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Este manual ha sido impreso con papel ecológico, sostenible y libre de cloro, y ha sido certificado según los estándares del FSC (Forest Stewardship Council) y del PEFC (Programme for the Endorsement of Forest Certification). MANUAL AMIR Hematología (17.ª edición) ISBN 978-84-19895-28-8 DEPÓSITO LEGAL M-22211-2023 ACADEMIA DE ESTUDIOS MIR, S.L. www.academiamir.com info@academiamir.com DISEÑO Y MAQUETACIÓN Equipo de Diseño y Maquetación AMIR Nuestra mayor gratitud a Hernán R. Hernández Durán, alumno AMIR, por haber realizado de manera desinteresada una revisión de erratas de nuestros manuales, que ha permitido mejorar esta 17.ª edición. La protección de los derechos de autor se extiende tanto al contenido redaccional de la publicación como al diseño, ilustraciones y fotografías de la misma, por lo que queda prohibida su reproducción total o parcial sin el permiso del propietario de los derechos de autor. Dirección editorial EDUARDO FRANCO DÍEZ (5) AIDA SUÁREZ BARRIENTOS (37) MIKEL MAEZTU RADA (27) PILAR PÉREZ GARCÍA (8) JAIME CAMPOS PAVÓN (9) http://www.academiamir.com mailto:info@academiamir.com Hematología HM 4 5 Orientación MIR Asignatura de importancia media-alta en la oposición. Son frecuentes las preguntas en forma de caso clínico y las de verdadero/falso. Es una asignatura sencilla si se tienen los conceptos claros y se enfoca el estudio del temario de forma razonada. Fíjate que hay grandes grupos de enfer- medades que tienen características comunes y, en general, cada patología tiene unos rasgos típicos que son fáciles de identificar (sobre todo de cara a las preguntas de casos clínicos). Desde hace años se pregunta, cada vez más, la patología de la serie blanca y en especial los síndromes linfoproliferativos. Casi siempre hay alguna pregunta de coagulación (ya sea de enfermedades o fármacos) y las preguntas del trasplante de progenitores hematopoyéticos van en aumento. Prestad especial atención a estos temas: y Anemia hemolítica y anemia megaloblástica. y Leucemia mieloide crónica. y Linfomas y leucemia linfática crónica. y Alteraciones cromosómicas (en leucemias y linfomas). y Mieloma múltiple. y Trombofilias. y Púrpura trombocitopénica idiopática. y Alteraciones de la coagulación (tema 18) y anticoagulan- tes (tema 19). Rendimiento por asignatura (preguntas por página) Número medio de preguntas (de los últimos 11 años) Eficiencia MIR (rendimiento de la asignatura corregido por su dificultad en el MIR) [1,21] [9,27] [6,1] Eficiencia MIR de la asignatura Tendencia general 2013-2023 Importancia de la asignatura dentro del MIR10 12 11 12 11 9 11 7 5 6 8 GC ETTM MCCDDG RM PQ NMHMOFOR NR NFIF EDPDIM DMUR - eficiente + eficiente 1 1,1 1,4 3,6 3,7 3,8 3,8 4,2 4,6 5 5,2 5,2 5,3 6,1 6,5 6,7 7 7,6 8 10 año 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 ���������������������� �����������������2,4% 2,5% 3,5% 2,3% 1,9% 1,6% 7,3% 4,1% 6,3% 7,1% 6,6% 7,6% 4,3% 5,5% 8,4% 4,3% 5,3% 4,4% 4,7% CD MC IF ET NM NR GC ED RMNF HM PD PQ TM OR DM UR IM OF 9,9% DG 10 12 11 12 11 9 11 7 5 6 810 12 11 12 11 9 11 7 5 6 8 GC ETTM MCCDDG RM PQ NMHMOFOR NR NFIF EDPDIM DMUR - eficiente + eficiente 1 1,1 1,4 3,6 3,7 3,8 3,8 4,2 4,6 5 5,2 5,2 5,3 6,1 6,5 6,7 7 7,6 8 10 año 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 ���������������������� �����������������2,4% 2,5% 3,5% 2,3% 1,9% 1,6% 7,3% 4,1% 6,3% 7,1% 6,6% 7,6% 4,3% 5,5% 8,4% 4,3% 5,3% 4,4% 4,7% CD MC IF ET NM NR GC ED RMNF HM PD PQ TM OR DM UR IM OF 9,9% DG 10 12 11 12 11 9 11 7 5 6 8 2,3% 2,6% 3,8% 2,3% 1,9% 1,6% 7,3% 4% 6,4% 6,7% 6,6% 8,1% 4,2% 5,6% 8,1% 4,3% 5,4% 4,4% 4,8% CD MC IF NM ET NR ED GC RMPD NF HM PQ TM OR DM UR IM OF 9,6% DG 6 Distribución por temas Tema 12. S. Linfoproliferativos crónicos. Linfomas no Hodgkin. 2 2 2 2 1 2 2 1 1 15 Tema 8. Anemias hemolíticas 1 2 2 1 1 1 2 1 1 12 Tema 19. Anticoagulantes 1 2 2 1 1 1 1 1 10 Tema 18. Alteraciones de la coagulación 1 1 1 1 1 2 1 2 10 Tema 13. Mieloma múltiple y otras gammapatías monoclonales 2 3 1 1 1 1 9 Tema 16. Trombocitopenias 1 1 1 1 1 1 1 1 8 Tema 11. Neoplasias mieloproliferativas crónicas 1 2 1 1 1 6 Tema 7. Anemias megaloblásticas 1 1 1 1 1 5 Tema 6. Aplasia medular 1 1 2 4 Tema 14. Linfoma de Hodgkin 1 1 1 1 4 Tema 20. Trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) 1 2 1 4 Tema 2. Anemia ferropénica 1 1 1 3 Tema 21. Transfusión 2 1 3 Tema 9. Leucemias agudas 1 1 2 Tema 10. Síndromes mielodisplásicos 1 1 2 Tema 15. Generalidades 1 1 2 Tema 1. Anemias. Generalidades. 1 1 Tema 4. Anemia de tipo inflamatorio 1 1 Tema 17. Trombocitopatías 1 1 Tema 3. Anemia sideroblástica 0 Tema 5. Anemia mieloptísica 0 año 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 15 12 10 10 9 8 6 5 4 4 4 3 3 2 2 2 1 1 1 7 Índice15 12 10 10 9 8 6 5 4 4 4 3 3 2 2 2 1 1 1 SERIE ROJA ........................................................................................................................................................................................................11 Tema 1 Anemias. Generalidades. ....................................................................................................................................................11 1.1. Tipos de anemias .......................................................................................................................................................................................12 Tema 2 Anemia ferropénica ............................................................................................................................................................. 14 2.1. Metabolismo férrico .................................................................................................................................................................................14 Tema 3 Anemia sideroblástica .........................................................................................................................................................17 Tema 4 Anemia de tipo inflamatorio ............................................................................................................................................. 18 Tema 5 Anemia mieloptísica ........................................................................................................................................................... 19 Tema 6 Aplasia medular .................................................................................................................................................................. 20 Tema 7 Anemias megaloblásticas ................................................................................................................................................. 