Tox aula 4 - Toxicologia dos Medicamentos 2025

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Toxicologia dos Medicamentos
Graduação em Farmácia
INTRODUÇÃO À TOXICOLOGIA DE MEDICAMENTOS
A toxicologia de medicamentos é uma área essencial da ciência que busca entender os efeitos adversos e as interações dos medicamentos no organismo humano. 
É crucial para garantir a segurança dos medicamentos e minimizar os riscos de intoxicações e reações adversas. 
O conhecimento da toxicologia de medicamentos é fundamental para profissionais de saúde, farmacêuticos e pesquisadores, que trabalham para desenvolver e administrar medicamentos de forma segura e eficaz.
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CASOS DE INTOXICAÇÃO HUMANA
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Exposição Acidental
Casos de intoxicação podem ocorrer devido à exposição acidental a medicamentos, como a ingestão de doses excessivas, a administração errônea ou a exposição a substâncias tóxicas. Crianças pequenas são especialmente vulneráveis a acidentes com medicamentos, e a vigilância dos pais é fundamental.
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Uso Inadequado
O uso inadequado de medicamentos, como o consumo de medicamentos sem receita médica ou o uso de medicamentos com finalidades diferentes das indicadas, pode levar à intoxicação. É essencial seguir as instruções do médico ou farmacêutico para o uso correto de medicamentos.
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CASOS DE INTOXICAÇÃO HUMANA
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Interações Medicamentosas
A interação entre diferentes medicamentos pode aumentar o risco de intoxicação. É fundamental informar o médico sobre todos os medicamentos que você está utilizando, incluindo medicamentos de venda livre, vitaminas e suplementos, para evitar interações medicamentosas perigosas.
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Reações Adversas
Alguns medicamentos podem causar reações adversas, que podem variar de leves a graves. Reações adversas podem ser resultado de sensibilidade individual ao medicamento, doses elevadas ou uso prolongado. O conhecimento das reações adversas de cada medicamento é crucial para a segurança do paciente.
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MONITORAMENTO DE NÍVEIS PLASMÁTICOS
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Coleta de Amostras
O monitoramento de níveis plasmáticos de medicamentos envolve a coleta de amostras de sangue do paciente em intervalos específicos, geralmente após a administração do medicamento.
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Análise Laboratorial
As amostras de sangue são então analisadas em laboratórios especializados, que medem a concentração do medicamento no plasma sanguíneo.
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Interpretação dos Resultados
Os resultados da análise são interpretados por um profissional de saúde, que avalia se a concentração do medicamento está dentro da faixa terapêutica desejada, ou se há necessidade de ajustar a dose do medicamento.
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Ajustes na Dosagem
Com base na interpretação dos resultados, o médico pode ajustar a dose do medicamento, se necessário, para garantir que o paciente esteja recebendo a quantidade adequada do medicamento para o tratamento eficaz da condição médica.
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CASOS DE INTOXICAÇÃO HUMANA POR AGENTES TÓXICOS 
(DADOS DE 2017 – SINITOX)
CASOS, ÓBITOS E LETALIDADE DE INTOXICAÇÃO OCORRIDAS NO BRASIL SEGUNDO REGIÃO
(DADOS DE 2012 -2016 – SINITOX)
Casos de intoxicação humana – SINITOX, 2016
Valor absoluto: 76115  casos de intoxicação, dos quais:
	
	20.637 provocados por medicamentos (27,11% do total) 
	20% superior a 2006 (22.552 casos)
CAUSAS: 
	acidentes individuais = 8.911 casos ou 32,7%
	tentativa de suicídio = 8.888 ou 32,6%
	uso terapêutico = 5.855 ou 21,5%
	erro de administração = 1.368 ou 5%
	automedicação = 919 ou 3,4%
DADOS SUBNOTIFICADOS!!!
No Brasil, 37 crianças e adolescentes são vítimas de intoxicação ou envenenamento todos os dias, alerta Sociedade Brasileira de Pediatria (SBP) (SINITOX, 2017)
 EFEITO DOSE-RESPOSTA 
O efeito dose-resposta é um conceito fundamental na área da saúde e toxicologia, que descreve a relação entre a quantidade de uma substância ou intervenção e a resposta biológica ou efeito observado. 
Essa relação é frequentemente representada graficamente por uma curva dose-resposta, que mostra como a resposta aumenta ou diminui à medida que a dose da substância ou intervenção aumenta.
