (assim como a célula T) ou recircular no
tecido linfoide, então quando o antígeno volta, essa célula é ativada e sofre
diferenciação em plasmócitos de vida longa, que vão para a medula e secretam
anticorpos.
PS: A célula de memória ativada pode ser diferenciada em plasmócitos de vida longa
ou de vida curta
Hipótese: Os estímulos para diferenciação depende de afinidade → se a célula possui
muita afinidade, elas se diferenciam em plasmócitos de vida longa; se a célula possui
uma afinidade não tão alta, a célula se diferencia em célula de memória, para quando
ela for ativada novamente, essa afinidade aumenta ainda mais
- Plasmócitos
Plasmoblasto = célula intermediária entre célula B em repouso e célula plasmática
sIg = Ig na superfície
- Células B de memória
Podem se autorrenovar
Expressam sIg, mas secretam pouco ou nenhum anticorpo
- Papel dos plasmócitos de vida longa
É importante que haja plasmócitos de vida longa e as células B de memória ao mesmo
tempo porque em casos de reinfecção, os anticorpos secretados pelos plasmócitos são
uma resposta mais rápida para o vírus; porém pode ser que esses anticorpos não
sejam suficientes, se houver uma variante, por exemplo. Então, as células B de
memória podem ajudar, reconhecendo essa variante e assim, produzindo a resposta
necessária para combater o vírus.
Aula Imunologia 29.07.24
- Resposta primária x secundária
O que caracteriza a diferença entre as duas respostas é que a primeira seria na
primeira exposição aos antígenos e que a segunda resposta seria no segundo contato
com os mesmos antígenos; por isso que no primeiro momento do gráfico, tem uma
curva muito maior de IgM do que no segundo momento; enquanto a curva de IgG
aumenta na nova exposição porque ocorre ação das células de memória
Na resposta primária das células B, ocorre uma queda de IgG (na curva de IgG onde
tem dois tracinhos), porque os plasmócitos de vida longa estão morrendo.
Sempre que for uma segunda exposição, a curva de IgG sempre vai ser mais
significativa do que a curva de IgM
Se fosse feito uma curva de afinidade nesse gráfico, a curva da afinidade de IgG seria
crescente, porque as células B estão constantemente voltando para o centro
germinativo para sofrerem mais diferenciação e terem ainda maior afinidade.
Se for feito um teste e forem detectados IgM e IgG positivamente → infecção mais
recente; se o teste for detectado apenas IgG positivamente → infecção mais antiga.
Se for necessário comparar as duas curvas de IgG para descobrir se a infecção é mais
recente ou mais antiga e se não for detectado IgM, pode se analisar pela força de
afinidade → afinidade maior de IgG, infecção mais antiga
- Resposta T independente
São casos de anticorpos com baixa afinidade e plasmócitos de vida curta → não tem
ajuda de células T
Importante para fornecer resposta imediata específica contra bactérias encapsuladas
(opsonização por IgM permite a fagocitose)
- Célula B - 1
Vem a partir do fígado fetal
- Célula B - 2 da zona marginal
Produzidas na medula óssea, vão para o baço e podem ser divididos em dois tipos:
célula B - 2 folicular e célula B - 2 da zona marginal → as células B da zona marginal
também podem ser encontradas nos linfonodos
Sendo que as células B - 1 e B - 2 da Zona Marginal são as principais fontes dos
chamados anticorpos naturais (IgM “pré-formada”) → são anticorpos que são induzidos
por antígenos muito corriqueiros no nosso corpo, fazendo com que pareçam “naturais”
do nosso corpo
Reagem com polissacarídeos e lipídeos microbianos comumente encontrados, sendo
provavelmente induzidos pela microbiota → Células com diversidade limitada
- Mecanismos efetores da resposta humoral
Os anticorpos podem neutralizar os microrganismos e toxinas; podem promover a
opsonização e fagocitose dos microrganismos; podem agir de forma citotoxicidade