23 7.1. Características generales ........................................................................................................................................................................23 7.2. Anemia por déficit de vitamina B12 ......................................................................................................................................................23 7.3. Anemia por déficit de folato ..................................................................................................................................................................25 Tema 8 Anemias hemolíticas............................................................................................................................................................27 8.1. Características generales ........................................................................................................................................................................27 8.2. Clasificación ................................................................................................................................................................................................27 8.3. Anemias hemolíticas congénitas ........................................................................................................................................................y Disminución de la síntesis de las cadenas de la globina: talasemias. Herencia autosómica recesiva. y Defectos estructurales de la globina: hemoglobinopa- tías estructurales. En el hematíe adulto existen, en condiciones normales, varios tipos de hemoglobina: un 97% de hemoglobina A1 (formada por dos cadenas alfa y dos beta: α2, β2), 2% de hemoglobina A2 (α2, δ2) y 1% de hemoglobina F –fetal– (α2, γ2). A. Disminución de la síntesis de Cadenas de globina: talasemias βtalasemias Se producen por sustitución de una o varias bases nitro- genadas con defectos en la transcripción, maduración o traducción de ARNm. Dentro de ésta, podemos distinguir la talasemia menor y la mayor. y Talasemia menor, heterocigota o rasgo talasémico: es la más frecuente en el área mediterránea (MIR) y suele ser asintomática. Se debe a una disminución de la sínte- sis de cadenas β. En el laboratorio existirá un número de hematíes normal o aumentado, anemia (Hb 10,5-12 g/dl) microcítica (VCM ↓) e hipocroma (HCM ↓). Electroforesis de Hb: Hb A1 ↓ - Hb A2 ↑ leve (MIR 10, 104) - Hb F normal en el 50%. No precisa tratamiento (MIR). El 25% de los hijos de una pareja de talasémicos serán sanos, el 50% tendrán una talasemia menor y el 25% una talasemia mayor (MIR). y Talasemia mayor, homocigota o anemia de Cooley: - Patogenia: ausencia de cadenas β y por tanto des- censo severo de Hb A1 con aumento de la síntesis de cadenas α (Hb A2 y Hb F). Estas cadenas α son insolu- bles y precipitan en el interior de los hematíes (cuerpos de Heinz, como en el déficit de glucosa-6-fosfato des- hidrogenasa), por lo que se produce una eritropoyesis ineficaz con hemólisis intramedular. Estructura de la hemoglobina Globina (parte proteica): cadenas α, β, δ, γ Hemo: protoporfirina + Fe++ (ferroso) Figura 4. Molécula de hemoglobina. Recuerda... Se debe sospechar rasgo talasémico ante anemias muy microcíticas (VCM habitualmente entre 60-80). Son las más microcíticas de las anemias. CHCM ADE HbA2 TALASEMIA MENOR N o ↓ N ↑ ANEMIA FERROPÉNICA ↓ ↑ ↓ Tabla 2. Diagnóstico diferencial de la talasemia menor y la ferropenia (MIR). Figura 5. Etiopatogenia de la talasemia mayor. Exceso cadenas α Falta de producción Cadena γ Cadena β Cadena α Hb F (α2γ2) Precipitación Ictericia Esplenomegalia Hiperesplenismo Eritropoyesis ineficaz Aborto intramedular eritroblastos Hemólisis hematíes s.p. Hipoxia tisular EPO Absorción Fe Transfusión hematíes Hiperplasia eritroide m.o. Alta afinidad por el O2 Hemocromatosis Endocrinopatía Hepatopatía Cardiopatía Anemia Deformidad ósea, fracturas Hipermetabolismo Gota Necesidades ácido fólico 31 Tema 8 Anemias hemolíticas - Clínica: se manifiesta a partir de los 6-8 meses, que es cuando la Hb F debe ser sustituida por la adulta (Hb A1). Presentan esplenomegalia (a veces gigante), hepa- tomegalia variable y alteraciones óseas (sobre todo en cráneo –“en cepillo”– y cara –implantación anómala de los dientes–). - Diagnóstico: anemia hemolítica crónica severa con microcitosis e hipocromía, ↑ reticulocitos (pero no tanto como correspondería por el grado de anemia). Morfología de sangre periférica: anisopoiquilocitosis (alteración de forma y tamaño) con eliptocitos, dacrio- citos y punteado basófilo (MIR), eritroblastos. Electro- foresis de Hb: Hb A1 ↓ - Hb A2 ↑, ↓ ó N - Hb F ↑ (60-98% de toda la Hb). - Tratamiento: • Transfusiones con quelación del hierro. • Esplenectomía si hiperesplenismo. • Fármacos antidrepanocíticos (hidroxiurea, butirato, 5-azacitidina): inducen la síntesis de cadenas γ con ↑ Hb F. Los hematíes con gran cantidad de Hb F tienen una vida media mayor y la anemia mejora. • Trasplante de médula ósea. • Consejo genético. El mejor método de screening del estado heterocigoto es el estudio de los índices cor- pusculares (VCM, HCM,...) (MIR). α-talasemias Es la alteración genética más frecuente en la población mundial pero es rara en nuestro medio. Se producen como consecuencia de la disminución o ausencia de la síntesis de una o varias cadenas α de la globina (↓ Hb A y Hb F). La gravedad clínica varía. y Rasgo silente (MIR): asintomático, ausencia (delección) de un solo gen. Sólo detectable a través de estudios familiares. y α-talasemia menor o rasgo α-talasémico: ausencia de dos de los cuatro genes de las cadenas α. El patrón electroforético es normal aunque puede detectarse dis- minución de Hb A2. y Hemoglobinopatía H: ausencia de tres de los cuatro genes de las cadenas α. Se forman tetrámeros de cadena beta que precipitan en el hematíe en forma de cuerpos de inclusión de hemoglobina H (β4) dando al hematíe una imagen multipunteada similar a “pelotas de golf” (ver figura 6). Asocian hemólisis crónica y esplenomegalia. y Hemoglobina de Bart (hidropesía fetal): es incompatible con la vida (muerte intraútero o poco después del naci- miento). Existe ausencia absoluta de cadenas α, con for- mación de tetrámeros de cadena gamma (γ4). B. Síntesis de cadenas defectuosas Hemoglobinopatías estructurales Se pueden clasificar en hemoglobinopatías con: y Inestabilidad molecular con precipitación intraeritrocita- ria de la Hb (Hb inestables). y Aumento o disminución de la afinidad por el oxígeno o de la capacidad de transporte de oxígeno a los tejidos (Hb estables). y Alteración de la solubilidad de la Hb: hemoglobinopa- tías S, C,... Las más frecuentes. Hemoglobinopatía S, drepanocitosis o anemia de células falciformes (MIR 23, 10; MIR 17, 17; MIR) Mecanismo La sustitución del ácido glutámico por valina en la posición 6 de la cadena β de la