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 TIPOS DE EFEITO DOSE-RESPOSTA
Efeito linear: nesse tipo de efeito dose-resposta, a resposta aumenta ou diminui de forma proporcional à dose da substância ou intervenção. Por exemplo, se a dose de um medicamento é dobrada, a resposta também será dobrada.
Efeito não-linear: nesse tipo de efeito dose-resposta, a resposta não aumenta ou diminui de forma proporcional à dose. Em vez disso, a resposta pode aumentar de forma exponencial, atingir um platô ou até mesmo diminuir após um determinado ponto.
Efeito limiar: nesse tipo de efeito dose-resposta, uma dose mínima é necessária para que ocorra uma resposta observável. Abaixo desse limiar, a resposta é nula ou mínima.
 TIPOS DE EFEITO DOSE-RESPOSTA
Sugestão de leitura
Intoxicação por medicamentos cresce 20% em uma década no Brasil
https://www.ictq.com.br/guia-de-carreiras/993-intoxicacao-por-medicamentos-cresce-20-em-uma-decada-no-brasil
Interação medicamentosa: entenda os riscos de se medicar sem orientação
https://portal.fiocruz.br/noticia/interacao-medicamentosa-entenda-os-riscos-de-se-medicar-sem-orientacao
INTOXICAÇÃO MEDICAMENTOSA
 Paracetamol 
 Ácido acetilsalicílico (AAS) / salicilato
 Benzodiazepínicos (Diazepam e Clonazepam)
 Barbitúricos (Fenobarbital)
Opióides (Morfina)
 Digoxina
 Dipirona
 Haloperidol
 Carbamazepina
Determinar:
1- toxicodinâmica;
2- dependência (se houver);
3- tratamento de reversão da intoxicação.
A intoxicação por paracetamol está entre as principais causas de falência hepática (Hepatite fulminante) no mundo, sendo importante o diagnóstico precoce para o estabelecimento do tratamento adequado e consequente diminuição da mortalidade.
Derivado do metabolismo da fenacetina, com ação analgésica e antipirética, introduzido clinicamente pela primeira vez nos Estados Unidos em 1955, provando ser uma droga extremamente segura em dose adequada, o que levou à sua popularidade.
PARACETAMOL
Crianças acima de 1 ano e abaixo de 5 anos representaram 27,8% dos casos e pacientes abaixo de 10 anos totalizaram 37,8% de todos os casos de intoxicação por medicamento. 
Em idosos, os medicamentos também são os agentes intoxicantes mais prevalentes e a maioria dos casos estão relacionados ao uso terapêutico.
A intoxicação por paracetamol raramente é mortal nas crianças que não atingiram a puberdade, por razões que não se compreendem bem. As crianças com mais de 12 anos, tal como os adultos, correm o risco de sofrer uma lesão hepática por overdose.
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CEATOX
PARACETAMOL - TOXICOCINÉTICA
ABSORÇÃO: trato gastrointestinal, principalmente no intestino delgado;
Biodisponibilidade de 80%.
A MEIA-VIDA é de 2,4-4h, podendo ser prolongada em pacientes com diminuição da função hepática.
O pico de concentração sérica após a dose terapêutica ocorre em 30–60 min, após uma overdose de fármacos de liberação imediata, o pico ocorre em 4h.
METABOLIZAÇÃO: hepática 
EXCREÇÃO: urinária 
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PARACETAMOL
DOSE TÓXICA:
				Acima de 4 g / dia 
FATORES QUE PODEM LEVAR INTOXICAÇÃO POR PC:
Uso crônico de bebidas alcoólicas - reduz o depósito de glutationa hepática;
Uso concomitante de medicações que induzam o CYP2E1 como anticonvulsivantes, tuberculostáticos e anti-histamínicos;
Alterações genéticas nas isoenzimas do citocromo P450, como ocorrida na Síndrome de Gilbert;
Tabagismo;
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PARACETAMOL - METABOLISMO E EFEITO TÓXICO
90% do PARACETAMOL é conjugado a sulfato e glucuronídeo e excretado na urina; 
Pequena quantidade é excretada na urina sem sofrer metabolização;
5% é metabolizado via citocromo P450 em NAPQI (N-acetil-pbenzoquinoneimina), composto tóxico para as células hepáticas; 
NAPQI é rapidamente conjugado ao Glutationa hepática, formando composto atóxico que é eliminado na urina; 
Uma superdosagem esgota o depósito hepático de Glutationa. Resultando no acúmulo de NAPQI, causando necrose hepatocelular e, possivelmente, dano a outros órgãos (p. ex., rins e pâncreas).