celular dependente de anticorpos; além disso, os anticorpos podem realizar ativação do
sistema do complemento → lise do microrganismo, fagocitose de microrganismos
opsonizados do complemento e também podem mediar a inflamação
Nem todos os anticorpos exercem todas essas funções acima
- Características dos isotipos
IgM é secretada de forma pentamérica; IgA é secretada em forma dimérica; IgE e IgG é
são secretadas em formas monoméricas; IgD é muito pouco ou não secretada
- Distribuição dos isotipos de anticorpos no organismos
IgM mais presente no sangue; IgG mais presente no sangue e no líquido extracelular;
IgA mais presente nas secreções; IgE mais presente nos mastócitos (na pele, mucosa
e nos vasos sanguíneos)
No caso da IgA, ela é secretada nas secreções e entra na célula, através de um
receptor localizado no epitélio, o receptor de Ig polimérica → esse receptor também
transporta IgM → esse transporte é chamado de transcitose
O IgG, também é transportado por um receptor → o receptor Fc neonatal (FcRn), esse
receptor ajuda no transporte da IgG materna para o feto pela placenta. Esse receptor
também ajuda na reciclagem e na transcitose do IgG no epitélio do intestino, fígado e
rins
- Receptores Fc
Os receptores Fc diferem quanto: à classe de Ig a qual se ligam; à afinidade da ligação;
aos tipos celulares em que são encontrados; ao efeito da ligação
- Anticorpos neutralizantes
São anticorpos que neutralizam o antígeno, ou seja, bloqueiam/inibem a ação desses
anticorpos, além de bloquear a ligação do microrganismo, bloqueia também a infecção
de uma célula adjacente; e bloqueia também a ligação da toxina ao receptor celular
A neutralização pode ser feita por qualquer anticorpo, mas é feita principalmente pelos
anticorpos circulantes
- Ativação do sistema complemento
Principalmente por IgM e IgG
- Opsonização e fagocitose
A bactéria está opsonizada e com anticorpo IgG → O C3b se liga ao CR1 (receptor do
macrófago) e o anticorpo se liga ao receptor Fc, ocorrendo a fagocitose das bactérias
→ as membranas dos macrófagos se fusionam, criando um fagossomo → os
lisossomos se fusionam ao fagossomo, liberando enzimas que degradam essa bactéria
É necessário que se tenha IgG na superfície bacteriana, para que haja ligação cruzada
com o receptor Fc
Porque a citotoxicidade celular é dependente de anticorpo?
O que é FcyRIII, Fc alfa RI, etc??
Aula Imunologia 02.08.24
- Sistema do complemento (HELP)
Via clássica: Na parede do patógeno, tem um antígeno, que depois de reconhecido
pelo anticorpo, vai ocorrer uma cascata de ativação, sendo o C1 a primeira proteína a
ser ativada e vai ter característica enzimática, que vai quebrar dois componentes que
estão circulando: C2 e C4. O C2 quando quebrado se torna C2 a e C2 b, e o C4 se
torna C4 a e C4 b, sendo que C2 e C4 só são ativados quando são quebrados. C4 b se
liga de forma covalente a membrana e C2 a também, formando um complexo
enzimático --> C3 convertase porque eles convertem o C3 inativo em forma ativa, que
tambémtem afinidade com a membrana, o C3 também é dividido em C3 a e C3 b e o
C3 b também se conecta com a membrana do patógeno. C2 a, C4 b e C3 b forma a C5
convertase, que vai quebrar C5 em a e b. C5 b se liga ao C6. O C6 se liga ao C7, que
se liga ao C8 e ao C9, o C9 forma um poro, finalizando esse complexo → Complexo de
ataque a membrana. O complexo de ataque a membrana é formado por C5 b, C6, C7,
C8 e C9 que vai furar a parede bacteriana e entrar água dentro da bactéria e ela entra
em lise osmótica
O C1 é na verdade um complexo formado por uma subunidade q, e por 2 subunidades
r e por 2 subunidades s → então, quando o C1 é ativado, a proteína muda sua
conformação, o C1q é ativado, ele ativa as subunidades r e depois as subunidades s.
IgM e IgG que ativam a C1 para começar o sistema do complemento
PS: todo esse processo pode ocorrer no sangue ou no tecido que foi infectado.