hemoglobina, lleva a la formación de la llamada hemoglobina S, que es inestable. El acúmulo de polímeros de Hb S en el interior del hematíe (falcifor- mación) y su posterior precipitación hacen que éste pierda elasticidad y adquiera forma de hoz. Clínica La clínica es muy variable y va desde formas asintomáticas (rasgo falciforme) hasta casos severos (homocigotos). El inicio de las manifestaciones clínicas se produce una vez pasados los 4-6 meses de vida por el efecto protector de la hemoglobina fetal durante el periodo neonatal. Se ca- racteriza por: y Síndrome anémico. y Fenómenos de oclusión vascular. - Crisis vasooclusivas (agudas): pueden ocurrir en hueso, mesenterio, cerebro,... y ser espontáneas o secunda- rias (a infecciones, frío, fiebre,...). Producen mucho dolor y su frecuencia de aparición se relaciona con la concentración de Hb S y Hb F. - Microinfartos (crónicos): suelen ser más frecuentes los infartos subclínicos, sobre todo en riñón (hipos- tenuria), huesos, piel (úlceras maleolares), cerebro, pulmón, corazón,... Puede llegar a producirse un hi- poesplenismo por infartos esplénicos repetidos, favo- reciendo las infecciones por gérmenes encapsulados (S. pneumoniae, H. influenzae). y Infecciones de repetición: la principal causa es el hi- poesplenismo. La sepsis neumocócica es la causa más frecuente de muerte en estos niños y también pueden tener osteomielitis, casi siempre por bacterias del gé- Figura 6. Cuerpos de inclusion de Hb H. α-talasemia. 32 Manual AMIR Hematología nero Salmonella (MIR). Los eritrocitos portadores de Hb S son resistentes a la infección por P. falciparum, que causa malaria. Diagnóstico Electroforesis de hemoglobinas con presencia de HbS (40%) y HbA (60%) en los casos heterocigotos o solo HbS, sin HbA en los homocigotos. La hemoglobina fetal suele estar aumentada en ambos casos. La prueba de inducción a la falciformación es positiva. y Frotis sanguíneo: células falciformes, cuerpos de Howell- Jolly (también pueden estar presentes en la asplenia (MIR) y en las anemias megaloblásticas), cuerpos de Heinz. Tratamiento y Exanguinotransfusión. y Transfusión de concentrados de hematíes. y Crisis vasooclusivas: hidratación (para evitar la falcifor- mación), analgesia con opioides (muy doloroso), fárma- cos antidrepanocíticos que aumentan la síntesis de Hb F y disminuyen la polimerizaciónde la Hb S (hidroxiurea, butirato, azacitidina, citarabina). y Prevención y tratamiento precoz de las infecciones. Vacunación contra gérmenes encapsulados. y La esplenectomía no tiene valor, a diferencia de otras anemias hemolíticas congénitas. 8.4. Anemias hemolíticas adquiridas Hiperesplenismo El bazo es el encargado de eliminar las células circulantes de la sangre cuando finalizan su ciclo vital. Además “limpia” las células de determinados defectos para que conserven su permanencia en la circulación. Cuando aumenta de ta- maño (esplenomegalia), también aumentan sus funciones (hiperesplenismo), por lo que aumenta la retención de células sanguíneas. Hay que buscar siempre la causa responsable: hiper- tensión portal, infecciones, síndrome linfoproliferativo, enfermedades de depósito, colagenosis,... La principal ma- nifestación de este fenómeno es la anemia, pero puede asociar otras citopenias. El tratamiento es el de la causa que lo produce. La esple- nectomía raramente está indicada como tratamiento de primera línea. Anemias hemolíticas inmunes Patogenia La anemias hemolíticas inmunes se producen por la acción de anticuerpos (Ac) dirigidos contra diferentes antígenos (Ag) eritrocitarios. Diagnóstico El principal método diagnóstico es la prueba de la antiglo- bulina (o test de Coombs) (MIR 15, 78; MIR 12, 71): y Prueba de la antiglobulina directa (PAD) (MIR 21, 173): demuestra la presencia de autoanticuerpos y/o frac- ciones de complemento (C3) adheridos a la superficie eritrocitaria mediante una antiglobulina polivalente (suero de Coombs). Para realizarla basta con mezclar los hematíes del paciente (supuestamente rodeados de autoanticuerpos/complemento) con la antiglobulina polivalente: si existe autoanticuerpo y/o complemento adheridos a la superficie de los eritrocitos se producirá una aglutinación visible (prueba positiva) (ver figura 9). y Prueba de la antiglobulina indirecta (PAI): primero se incuba el plasma o suero del paciente con eritrocitos lavados para conseguir su sensibilización y luego se rea- liza una PAD convencional. En definitiva, se detectan los anticuerpos libres en el suero o plasma. Figura 7. Drepanocitos (células falciformes). Figura 8. Cuerpos de Heinz. Recuerda... Cuerpos de Heinz (gránulos de Hb precipitada): Déficit glucosa-6-fosfato deshidrogenasa Talasemias Drepanocitosis 33 Tema 8 Anemias hemolíticas Clasificación Los anticuerpos antieritrocitarios pueden ser de varios tipos: y Autoinmunes (los más frecuentes): el anticuerpo va diri- gido contra antígenos de los hematíes del paciente por: - Trastorno en la regulación del sistema inmune. - Reacción cruzada por similitud con otros antígenos. - Acción de agentes externos que modifican los antíge- nos del hematíe. y Aloinmunes: anticuerpos desarrollados por embarazos o transfusiones sanguíneas y dirigidos contra antígenos presentes en los hematíes fetales o en los transfundidos, respectivamente. Ejemplo: reacciones hemolíticas pos- transfusionales, enfermedad hemolítica del recién na- cido. (Ver tabla 3) A. Anemia hemolítica autoinmune Por anticuerpos calientes Es el tipo de anemia hemolítica autoinmune más fre- cuente (70-80%) y predomina en mujeres. y Etiología: - Idiopática (50-60%). - Secundaria a síndromes linfoproliferativos (sobre todo, leucemia linfática crónica –LLC–, enfermedad de Hodgkin), mieloma múltiple, colagenopatías (LES) (MIR 22, 180; MIR 20, 157), adenocarcinomas, fármacos, colitis ulcerosa... y Patogenia: los autoanticuerpos, de clase IgG, actúan a la temperatura corporal (37 ºC) y suelen adherirse al sistema Rh del hematíe a través del complemento. y Clínica: hemólisis extravascular (en el bazo) de intensi- dad variable (desde hemólisis crónica a crisis hemolíti- cas). Síndrome de Evans: anemia hemolítica autoinmune Coombs positiva más trombopenia inmune. y Diagnóstico: prueba de la antiglobulina directa positiva (por IgG o IgG-C3b). En el suero del paciente también se encuentran mediante antiglobulina indirecta un anti- cuerpo que reacciona con todos los hematíes del panel eritrocitario (MIR). y Tratamiento: - Etiológico: • Si idiopática → el tratamiento de primera línea es prednisona 1 mg/kg·día. En casos refractarios se puede valorar asociar otros inmunosupresores, siendo habitualmente rituximab el tratamiento de elección en segunda línea. • Si secundaria → tratamiento de la enfermedad de base (± corticoides, esplenectomía o inmunosupre- sores). AUTO- INMUNE Anticuerpos calientes