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PARACETAMOL - TOXIDODINÂMICA METABOLISMO
Metabolizado no fígado
CYP2E1
PARACETAMOL
METABOLIZA
GERA O METABOLITO(NAPQI)
N-acetil-p-benzoquinoneimina
DOSAGEM TERAPÊUTICA
CONJUGAÇÃO
GLUTATIONA
EXCREÇÃO
SUPER DOSAGEM
LIGA NOS HEPATÓCITOS
HEPATOTOXICIDADE
PARACETAMOL - METABOLISMO
Náuseas,
Vômitos,
Diaforese (suor intenso),
Palidez,
Mal Estar,
Icterícia,
Confusão Mental,
A Aspartato Aminotransferase (AST) é o marcador mais sensível para detectar o início da hepatotoxicidade são maiores a 10.000 UI/L.
PARACETAMOL - MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DE SUPERDOSAGEM
PARACETAMOL - MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DE SUPERDOSAGEM
PARACETAMOL - TRATAMENTO
Carvão Ativado 1 mg/Kg (máximo 50g em até 4 horas de ingestão)
N-Acetilcisteína (NAC):
Liga-se diretamente com o metabólito tóxico (substitui o Glutationa); 
Aumenta a síntese do Glutationa hepática;
Diminui entre 21% e 28 % mortalidade em caso de insuficiência hepática; 
Repõe os estoques de glutationa hepática aumentando a conjugação desta substância ao NAPQI e sua consequente destoxificação.
PARACETAMOL – POSOLOGIA DO ANTIDOTO
Os regimes de administração do antídoto são os seguintes:
Via Oral - Esquema de 72h: uma dose de ataque 140mg/kg diluído a 5% em suco, e manutenção com 17 doses de 70mg/kg, com intervalos de 4h
Via Endovenosa – Esquema de 20h, dividido em 3 fases:
a) 150 mg/kg diluído em 200ml SG 5%, administrado em 15 - 60 min;
b) 50 mg/kg diluído em 500ml SG 5%, administrado em 4h;
c) 100 mg/kg diluído em 1L SG 5%, administrado em 16h.
NOMOGRADA DE RUMACK- MATHEUS
Os salicilatos são ainda bastante utilizados, principalmente em crianças, como analgésicos e antipiréticos.
A fonte mais comum de envenenamento por salicilato é a própria aspirina (ácido acetilsalicílico), que é rapidamente hidrolisada em salicilato no trato gastrointestinal, fígado e corrente sanguínea.
A intoxicação aguda por salicilatos é mais frequente em crianças por ingestão acidental; em adultos, ocorrem por tentativas de suicídio.
SALICILATOS - ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (AAS)
O ácido acetilsalicílico (AAS) é encontrado no mercado comumente associado a anti-histamínicos, descongestionantes nasais sistêmicos, cafeína e outros fármacos.
AAS  salicilato = Intoxicação ocorre por salicilato = SALICILISMO
Pico de concentração plasmática é atingido cerca de 0,5 a 2h
 Intoxicação aguda: dose > 150mg/Kg
 Intoxicação crônica: uso frequente de dose terapêutica elevada
ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (AAS)
ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (AAS) 
FARMACOCINÉTICA
ABSORÇÃO: estômago e no intestino delgado alto. 
As aplicações de ácido salicílico na pele lesada resultam em absorção sistêmica significativa. 
Ligam-se às proteínas plasmáticas (50-80%), especialmente à albumina. 
BIOTRASNFORMAÇÃO (METABOLIZAÇÃO): Hepático
O salicilato é hidrolisado a ácido salicílico por esterases hepáticas e em menor extensão na mucosa gastrintestinal.
Os três principais produtos são o ácido salicilúrico (conjugado com glicina), salicilfenólico e acilglicurônico (conjugado com ácido glicurônico).
EXCREÇÃO: é feita na urina como ácido salicílico livre (10%), ácido salicilúrico (75%), salicilfenólico (10%) e acilglicurônico (5%) e ácido gentísico ( 40 horas (ação longa)
Os benzodiazepínicos são uma classe de fármacos com ação ansiolítica, hipnótica, miorrelaxante e anticonvulsivante. É uma das principais causas de intoxicação medicamentosa, mas, apesar de sua alta morbidade, possui baixa letalidade. 
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BENZODIAZEPÍNICOS - TOXICOCINÉTICA
Os benzodiazepínicos estão entre os fármacos mais prescritos e utilizados do mundo.
Absorção: 
São bem absorvidos pelo trato gastrointestinal., mas podem também ser administrados por via IV.
Apresentam alta lipossolubilidade para atingir o SNC
Distribuição: 
São bem distribuídos pelos tecidos por sua alta taxa de lipossolubilidade, necessário para atingir o cérebro.