Via da Lectina: A proteína que inicia é a do tipo lectina. Manose é um resíduo de
carboidrato do patógeno que o ser humano não possui --> um pamp. Então a Lectina é
uma proteína de reconhecimento padrão solúvel que reconhece uma manose. Então
as Masps, proteínas associadas a Lectina, vai quebrar C2 em C2 a e C4 em C4 b que
vai quebrar C3 em C3 b, que vai formar a C5 convertase, que vai chamar C6, C7, C8 e
C9. Não precisa de anticorpo. A via da Lectina é uma via de imunidade inata
Via alternativa: o C3 circulante quebra de forma espontânea, mas muito lentamente,
então, o C3 b é ativado e se conecta a membrana, o fator B se liga ao C3 b, o Fator D
reconhece, se liga e quebra um pedaço do fator B, deixando o Fator B b, (nesse
momento o Fator D sai da membrana) então o C3 b Fator B b, quebra mais um C3 em
C3 b, que quando o C3 b se liga, forma uma C5 convertase, que vai formar mais um
complexo de ataque a membrana
PS: Todas as vias formam o complexo de ataque a membrana
PS 2: A C5 convertase precisa da C3 b
PS 3: Os que não participam (C3 a, C4 a e C2 b), tem um alto potencial inflamatório e
chamam macrófago e ativam eles para promover inflamação. A ligação de C3 b e C4 b
tem afinidades com membranas sem precisar de receptor.
- Funções do sistema complemento
Opsonização e fagocitose: C3b é a proteína do sistema do complemento que melhor
opsoniza o patógeno
Lise: A lise mediada pelo sistema do complemento só conseguem gerar lise em
bactérias que possuem uma parede celular mais fina. Algumas bactérias de parede
mais grossa e protozoários conseguem escapar da lise mediada pelo complemento
Estimulação das reações inflamatórias
- Eliminação dos complexos imunes
Complexos imunes são complexos antígenos - anticorpos que circulam na corrente
sanguínea. Para eliminar esses complexos, a proteína do C1 do sistema complemento
vai se ligar ao complexo imune e ativar a C3 convertase, para deposição de C3 b,
então, o C1 sai e a C3 b vai se conectar com o receptor CR1 das hemácias, que vai
levar o complexo imune + C3 b para o baço, onde lá eles vão ser eliminados
- Ativação da célula B
O sistema complemento também ajuda na proliferação e diferenciação da célula B
Células dendríticas foliculares possuem receptores para sistema do complemento
- Regulação da ativação do complemento
Proteína properdina é a única que faz regulação positiva (estimula o sistema
complemento), na qual na via alternativa, ela vai estimular a C3b Bb (C3 convertase) →
faz a C3 convertase trabalhar por mais tempo. Produzida por neutrófilos ativados por
patógenos.
Já a regulação negativa é importante para evitar a ativação do complemento em
células normais e também para limitar a duração da ativação da cascata (frear a
cascata para não causar efeitos colaterais). As proteínas podem ser de dois tipos:
proteínas de membranas e proteínas plasmáticas, que possuem afinidade por células
do hospedeiro → possuem função geral de impedir a formação da C3 convertase, que
é crucial para as 3 vias
A inibição da C3 convertase pode ser feita de várias formas: dissociação das C3 -
convertases, formação do Fator I, que vai clivar e inativar C3b e C4b
Em doenças que há deficiência de fator I, há ativação desregulada do Sistema
complemento e ocorre redução de C3 plasmático por consumo, de tanto que o C3 está
sendo quebrado. Em pacientes que possuem essa doença, há infecções repetidas por
bactérias piogênicas, que são bactérias que formam pus, que é formado por neutrófilos
e fagócitos → paciente com dificuldade na fagocitose de bactérias
Outro tipo de regulação negativa é a regulação da atividade de C1, ocorre inibição de
C1, limitando ativação de C4 e C2
Mais um tipo de regulação negativa é a inibição do MAC (Complexo de ataque à
membrana) pela proteína S ou pela proteína CD59 que ambas inibem o C9 de formas
diferentes
Se ocorre deficiência de alguma proteína de alguma via, as demais conseguem realizar
a ativação do complemento, mas se ocorre deficiência na C3, vai haver grande prejuízo
da fagocitose