Lo más frecuente Extravascular (bazo) IgG (sistema Rh) Anticuerpos fríos (intravascular) Enfermedad por aglutininas frías (crioaglutininas) Hemoglobinuria paroxística a frigore: IgG (sistema P), asociada sífilis o antecedentes de infección vírica ALO- INMUNE Reacción hemolítica postransfusión Enfermedad hemolítica del recién nacido FÁRMACOS Hapteno (adsorción) Penicilina y otros antibióticos Hemólisis extravascular Inmuno- complejos (la menos frecuente) Hemólisis intravascular (C3d) Autoinmune α-metildopa Hemólisis extravascular (IgG) Tabla 3. Clasificación de las anemias hemolíticas inmunes. Figura 9. Test de Coombs. Hematíes “sensibilizados” Aglutinación Antiglobulina humana (reactivo de Coombs) 34 Manual AMIR Hematología - Sintomático: • Si anemia muy grave → transfusiones (son menos rentables de lo habitual por la acción de los anti- cuerpos). Por anticuerpos fríos Los anticuerpos fríos se unen al hematíe a temperaturas bajas (0-20 ºC) y producen hemólisis intravascular. Se dis- tinguen dos cuadros clínicos diferentes: y Enfermedad por crioaglutininas (o de las aglutini- nas frías): 20-30%: la hemólisis es intravascular y está mediada por IgM policlonal o monoclonal (en las cróni- cas) que actúa contra antígenos del sistema Ii (Ag de la membrana), anticuerpos con capacidad aglutinante y hemolizante a temperaturas entre 0 a 20 ºC. Se puede presentar de dos maneras: - Aguda: en niños y adultos jóvenes, casi siempre tras un proceso viral. Se manifiesta como fiebre, cefalea, vómitos, diarrea, hemoglobinuria,... Suele ser autolimi- tado con resolución espontánea. Ejemplo: infecciones por Mycoplasma pneumoniae –contra el antígeno I–, mononucleosis infecciosa –contra el antígeno i–, sífilis, listeriosis, endocarditis. - Crónica: la más frecuente. Principalmente se da en ma- yores de 70 años. Se manifiesta como una anemia mo- derada con ictericia y esplenomegalia. Si se exponen al frío pueden hacer crisis hemolíticas (acrocianosis, hemoglobinuria). Puede ser: • Idiopática: en personas de edad avanzada. • Secundaria a neoplasia: - Sistema linfoide: mieloma múltiple, enfermedad de Waldenström,... - Carcinomas metastásicos (pulmón, colon,...). El diagnóstico se basa en la aparición de la antiglobulina directa positiva (debida al complemento: C3d), título de crioglobulinas elevado en suero, hematíes en rouleaux por aglutinación (desaparece a temperatura ambiente). Sólo se tratan los pacientes sintomáticos (corticoides u otros inmunosupresores). Es muy importante la pro- filaxis evitando la exposición al frío. Si es secundaria, además, hay que tratar la enfermedad de base. Los inmunosupresores y los recambios plasmáticos (para eliminar los anticuerpos) tienen una eficacia transitoria. Si se realizan transfusiones (poco frecuente), los concen- trados de hematíes tienen que estar lavados para elimi- nar anticuerpos y hay que transfundirlos lentamente a temperatura corporal (37 ºC). y Hemoglobinuria paroxística a frigore (enfermedad de Donath-Landsteiner):fiebre, dolor lumbar, cefalea, orinas oscuras (hemoglobinuria) tras exposición al frío en pacientes con antecedentes de infección vírica. El diagnóstico se realiza mediante una prueba de la anti- globulina directa positiva (debida a IgG). Suele ser un proceso autolimitado que regresa con sólo calentar al paciente, por lo tanto es importante evitar la exposición al frío. Si precisa, se dará soporte transfusional. B. Anemia hemolítica aloinmune Reacción hemolítica postranfusional (MIR) Se produce por incompatibilidad ABO, Rh o de otros sistemas, de modo que el receptor produce anticuerpos dirigidos contra antígenos de los hematíes transfundidos. Enfermedad hemolítica del recién nacido (Ver manual de Pediatría) Anemia hemolítica por fármacos (ver tabla 4) Suponen el 13-18% de las anemias hemolíticas inmunes. Muchos fármacos pueden dar una PAD positiva sin que haya una reacción hemolítica acompañante. Anemias hemolíticas no inmunes Anemias hemolíticas mecánicas Existen varias formas clínicas: y Hemoglobinuria de la marcha: hemólisis intravascular por traumatismos mecánicos asociados al ejercicio físico intenso (kárate, carreras prolongadas). Suele ser leve y no requiere tratamiento. y Hemólisis por valvulopatías: hemólisis intravascular por estenosis o insuficiencia aórtica, fístulas arteriove- nosas o válvulas artificiales (sobre todo, aórticas). En el frotis aparecen esquistocitos (hematíes fragmentados). Se da tratamiento de soporte con suplementos de hierro y ácido fólico. Regla mnemotécnica Cuando hace FRÍO, se ENTRA; cuando hace CALOR, se sale al EXTerior Anticuerpos FRÍOS: INTRAvasculares Anticuerpos CALIENTES: EXTravasculares Autora: Claudia Solito Regla mnemotécnica Anemias hemolíticas autoinmunes y Por anticuerpos frÍos: anticuerpos contra el sistema I. y Por anticuerpos calientes (Hot): sistema rH. y Paroxística a frigore: sistema P. 35 Tema 8 Anemias hemolíticas y Hemólisis microangiopática (MIR 18, 10; MIR): es carac- terística la presencia de esquistocitos en el frotis de san- gre periférica. Entre las principales causas se encuentran: - Púrpura trombótica trombocitopénica/síndrome hemolítico-urémico (ver manual de Nefrología). - Coagulación intravascular diseminada. - Hipertensión maligna (ver manual de Cardiología y Ciru- gía Cardiovascular). - Prótesis valvulares mecánicas (ver manual de Cardiolo- gía y Cirugía Cardiovascular). - Carcinomas diseminados. Anemias hemolíticas por gérmenes y parásitos Las infecciones pueden producir anemia hemolítica por distintos mecanismos: y Parasitación directa del hematíe: malaria, babesiosis,... y Inducción de hiperesplenismo: malaria, esquistosomiasis,... y Inmune: mononucleosis infecciosa, M. pneumoniae, ba- besiosis... y Liberación de toxinas: infección por Clostridium. y Alteración de la superficie celular: Haemophilus influenzae. Anemias hemolíticas por agentes químicos Plomo, arsénico, cobre (enfermedad de Wilson), fármacos (anfotericina B), venenos de serpientes... Anemias hemolíticas por trastornos metabólicos Ciertos trastornos metabólicos congénitos o adquiridos hacen que determinadas sustancias del organismo se de- positen en la membrana del hematíe, alterando su defor- midad. Algunos ejemplos son: hepatopatías, insuficiencia renal, hiperlipoproteinemias. En la hepatopatía alcohólica se puede producir una hemólisis aguda con ictericia y dolor abdominal tras el abuso de alcohol o de grasas, es el lla- mado síndrome de Zieve. Hemoglobinuria paroxística nocturna Concepto Es una enfermedad adquirida clonal causada por una mu- tación de las células hematopoyéticas (mutación del gen PIG-A). Se caracteriza por: y Hemólisis crónica intravascular: debida a un aumento de la sensibilidad de los hematíes al complemento (MIR) (al estar disminuido o ausente un anclaje de la membrana de los