Metabolização: 
hepática ( maior parte)
Excreção: 
renal
Os benzodiazepínicos agem como depressores no sistema nervoso central, ligando-se aos receptores de ácido gama-aminobutírico (GABA A). 
Essa ligação aumenta a ação do GABA, um neurotransmissor inibitório, 
Eles modulam os canais do GABA, facilitando a abertura dos canais de cloro nas célulasnervosas e reduzindo a sua excitabilidade,
Os receptores GABA-A possuem Subunidades Alfa Beta e Gama. O GABA se liga nas subunidades Alfa e Beta e os Benzoazepinicos se ligam ao Alfa e Gama. Ele somente auxilia na ação desse GABA, ele não faz o papel do GABA ele só atua quando está presente este neurotransmissor.
BENZODIAZEPÍNICOS - TOXICODINÂMICA 
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BENZODIAZEPÍNICOS
BENZODIAZEPÍNICOS – DIAZEPAM E CLONAZEPAM
TOXICODINÂMICA 
Agonista do receptor GABA-A
abertura do canal GABA-A para o influxo de íons cloreto (Cl-) para o citoplasma da célula nervosa; 
hiperpolarização (tensão citoplasmática extremamente negativa); 
 inibição de toda a neurotransmissão nervosa;
Dependência  tolerância dos receptores GABA-A devido a estimulação prolongada.
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.MANIFESTAÇÃO CLÍNICA
Intoxicação leve a moderada: sonolência, sedação, fala arrastada.
Intoxicação grave: coma com depressão respiratória, hipotensão, hipotermia, depressão do sistema nervoso central, ataxia, tremores, miose, hiperexcitabilidade.
Síndrome de abstinência: pode ser precipitada pela descontinuação abrupta após longo tempo de uso de benzodiazepínicos.
ATENÇÃO: associação com álcool ou com outros depressores potencializa os efeitos dos benzodiazepínicos!
BENZODIAZEPÍNICOS - SUPERDOSAGEM
BENZODIAZEPÍNICOS - SUPERDOSAGEM
TRATAMENTO
Suporte cardio-respiratório;
Lavagem gástrica por sonda nasogástrica;
Carvão ativado 1g/Kg;
Flumazenil (antagonista - não usar em pacientes que faz uso crônico para epilepsia, hipertensão intracraniana ou abuso crônico para não gerar síndrome de abstinência).
Dose inicial 0,2 mg (2 ml) IV em 30 segundos, caso não haja resposta nos próximos 30 segundos administrar 0,3 mg (3ml), a seguir a cada 1 minuto dose de 0,5 mg (5 ml), até o máximo de 3 mg.
Tempo de meia – vida 50 minutos
O índice terapêutico estreito e a superdosagem fez com que se substituísse os barbitúricos pelos benzodiazepínicos.
	50 % número de óbitos por barbitúricos.
Fatores que influenciavam na intoxicação dos barbitúricos:
 Falta de especificidade de efeito no SNC;
 Baixo índice terapêutico;
 Grande número de interações medicamentosas;
BARBITÚRICOS
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ABSORÇÃO: Completa mas lenta, principalmente em intestino delgado. Início da ação em 10 a 60 minutos.
DISTRIBUIÇÃO: Amplamente distribuídos no organismo, atravessando todas as barreiras inclusive a placentária.
Barbitúrico = Fenobarbitalprolongando a contração das fibras miocárdicas.
Os digitálicos têm a capacidade de aumentar o tônus vagal (ativação do sistema nervoso parassimpático), diminuindo a condução pelos nós sinoatrial (estrutura do coração que a coordenação dos batimentos cardíacos) e nó atrioventricular (controlam o fluxo sanguíneo dos átrios para os ventrículos). 
Estas ações em conjunto explicam os efeitos tóxicos, caracterizados principalmente por bradicardia e arritmias.
Não cria dependência
DIGOXINA - FARMACODINÂMICA
O tônus vagal é a ativação do sistema nervoso parassimpático, que está diretamente relacionado à saúde física e mental. Ele é responsável por: 
Conferir um certo grau de irregularidade à frequência cardíaca 
Influenciar a respiração 
Controlar funções involuntárias do corpo, como o ritmo cardíaco, a pressão arterial e o sistema imunitário.
nó sinoatrial, também conhecido como nó sinusal ou marcapasso atrial, é uma estrutura do coração que gera os impulsos elétricos que controlam a contração dos átrios e a coordenação dos batimentos cardíacos.
Duas das válvulas são referidas como válvulas atrioventriculares (AV). Eles controlam o fluxo sanguíneo dos átrios para os ventrículos. A válvula AV no lado direito do coração é chamada de válvula tricúspide; fica entre o átrio direito e o ventrículo direito.
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A ação excessiva desses mecanismos também pode resultar em bloqueios cardíacos de diversos graus;
o aumento do cálcio intracelular resultante do mecanismo de ação da digoxina também predispõe os tecidos de condução (nó sinoatrial, feixe de His e fibras de Purkinje) ao disparo prematuro, por tornar mais positivo o potencial de repouso de membrana. Isto contribui para os efeitos pró-arrítmicos da Digoxina.
DIGOXINA - TOXICODINÂMICA
O feixe de His e as fibras de Purkinje são estruturas do sistema de condução elétrica do coração, que são responsáveis por gerar e distribuir os impulsos elétricos que fazem o músculo cardíaco se contrair:
O feixe de His e as fibras de Purkinje são estruturas do sistema de condução elétrica do coração, que são responsáveis por gerar e distribuir os impulsos elétricos que fazem o músculo cardíaco se contrair: 
Feixe de His
É um grupo de fibras que conduz os impulsos elétricos do nó atrioventricular para os ventrículos. O feixe de His divide-se em dois ramos, um direito e outro esquerdo, que conduzem os impulsos para cada um dos ventrículos. 
Fibras de Purkinje
São células musculares que constituem os ramos direito e esquerdo do feixe de His. As fibras de Purkinje conduzem os impulsos cardíacos para todo o miocárdio ventricular, permitindo que os ventrículos se contraiam de forma coordenada. 
As fibras de Purkinje são maiores do que as células do músculo cardíaco adjacente e têm menos miofibrilas, o que resulta em menos estriações transversais. 
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DIGOXINA - DOSE TÓXICA
Há uma estreita margem de segurança: a dose terapêutica eficaz é próxima da dose potencialmente tóxica; 
Adultos com função renal normal também podem se intoxicar com o consumo de poucos comprimidos de digoxina; 
Adultos: 2 a 3 mg: Pode desenvolver sintomas. > 5 mg: Toxicidade grave, > 10 mgl: Potencialmente fatal. 
Crianças: > 0,1 mg/Kg - Pode desenvolver sintomas. > 4 mg: Potencialmente fatal.
DIGOXINA - MANISFESTAÇÕES CLÍNICAS
Reações gastrointestinais
Desordens neurológicas e visuais: visão verde-amarelada, vertigem, fadiga, mal estar 
Arritmias dos variados tipos
Bradicardia  Parada cardíaca
A intoxicação por Digoxina pode precipitar arritmias, algumas delas parecidas com as arritmias para as quais a droga é indicada. 
Um dos efeitos tóxicos bem documentados dos digitálicos são as arritmias malignas. Essas arritmias podem levar à morte súbita, principalmente em pacientes com níveis séricos elevados e que apresentem alterações metabólicas, como hipopotassemia.
A hipopotassemia é uma condição que se caracteriza pela diminuição da concentração de potássio no sangue, sendo também conhecida como hipocalemia.
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A intoxicação por opióides é uma complicação potencialmente letal e evitável e na maioria dos casos resulta de má-prática na prescrição.
Fatores como a compreensão inadequada por parte do paciente dos riscos do uso indevido de medicamentos, erros na administração da droga e abuso da medicação.
OPIÓIDES
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Os opioides são fármacos que aliviam a dor moderada ou intensa, de ação no SNC e que também provocam sedação e uma sensação de bem-estar exagerada. 
Os opióides podem causar morte, têm efeitos tóxicos em múltiplos sistemas de órgãos, 
Durante a overdose têm sua farmacocinética alterada, o que pode prolongar a intoxicação; 
OPIÓIDES
O consumo prolongado possibilita instauração da tolerância e dependência,, no caso da diminuição da dose habitual pode surgir a síndrome de abstinência, - caracterizada por náuseas, vômitos câimbras etc,,, chamado de rebote.
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Diferentes opióides apresentam diferentes propriedades farmacocinéticas;
Atuam no mecanismo da dor agindo com agonistas dos receptores µ, κ, e δ no corno dorsal da medula.
A toxicidade o vício se dá pela ativação da via mesolimbica – recompensa e prazer.
OPIÓIDES
Papaver somniferum
Opiáceos
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OPIÓIDES
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ABSORÇÃO pode ser gastrintestinal quando administrado por via oral ou pode ser admistrado via IV (disbribuição).