hematíes, no se pueden fijar ciertas proteínas –CD55, CD59– que, en condiciones normales, inhiben la acción del complemento sobre la membrana). y Pancitopenia (por destrucción de la membrana de he- matíes, leucocitos y plaquetas). y Episodios recurrentes de trombosis (por liberación de factores procoagulantes al destruirse las plaquetas). El nombre de nocturna viene de que, en un principio, se creía que las crisis sólo se producían por la noche (porque existe una tendencia a la acidosis, que activa al comple- mento). Regla mnemotécnica El síndrome de Zieve es también conocido como el síndrome de las 3H: Hemólisis, Hepatopatía e Hiperlipemia HAPTENO (ADSORCIÓN) INMUNOCOMPLEJOS (ESPECTADOR INOCENTE) AUTOINMUNE FÁRMACOS Penicilina, cefalosporinas, eritromicina Cefalosporinas, estreptomicina, isoniacida, sulfamidas, … α-metildopa, interferón-α, fludarabina,... PAD + (IgG/C3b) + (C3d) + (IgG) ANTICUERPO Reacciona con el fármaco (que está unido a la membrana eritrocitaria y actúa como hapteno) Reacciona con el fármaco (que está unido a proteínas de membrana y el complejo actúa como neoAg) Es un autoAc (Ac contra Ag del hematíe, normalmente el grupo Rh) CLÍNICA Hemólisis extravascular (en el bazo) Hemólisis intravascular Puede asociar IRA o CID Hemólisis extravascular (en el bazo) TRATAMIENTO Retirar el fármaco A veces: corticoides Retirar el fármaco Retirar el fármaco PAD: Prueba de la Antiglobulina Directa. IRA: Insuficiencia Renal Aguda. CID: Coagulación Intravascular Diseminada. Tabla 4. Anemias hemolíticas por fármacos. 36 Manual AMIR Hematología Clínica Suele manifestarse en adultos (30-50 años) y es de curso crónico con brotes. Podemos encontrar manifestaciones muy variables: y Por la hemólisis intravascular. - Anemia, leve ictericia, hemoglobinuria, hemosiderinuria. - Ferropenia (por pérdidas urinarias). - Insuficiencia renal: se produce en caso de hemoglobi- nuria persistente o, en episodios agudos e intensos, por necrosis tubular aguda. - Esplenomegalia moderada. - Existen multitud de factores que pueden desencade- nar crisis hemolíticas: Infecciones, transfusiones, vacunas, cirugía, estrés, menstruación, tratamiento con hierro (porque au- menta la formación de hematíes y, con ellos, la hemó- lisis), gestación,... y Por las citopenias: pueden llevar a infecciones y hemo- rragias. y Por las trombosis o embolias: pueden aparecer en lugares poco usuales como las venas hepáticas, porta, cerebrales o mesentérica (sospechar ante dolor abdo- minal sin causa aparente). Es común y característica la trombosis de las venas suprahepáticas o síndrome de Budd-Chiari (MIR) (tiene muy mal pronóstico). Diagnóstico y Citometría de flujo (de elección): es la prueba más fia- ble y de elección para el diagnóstico (MIR). Confirma la ausencia de proteínas CD55 y CD59 (se utilizan anticuer- pos anti-CD55 y anti-CD59). Permite distinguir tres po- blaciones celulares según tengan déficit total, parcial o expresión normal de dichas proteínas (células HPN tipo III, tipo II y tipo I, respectivamente). y Otras: - Fosfatasas alcalinas granulocitarias (FAG): muy dismi- nuidas o ausentes (MIR) (= LMC). - Reticulocitos aumentados (recuerda que es típico de las anemias hemolíticas). Tratamiento y Eculizumab (MIR 17, 229): anticuerpo monoclonal que actúa inhibiendo la fracción C5 del complemento. Al inhibir la acción del complemento, se consigue frenar la hemólisis y las complicaciones derivadas de ella. Hoy en día se considera el tratamiento de elección. Como efectos adversos se han descrito infecciones graves por meningococo; por ello, es obligada la vacunación antime- ningocócica antes de iniciar tratamiento. y El único tratamiento curativo es el trasplante de proge- nitores hematopoyéticos, ya que es la única forma de erradicar el clon patológico. Aunque sea la única opción curativa, dada su alta morbimortalidad, en general, no se considera el tratamiento de elección). y Tratamiento de soporte: tratamiento precoz de las infec- ciones, profilaxis y tratamiento de las trombosis… Evolución Hasta la apariciónde eculizumab, la supervivencia media era de 10-15 años y la principal causa de mortalidad (50%) era la trombosis junto con la pancitopenia progresiva. Gra- cias al tratamiento con eculizumab, la morbimortalidad de los pacientes es actualmente similar a la población general. Pueden evolucionar a una anemia aplásica (15%), síndrome mielodisplásico (3-5%) o leucemia aguda (1-5%). Casos clínicos (MIR) y Pancitopenia. y Hemólisis intravascular. y FAG disminuida o ausente, ausencia de CD55-CD59. 37 Serie blanca Tema 9 Leucemias agudas Autores: Irene Sánchez Vadillo (2), Álex Bataller Torralba (11), Adriana Pascual Martínez (32). Concepto Proliferación neoplásica clonal de células precursoras inca- paces de madurar (blastos) en médula ósea que produce un descenso de las células normales de las tres series hemato- poyéticas (pancitopenia), con posterior invasión de sangre periférica y otros tejidos. Las leucemias agudas suponen un 3% de las neoplasias y el 50% de todas las leucemias. Etiología y Factores genéticos: enfermedades hereditarias que cursan con alteraciones cromosómicas (fragilidad o inestabilidad) como la anemia de Fanconi, síndrome de Down (aumento del riesgo 10-20 veces de leucemias lin- foblásticas), ataxia-telangiectasia, síndrome de Klinefel- ter o síndrome de Bloom. y Factores infecciosos: el virus de Epstein-Barr (VEB) está relacionado con LAL-L3, el HTLV-1 está relacionado con la leucemia T del adulto. y Factores físicos: radiaciones ionizantes. y Factores químicos: alquilantes (melfalán, clorambucil), benceno (p. ej., industria del calzado), cloranfenicol, in- munosupresores (postrasplantados renales). y Enfermedades hematológicas preleucémicas: sobre todo los SMD, aunque también otras hemopatías como las NMPc. Las leucemias secundarias a otras hemopatías suelen ser leucemias agudas mieloblásticas y tienen muy mal pronóstico. y Tratamiento previo con agentes antineoplásicos. Clasificación Leucemias agudas mieloblásticas (LAM) El 80% son en adultos y el 20% en los niños. Antiguamente se clasificaban según la FAB (ver tabla 2), pero gracias a los avances en el diagnóstico, actualmente las clasificamos en los siguientes grupos (clasificación OMS 2022): y LAM con alteraciones genéticas definidas. Algunas de ellas son: - LAM con t(8;21): LAM RUX1-RUXT1. Es la antigua M2. - LAM con inv(16) o t(16;16): LAM CBF-MYH11. Es la an- tigua M4Eo. - LAM con t(15;17). Es la antigua M3 e implica la translo- cación del gen PML-RARα, también llamada leucemia promielocítica. - LAM con mutación de nucleofosmina (NPM1). - LAM con mutación bialélica de CEBPA. - Otras: t(6;9), t(9;11), LAM con mutación de RUNX1, etc. y LAM relacionada con el tratamiento: cualquier LAM en un paciente que haya recibido quimioterapia en el pasado. y Otras: LAM no especificada, sarcoma mieloide, prolifera- ciones mieloides del síndrome de Down, etc. VALORES NORMALES (X 109/L) LEUCOCITOS: 4,5-11,5 NEUTRÓFILOS: 2,5-7,5 LINFOCITOS: 1,3-4 Monocitos: 0,15-0,9 Basófilos: 0,01-0,15 Eosinófilos: 0,05-0,5 Tabla 1. Valores normales de la serie blanca. Figura 1. Frotis de leucemia aguda promielocítica (LAM M3). A. Blastos con núcleo hendido. B. Bastones de Auer. A B ENFOQUE MIR Apréndete las características más importantes de cada tipo de leucemia. El tratamiento de la LAM-M3 (promielocítica) con ATRA lo preguntan mucho y también la neuroprofilaxis en las LAL. Estúdiate bien los factores pronósticos. 