METABOLIZAÇÃO hepática
EXCREÇÃO biliar
OPIÓIDES - TOXICOCINETICA
OPIÓIDES -TOXICODINÂMICA 
MECANISMO DE AÇÃO: 
Existem pelo menos 5 receptores opioides com ampla distribuição – Efeito sistêmico dos analgésicos opioides; 
Distribuem-se pelo encéfalo (áreas sensoriais límbicas e do hipotálamo, amígdala e região cinzenta periaquedutal), medula espinhal, vasos sanguíneos....;
OPIÓIDES -TOXICODINÂMICA 
Os receptores µ estão amplamente distribuídos em todo o encéfalo, e sua função relaciona-se com a integração motora-sensorial e percepção dolorosa. 
Os receptores δ encontram-se nas áreas relacionadas à olfação, neocórtex, caudado-putamen, núcleo acumbens e amígdala. Parecem ter papel na integração motora, olfação e função cognitiva. 
Os receptores ĸ são observados nos núcleo caudado-putamen, acumbens, amígdala, hipotálamo, neurohipófise, eminência média e núcleo do trato solitário. Suas prováveis funções relacionam-se com balanço hídrico, ingesta alimentar, percepção dolorosa e atividade neuroendócrina . 
OPIÓIDES – TOXIDODINÂMICA
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OPIÓIDES -TOXICODINÂMICA 
Os opioides são: agonistas integrais, agonistas parciais e antagonistas de receptores diversos  opioides distintos acarretam efeitos distintos.
Os receptores opioides, são acoplados à proteína G e amplamente distribuídos em áreas envolvidas na sensação de dor, como cérebro, medula espinhal, pele e trato gastrointestinal;
Efeitos em canais iônicos da membrana: 
Promovem abertura dos canais de K+: 
Hiperpolarização – redução da excitabilidade neuronal; 
Inibição da abertura dos canais de Ca++: redução da liberação de neurotransmissores.
A redução do AMPc será a responsável por afetar significativamente a função celular do neurônio, pois causará abertura de canais de potássio, o que, por sua vez, irá hiperpolarizar os neurônios, deixando-os “inativos”
A proteína G é uma molécula que fica ancorada na membrana citoplasmática e possui três subunidades (alfa, beta e gama). Quando ela está em repouso, a unidade alfa está ligada a uma molécula de GDP. Quando o NT se liga ao receptor, a proteína G troca a molécula de GDP pelo GTP e a subunidade alfa desliza-se pela membrana até encontrar uma molécula efetora. 
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OPIÓIDES - INTOXICAÇÃO
O principal efeito tóxico é a diminuição da frequência e da profundidade da respiração, o que pode progredir para apneia. 
Outras complicações (p. ex., edema pulmonar, que geralmente se desenvolve em minutos a algumas horas após a superdosagem de opioides) e morte resultam primariamente da hipóxia. 
As pupilas ficam mióticas. Delirium, hipotensão, bradicardia, diminuição da temperatura corporal e retenção urinária também podem acontecer.
OPIÓIDES – MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
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TRATAMENTO:Suporte Ventilatório,
Caso haja hipotensão corrigir,
Nos casos de edema agudo de pulmão não usar diurético (não é congestão),
Lavagem gástrica,
Carvão ativado 1 mg/Kg
Manitol para evitar constipação
Antídoto - Naloxona – IV 0,2 a 0,4 mg, caso não responda em 2 a 3 minutos, fazer doses adicionais de 1 a 2 mg, no máximo até 10 mg.
OPIÓIDES
Dependência? Sim - Dessensibilização (tolerância) dos receptores Mi e Kappa
DIPIRONA
A dipirona passou a ser comercializada em 1.921, e após 1 ano foi introduzida no mercado brasileiro com o nome comercial de Novalgina® 
A dipirona é classificada como analgésico e antiinflamatório não esteróide (AINE) e seus efeitos são inquestionáveis. 
Enquadra-se na relação dos medicamentos isentos de prescrição (MIPs), disponível em várias apresentações como solução oral, supositórios, comprimidos e xaropes.
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DIPIRONA
Alguns autores não recomendam o uso de dipirona, sendo este fármaco proibido em países como EUA e Reino Unido. 
Isto é devido ao suposto efeito depressor da medula óssea, o que poderia levar a uma anemia aplástica e, principalmente, agranulocitose
A anemia aplástica é uma doença rara que ocorre quando a produção de células sanguíneas é suprimida, resultando em uma diminuição das células do sangue. É também conhecida como aplasia de medula óssea e é a mais comum das síndromes de falência medular.
A agranulocitose é uma situação na qual há uma queda abrupta no número dos granulócitos (neutrófilos, basófilos e eosinófilos), que são algumas formas de glóbulos brancos. A agranulocitose induzida pela dipirona, apesar de temporária e reversível, é um quadro potencialmente fatal, pois pode deixar o paciente completamente indefeso contra infecções
A anemia aplástica é uma doença rara que ocorre quando a produção de células sanguíneas é suprimida, resultando em uma diminuição das células do sangue. É também conhecida como aplasia de medula óssea e é a mais comum das síndromes de falência medular.
A agranulocitose é uma situação na qual há uma queda abrupta no número dos granulócitos (neutrófilos, basófilos e eosinófilos), que são algumas formas de glóbulos brancos, células do nosso sistema imunológico responsáveis pelo combate a germes invasores. A agranulocitose induzida pela dipirona, apesar de temporária e reversível, é um quadro potencialmente fatal, pois pode deixar o paciente completamente indefeso contra infecções.
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DIPIRONA - TOXICODINÂMICA
O mecanismo de ação da dipirona consiste na inibição em níveis periféricos da
síntese de prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos, e pela inibição reversível e
irreversível da enzima ciclooxigenase (COX I, II e III), impedindo com isso a
sensibilização dos algioceptores, entretanto podemos observar também ação no
bloqueio da percepção dolorosa do tálamo (sistema nervoso periférico)
Em estados febris a dipirona apresenta atividade antitérmica
acionada por meio de um efeito inibitório sobre os centros termorreguladores,
ocasionando uma normalização da produção de calor a nível central.
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DIPIRONA
DOSAGEM TERAPEUTICA:
Adultos e adolescentes acima de 15 anos
500 mg - 1 a 2 comprimidos até 4x ao dia.
INTOXICAÇÃO:
4000 mg/kg por via oral, 
400 mg por kg de peso corporal por via intravenosa. Os sinais de intoxicação: sedação taquipneia e convulsões pré-morte
SINAIS E SINTOMAS:
 Comum: náuseas, vômito, dor abdominal, deficiência da função renal/insuficiência renal aguda (ex. Devido à nefrite intersticial) 
 Raramente: sintomas do sistema nervoso central (vertigem, sonolência, coma, convulsões) e queda da pressão sanguínea (algumas vezes progredindo para choque) bem como arritmias cardíacas (taquicardia). 
 Doses muito elevadas: podem provocar coloração avermelhada na urina (metabólito atóxico = ácido rubazônico) 
Manutenção dos sinais vitais,
Lavagem gástrica,
Carvão ativado 1g/Kg (repetido por 3 doses)
Avaliar função renal
Gasometria (possível acidose metabolica)
Eletrólitos 
Glicemia
Se o paciente tiver sangramento solicitar hemograma completo.
OBS: Pacientes que ingeriram quantidadesmeio da inibição da geração dos potenciais de ação;
Para desencadear o coma os níveis séricos devem estar > 20 µg/mL
CARBAMAZEPINA - SINAIS E SINTOMAS
Depressão do SNC: desorientação, redução do nível de consciência sonolência, alucinação, coma, visão borrada, distúrbio da fala, nistagmo, ataxia, discinesia, hipo-reflexia tardia, convulsões, distúrbios psicomotores, hipotermia, midríase.
 depressão respiratória, edema pulmonar. 
 taquicardia, hipotensão, síncope em associação com parada cardíaca. 
 vômito, esvaziamento gástrico retardado, motilidade intestinal reduzida. 
 retenção de urina (oligúria ou anúria); hiponatremia, possibilidade de acidose metabólica, possibilidade de hiperglicemia e aumento de creatinina fosfoquinase muscular (rabdomiólise). 
CARBAMAZEPINA
TRATAMENTO:
Estabilização dos sinais vitais;
Suporte ventilatório;
Carvão ativada 1g/KG. Em doses múltiplas diminui meia – vida.
Alcalinização da urinária – bicarbonato de sódio - IONIZAÇÃO (85%).
Hemodiálise – quando paciente não responde a terapia de suporte ou com concentração sanguínea acima de 10 a 15 mg/dl.
Dependência? Sim - tolerância dos receptores/canais de sódio devido ao bloqueio prolongado
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
https://www.youtube.com/watch?v=bHyKEPeixbQ
EXERCÍCIOS
Paracetamol: Qual é o mecanismo de ação do Paracetamol e como a overdose pode levar à hepatotoxicidade?