38 Manual AMIR Hematología Leucemias agudas linfoblásticas (LAL) El 80% son en niños (es la neoplasia pediátrica mas frecuente) y un 20% en adultos. La clasificación de la FAB las clasifica en 3 grupos (L1 a L3) en función del grado de maduración. Actualmente, mediante citometría de flujo se pueden clasificar mejor según el estadío de maduración: y LAL-B: son las más frecuentes. Se clasifican en: - Pro-B. - B común: expresa CD10 (CALLA) en la superficie. - Pre-B. - B madura: se corresponde con la LAL-L3 o de Burkitt. Los blastos son típicamente muy basófilos, vacuola- dos, PAS negativos, con t(8;14), y sobreexpresan el gen c-myc (MIR). y LAL-T: menos frecuentes que las B. Además de la clasificación mediante citometría de flujo, las LAL también se pueden clasificar según hallazgos genéticos o citogenéticos. Clínica y Síndrome anémico. y Neutropenia, lo que conlleva riesgo elevado de infección. y Trombopenia (MIR). y Infiltración de tejidos por células leucémicas. - Hepatoesplenomegalia. - Adenopatías. - Sistema nervioso central. Especialmente en las LAL. - Timo (masa mediastínica): LAL-T. - Piel y encías: variantes M4 y M5. - Hueso (dolor óseo) y partes blandas: es típico a nivel de la órbita, son los llamados sarcomas granulocíticos o cloromas. - Testículos (más frecuente en niños). y Coagulación intravascular diseminada (CID): es caracte- rística de la M3 (MIR 12, 97), sobre todo tras iniciar el tra- tamiento (es menos frecuente si se utilizan derivados del ácido retinoico y desaparece en 48 horas). Se produce como consecuencia de la liberación de material trombo- plastínico de las células leucémicas. También se observa en la M4. Diagnóstico y Sangre periférica: - Leucocitosis (= blastos) con presencia de hiato leucémico (es decir, no existen células en estadios madurativos intermedios): el hemograma puede ser normal al inicio (10%) o no objetivarse blastos (leucemia aleucémica). - Anemia, neutropenia y trombopenia. - ↑ lisozima en sangre y orina en la M4 y M5: puede pro- ducir daño tubular renal. - Cuerpos o bastones de Auer (gránulos primarios anor- males con forma de palillo), típicos de la M3 (pero no patognomónicos). Casos clínicos (MIR) y Clínica: sangrado (encías,...). y LAB: Leucocitosis con blastos. y Dx definitivo: médula ósea (aspirado/biopsia). Figura 2. Frotis de leucemia aguda linfoblástica L3 (tipo Burkitt). Blastos grandes de citoplasma basófilo con vacuolas que dan aspecto de “cielo estrellado”. MORFOLOGÍA CITOGENÉTICA M 0 Muy indiferenciada M 1 Muy indiferenciada M 2 Blastos granulares Bastones de Auer t(8;21) (MIR) M 3 Blastos con núcleo hendido, hipergranulación, bastones de Auer (MIR 21, 5; MIR 12, 97) t(15;17) M 4 Monoblastos y mieloblastos M4Eo: ↑ eosinófilos M.O. M4Eo: inv (16) M 5 Monoblastos t(9;11) M 6 Eritroblastos M 7 Megacarioblastos *M4Eo: variante eosinófila de la M4 (aumento de eosinófilos). Tabla 2. Clasificación de las leucemias agudas mieloblásticas según la FAB. 39 Tema 9 Leucemias agudas y Médula ósea: hipercelular con >20% blastos y disminu- ción de los elementos celulares normales. A veces no se obtiene muestra porque la médula está empaquetada (frecuente en la M3) o porque existe fibrosis (M7). y Citoquímica: las LAM suelen ser mieloperoxidasa positiva. y Inmunofenotipo (por citometría de flujo). Como norma orientativa, los CD más comunes son: - Marcadores de linfocitos T: CD3, CD4, CD5, CD8, CD2, CD7, TCR. - Marcadores de linfocitos B: CD19, CD20, CD22, FMC7, Ig. - Marcadores de linfocitos NK: CD56+ con CD3−. - Marcadores mieloides: CD13, CD14 (monocítico), CD15, CD33 y mieloperoxidasa, CD41 o CD61 para megaca- riocitos y glicoforina para serie eritroide. - Marcadores de células inmaduras (células progenito- ras y blastos tumorales): CD34, TdT (en linfocitos). - Otros: CD10 (CALLA) se detecta en las LAL-B común entre otras entidades. y Citogenética y biología molecular: existen alteraciones cromosómicas hasta en el 80% de los casos (MIR). Son de buen pronóstico: la traslocación t(8,21) en la M2 (MIR), la in- versión –inv(16)– en la variante eosinófila (Eo) de la M4 y la traslocación t(15,17) en la M3, que da lugar al gen híbrido PML-RARα (MIR). También se suele considerar un marca- dor de buen pronóstico la LAM con mutación en NPM1. Los avances en las técnicas diagnósticas de biología mo- lecular nos permiten cada vez más detectar genes altera- dos en la LMA, que no sólo tienen valorpronóstico, sino que además nos permiten usarlos como monitorización precoz de recaídas (a nivel molecular, antes de que ocurra la recaída hematológica franca) y como dianas terapéuticas con nuevos fármacos que llevan poco a poco al mundo de la Oncohematología a una Medicina de Precisión. Tratamiento El objetivo es destruir las células neoplásicas, alcanzar la re- misión completa (ausencia de manifestaciones clínicas, nor- malización de las tres series en sangre periférica y presencia de 60 años. y Variantes M0, M5, M6 y M7. y Leucocitosis intensa (>50.000). y Alteraciones citogenéticas distintas de la t(8,21), t(15,17) e inv(16). y Respuesta completa con más de dos ciclos de quimio- terapia. y >20% de blastos en médula ósea tras un ciclo de quimio- terapia. y Persistencia de Enfermedad Mínima Residual por inmu- nofenotipo tras inducción o consolidación. y Leucemias secundarias (a un síndrome mielodisplá- sico,...). Leucemias agudas linfoblásticas (MIR) Son factores de buen pronóstico la LAL pre-B o B común, la presencia de 50 cromosomas). Se consideran factores de mal pronóstico: y Edad: niños 10 años, adultos >30 años. y Sexo masculino. y Presencia de adenopatías, masas o visceromegalias. y Infiltración del sistema nervioso central. y Leucocitos >50000/mm3. y Inmunofenotipo: LAL-B no común o CALLA negativa (CD10−), LAL-T no cortical. y Alteraciones citogenéticas: t(9,22) –cromosoma Filadel- fia– o reordenamiento bcr-abl, 11q23, t(4,11), hipodiploi- día (10% de blastos en mé- dula ósea tras 2 semanas de tratamiento o ausencia de respuesta tras 4-5 semanas de tratamiento. FAVORABLE DESFAVORABLE LAM primaria LAM secundaria Niños y adultos jóvenes Adultos >60 años Leucocitos normales Leucocitosis intensa (>50.000) LMA promielocítica (M3) y eosinófila (M4Eo) LMA indiferenciada (M0); monocítica (M5b); eritroide (M6); megacarioblástica (M7) t(8;21) t(15,17) inv(16) Anomalías 3q Anomalías 5 o 7 Anomalías 11q Cariotipo complejo Reordenamientos MLL Duplicación gen FLT3 CD2+ CD19+ CD7+ CD34+ Respuesta completa con un ciclo de quimioterapia Respuesta con dos o más ciclos de quimioterapia NPM (Nucleofosmina) >20% de blastos en MO tras un ciclo de quimioterapia Persistencia de Enfermedad Mínima Residual por inmunofenotipo tras la inducción o consolidación Tabla 3. Factores pronósticos en la leucemia mieloide aguda (MIR 10, 108). FAVORABLE DESFAVORABLE EDAD Niños 1-9 años Adultos 16-30 años Niños 10 años Adultos >30 años SEXO Femenino (LAL infantil) Masculino LEUCOCITOS 100.000 niños >25.000 adultos FENOTIPO PreB CALLA + ProT ProB CALLA − CITOGENÉTICA Hiperdiploidía (>50 cromosomas) Índice DNA>1,15 t(12;21) Hipodiploidía (50 años), ligero predominio en varones. y Es frecuente que evolucionen a una LA mieloblástica. Etiología y Idiopático (90%). y Secundario (10%) (MIR 10, 109). - Genéticos: anemia de Fanconi, síndrome de Bloom,... - Adquiridos: fármacos (citostáticos (MIR), isoniacida – altera el metabolismo de la piridoxina–), radiaciones, SIDA, enfermedades inflamatorias, neoplasias (fre- cuente tras el tratamiento de un mieloma múltiple). Muchos de estos SMD asocian trastornosen la síntesis del hem y de las porfirinas que producen una eritropoyesis ineficaz, un aumento del depósito de hierro celular (exceso relativo) y precursores eritroides anormales en médula ósea (aumento de sideroblastos en anillo). Clasificaciones En la clasificación inicial de la FAB, los SMD se diferenciaban en: y Anemia refractaria simple (ARS): citopenias, displasia medular y 15% de sideroblastos en anillo (depósitos de hierro alrededor del núcleo de los precursores eritroides con la tinción de Perls (MIR)). Los SMD con sideroblastos en anillo suelen asociar mutación en el gen SF3B1. y Anemia refractaria con exceso de blastos (AREB): citope- nias, displasia medular y 5-20% de blastos en la médula ósea. y Anemia refractaria con exceso de blastos en transforma- ción (AREB-T): igual que la anterior pero con un 21-30% de blastos. Actualmente esta entidad no existe, pues ≥20% de blastos en médula ósea (o sangre periférica) es considerado una leucemia aguda. y Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC): displasia y citopenias, pero típicamente monocitosis. Actualmente este síndrome ha sido reclasificado a una categoría mie- lodisplásico/mieloproliferativo. Aunque esta clasificación se utiliza en algunos contextos, la clasificación más actual es la de la OMS 2022, basada en aspectos moleculares y citogenéticos más avanzados (ver tabla 1). Clínica El curso de estas enfermedades suele ser indolente y pro- gresivo. y Síndrome anémico. y Infecciones. y Trastornos hemorrágicos (por la trombopenia). y Otros: síndrome constitucional, hemosiderosis (por de- pósito de hierro, sobre todo en la ARSA). Casos clínicos (MIR) y Edad avanzada. y Alt. morfológicas sangre periférica. y Anemia macrocítica/Vitamina B12 y fólico normales. y Dx: aspirado de médula ósea. Recuerda... Sideroblastos en anillo (MIR): Tratamiento isoniacida Intoxicación alcohólica aguda Saturnismo Síndrome mielodisplásico ENFOQUE MIR Son muy frecuentes los casos clínicos. Presta atención a las ca- racterísticas del síndrome 5q-. 42 Manual AMIR Hematología Diagnóstico (MIR) Debe sospecharse ante todo paciente (especialmente an- ciano) con anemia (sobre todo macrocítica) con vitamina B12, fólico y hormonas tiroideas dentro del rango de la normalidad. y Sangre periférica: - Anemia normocítica o macrocítica, diseritropoyesis con alteraciones funcionales (p. ej., trastornos enzimáticos). - Leucopenia (excepto en la LMMC, que existe leuco- citosis y monocitosis) con alteraciones morfológicas (disgranulopoyesis) como hipogranulación (o pseudo- pelger) y déficits enzimáticos (fosfatasa alcalina,..). - Trombopenia con distrombopoyesis (micro-megaca- riocitos) y alteraciones funcionales. El síndrome 5q− cursa con trombocitosis (MIR). y Médula ósea: normo o hipercelular (a veces, hipocelu- lar). Diseritropoyesis, disgranulopoyesis y distrombopo- yesis. Ante la sospecha de un SMD hay que realizar un aspirado para descartarlo (MIR). y Citogenética (50% de casos): algunas se relacionan con un curso clínico agresivo (trisomía 7, trisomía 8). Índice pronóstico para síndromes mielodisplásicos - IPSS (MIR 17, 97) Utiliza el porcentaje de blastos en médula ósea, el cario- tipo y la presencia de citopenias. La puntuación de estas categorías se suma y define 4 grupos de riesgo (ver tabla 2): y Riesgo bajo: 0 puntos. y Riesgo intermedio-1: 0,5-1 punto. y Riesgo intermedio-2: 1,5-2 puntos. y Riesgo alto: ≥2,5 puntos. BLASTOS ALTERACIONES CITOGENÉTICAS ALTERACIONES MOLECULARES CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS SMD DEFINIDOS POR SU GENÉTICA SMD DELECCIÓN DEL 5Q (SMD 5Q-) 65 años (no candidatos a TPH): tratamiento de soporte (transfusiones, antibióticos…). En casos selec- cionados con aceptable estado general y 20% blastos) (MIR). Un tercio de los casos evo- lucionan a una leucemia aguda, que suele ser mieloblástica (recuerda que las leucemias agudas secundarias tienen peor pronóstico que las de novo). En los últimos años, las mutaciones a nivel molecular están cobrando mucha importancia para definir el pronóstico de los SMD. Por ello, además del IPSS, ha surgido un IPSS-Mol, que intenta refinar el pronóstico de los SMD en función de las mutaciones moleculares. PUNTUACIÓN BLASTOS EN MO (%) CARIOTIPO N.º DE CITOPENIAS* 0es el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH). No obstante, suelen ser patologías de larga supervivencia y el tratamiento médico consigue mejorar la supervivencia y la calidad de vida. Por ello, dada la morbimortalidad relacio- nada con el TPH alogénico, su empleo en estas patologías es anecdótico y no se considera en ningún caso la primera línea de tratamiento. 