Ácido acetilsalicílico (AAS) / Salicilato: Como o AAS afeta a função plaquetária e quais são os riscos associados à sua toxicidade?
Benzodiazepínicos (Diazepam e Clonazepam): Quais são os sintomas de abstinência dos benzodiazepínicos e como eles podem ser tratados?
Barbitúricos (Fenobarbital): Qual é o índice terapêutico dos barbitúricos e por que isso os torna particularmente arriscados em casos de overdose?
Opióides (Morfina): Como os opióides causam depressão respiratória em casos de overdose?
Digoxina: Quais são os sinais de toxicidade da Digoxina e como eles podem ser gerenciados clinicamente?
Dipirona: A Dipirona é conhecida por causar agranulocitose; quais monitoramentos devem ser feitos ao prescrever este medicamento?
Haloperidol: O Haloperidol pode levar a efeitos extrapiramidais; o que são esses efeitos e como podem ser tratados?
Carbamazepina: A Carbamazepina tem risco de causar síndrome de Stevens-Johnson; quais outros efeitos adversos graves devem ser comunicados aos pacientes?
Toxicidade Dose-Dependente: Como o conceito de toxicidade dose-dependente se aplica a esses medicamentos?
RESPOSTAS
Paracetamol:
Mecanismo de ação: O Paracetamol atua inibindo a síntese de prostaglandinas no sistema nervoso central, o que reduz a febre e alivia a dor.
Hepatotoxicidade: A overdose de Paracetamol leva à formação de um metabólito tóxico (NAPQI) que esgota o glutationa hepático, resultando em necrose hepática.
Ácido acetilsalicílico (AAS) / Salicilato:
Função plaquetária: O AAS inibe irreversivelmente a ciclooxigenase-1 (COX-1) nas plaquetas, reduzindo a formação de tromboxano A2 e, consequentemente, a agregação plaquetária.
Riscos de toxicidade: A toxicidade do AAS pode causar acidose metabólica, hiperventilação, zumbido, e em casos graves, edema pulmonar e coma.
Benzodiazepínicos (Diazepam e Clonazepam):
Sintomas de abstinência: Os sintomas incluem ansiedade, insônia, irritabilidade, tremores, sudorese, e em casos graves, convulsões.
Tratamento: A abstinência pode ser tratada com a reintrodução gradual do benzodiazepínico e, eventualmente, a redução lenta da dose.
Barbitúricos (Fenobarbital):
Índice terapêutico: Os barbitúricos têm um índice terapêutico estreito, o que significa que a dose terapêutica está próxima da dose tóxica, aumentando o risco de overdose.
Riscos: A overdose pode causar depressão respiratória, coma e morte.
RESPOSTAS
5. Opióides (Morfina):
Depressão respiratória: Os opióides ativam receptores μ-opioides no tronco cerebral, diminuindo a resposta do centro respiratório ao dióxido de carbono, o que pode levar à hipoventilação e apneia.
6. Digoxina:
Sinais de toxicidade: Incluem náuseas, vômitos, diarreia, visão borrada ou amarelada, arritmias cardíacas e confusão.
Gerenciamento: A toxicidade pode ser tratada com a administração de anticorpos específicos contra a digoxina (digibind), correção de eletrólitos e monitoramento cardíaco.
7. Dipirona:
Agranulocitose: A Dipirona pode causar uma redução grave dos glóbulos brancos, aumentando o risco de infecções.
Monitoramento: É importante monitorar regularmente a contagem de leucócitos durante o tratamento com Dipirona.
8. Haloperidol:
Efeitos extrapiramidais: Incluem distonia aguda, parkinsonismo, acatisia e discinesia tardia.
Tratamento: Podem ser tratados com anticolinérgicos (como biperideno), redução da dose ou troca por outro antipsicótico com menor risco de efeitos extrapiramidais.
9. Carbamazepina:
Efeitos adversos graves: Além da síndrome de Stevens-Johnson, a Carbamazepina pode causar agranulocitose, anemia aplástica e hepatotoxicidade.
Avisos aos pacientes: Os pacientes devem ser informados sobre os sinais de reações cutâneas graves e a necessidade de monitoramento regular de hemograma e função hepática.
10. Toxicidade Dose-Dependente:
Conceito: A toxicidade dose-dependente ocorre quando os efeitos tóxicos de um medicamento aumentam com a dose. Isso é relevante para todos os medicamentos listados, pois doses terapêuticas podem ser seguras, mas doses excessivas podem levar a efeitos adversos graves.
EXERCICIO 
Explique as curvas dose-resposta para os fármacos X, Y e Z
RESPOSTA
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