11.1. Policitemia vera (MIR) Definición La policitemia vera (enfermedad de Vázquez-Osler) es una NMPC resultado de la proliferación anómala de una célula madre pluripotencial que da lugar a: y Hemopoyesis clonal de hematíes, leucocitos y plaquetas, predominando con mucho la hiperplasia eritroide: au- mento de la masa eritocitaria, de la hemoglobina (Hb) y del hematocrito. y Disminución secundaria de la eritropoyetina (MIR) (lo que permite diferenciarla de las poliglobulias secundarias). Clínica En muchos casos es asintomática (hallazgo casual en una analítica de control). y Síntomas inespecíficos: prurito generalizado (por ↑ de niveles de histamina), sudoración nocturna, pérdida de peso (hipermetabolismo), gota, epigastralgias. y Trombosis arteriales y venosas por la hiperviscosidad sanguínea. Ejemplo: trombosis de las venas suprahepá- ticas (hepatomegalia dolorosa con ascitis). y Hemorragias: consecuencia de la alteración de la fun- ción plaquetaria. y Insuficiencia vascular periférica: enrojecimiento, cia- nosis, eritromelalgia, dolor de reposo en piernas y pies que empeora por la noche. y Síntomas neurológicos: por disminución del flujo sanguí- neo por hiperviscosidad, trombosis y hemorragias. Pre- sentan cefalea, acúfenos, vértigo, hipertensión arterial,... En la exploración física pueden presentar eritrosis (colo- ración rojiza de la cara), esplenomegalia (30-60%) –a dife- rencia de las poliglobulias secundarias– (MIR) y hepatomegalia (25%). Casos clínicos (MIR) y Hb, hto y masa eritrocitaria ↑. y EPO ↓. y SatO2 ≥92%. Recuerda... La eritromelalgia es una enfermedad contraria al Raynaud: crisis de hiperemia y dolor tras exposición al calor, con sudoración y parestesias. La clínica mejora con el frío. Se trata de un trastorno benigno que no precisa de tratamiento, salvo evitar la exposición al calor. Aparece en edades medias de la vida y se asocia a trastornos hematológicos como la policitemia vera o trombocitemia esencial (MIR 14, 31), en los que el tratamiento con aspirina es útil. ENFOQUE MIR Los NMPC más preguntados son la policitemia vera y la leuce- mia mieloide crónica. Debes tener claro los rasgos comunes y las diferencias entre cada uno de ellos, así como los criterios diagnósticos. También preguntan el diagnóstico diferencial en- tre PV y poliglobulias secundarias. 45 Tema 11 Neoplasias mieloproliferativas crónicas Pruebas complementarias y Laboratorio: - Serie roja: ↑ n.º hematíes, Hb y Hto con VCM ↓ (ferrope- nia por ↑ de eritropoyesis). - Serie blanca: ↑ leucocitos (80% de casos), sobre todo de los neutrófilos. - Serie megacariocítica: ↑ plaquetas con alteración de la función plaquetaria. - Aumento de ácido úrico, vitamina B12 y LDH. - Niveles de eritropoyetina bajos o normales. y Médula ósea: hiperplasia de las tres series, con predomi- nio de la eritroide. y Mutación de JAK-2: recientemente se ha descrito una mutación en esta proteína que permite el crecimiento de las colonias eritroides en ausencia de EPO. Esta mutación se detecta en más del 95% de las policitemias vera y en ninguna de las eritrocitosis secundarias, siendo un arma diagnóstica esencial y una diana terapéutica. Criterios diagnósticos de la OMS (MIR 13, 96) Tratamiento En casos leves: sangrías (flebotomías) para mantener un hematocrito alrededor del 42-45% (MIR). Las sangrías permiten, al principio, disminuir la viscosidad y normalizar la masa eritrocitaria. Posteriormente, además de reducir la masa eritrocitaria, producen un déficit de hierro que im- pide el aumento rápido de la masa de los hematíes. Tanto las flebotomías como el déficit de hierro asociado, produ- cen una trombocitosis reactiva, que no se correlaciona con las trombosis. En casos graves (si gran sintomatología): QT citorreductora (hidroxiurea). Recientemente se ha aprobado el ruxolitinib (inhibidor de JAK2) para el tratamiento de casos resistentes o intoleran- tes a tratamiento convencional con sangrías e hidroxiurea. Evolución La principal causa de muerte es la trombosis (1/3 de casos), sobre todo venosas (al igual que en la HPN) y también las hemorragias. Poliglobulias Se denomina poliglobulia o eritrocitosis al exceso de masa eritrocitaria total del organismo: varón>36 ml/kg y mujer>32 ml/kg. El aumento de glóbulos rojos de tamaño normal produce un aumento de la masa o volumen eritro- citario, que ocasiona hiperviscosidad sanguínea, dificultad de flujo intravascular y disminución del aporte de oxígeno a los tejidos. CRITERIOS MAYORES 1. Hemoglobina >16,5 g/dL en hombres, >16,0 g/dL en mujeres ó Hematocrito >49% en hombres / Hematocrito >48% en mu- jeres o masa eritrocitaria aumentada. 2. Biopsia de médula ósea que demuestre una hipercelularidad trilineal (panmielosis), para la edad del paciente, con prolife- ración prominente eritroide, granulocítica y megacariocítica, con megacariocitos maduros de aspecto pleomórfico. 3. Presencia de la mutación JAK2V617F u otra mutación activa- dora de JAK2, como las del exón 12. CRITERIOS MENORES 1. Eritropoyetina sérica por debajo del valor de referencia normal. Para el diagnóstico se requiere la presencia de los 3 criterios mayores o la presencia de los dos primeros criterios mayores junto el criterio menor. Tabla 1. Criterios de la OMS 2016 para el diagnóstico de la Policitemia Vera. CARACTERÍSTICAS FASE ASINTOMÁTICA Esplenomegalia, eritrosis aislada, trombocitosis aislada FASE SINTOMÁTICA Manifestaciones clínicas FASE INACTIVA Menor necesidad de sangrías o quimioterapia FASE DE AGOTAMIENTO (METAPLASIA MIELOIDE POST- POLICITÉMICA) El 10-20% de pacientes a los meses o años del diagnóstico presentan ↓ de la masa eritrocitaria por fibrosis medular progresiva Supervivencia mediana de 3 años LMA* El 50% sin fase de agotamiento previa Supervivencia mediana sin tratamiento: 2 años Supervivencia mediana con tratamiento: 10-15 años *Excepcionalmente evoluciona a una leucemia aguda linfoblástica. Es más frecuente si ha llevado tratamiento con citostáticos (busulfán, clo- rambucil,...). Tabla 2. Fases evolutivas de la policitemia vera. Recuerda... ↑ apropiado de EPO: ocurre en situaciones de hipoxemia arterial (saturaciónfiebre, sudoración,...). y Hepatoesplenomegalia por infiltración (en >90% de casos) que produce molestias abdominales: suele guar- dar relación con el número de leucocitos. Además puede acompañarse de un síndrome anémico y diátesis hemorrágica, dolores óseos, hiperuricemia con cólicos renales o gota,...Tabla 3. Eritrocitosis. Eritrocitosis 55%Normal 45% VALORES DE SERIE ROJA INDICATIVOS DE ERITROCITOSIS HOMBRE MUJER HEMATÍES (X 1012/L) >5,90 >5,10 HEMATOCRITO (L/L) >0,50 >0,45 HEMOGLOBINA (G/DL) >17,5 >15,3 Casos clínicos (MIR) y Leucocitosis con células inmaduras/maduras. y Esplenomegalia. y t(9,22)/reordenamiento bcr-abl. POLIGLOBULIA RELATIVA O FALSA ↑ de la concentración de hematíes debido a una disminución del volumen plasmático: microcitosis (β talasemia minor), síndrome Gaisböck o pseudoeritrocitosis de estrés o policitemia espuria (MIR), hemoconcentración (deshidratación), feocromocitoma suprarrenal, HTA,... POLIGLOBULIA VERDADERA Poliglobulia primaria P. vera Otras Poliglobulia secundaria (MIR) (2ª al ↑ de eritropoyetina) ↑ apropiado de EPO: hipoxia sistémica: y Enf. cardiovascular, respiratoria (EPOC). y Altura. y Hemoglobinopatías con ↑ afinidad O2. y Tabaco. y Hipoxia renal: hidronefrosis, poliquistosis. ↑ inapropiado de EPO: neoplasias: y Carcinoma renal (el más frecuente) (MIR), hemangioblastoma cerebeloso, hepatocarcinoma, carcinoma de ovario, mioma uterino, feocromocitoma. y Postrasplante renal. Otras: y Exceso de corticoides o andrógenos. y EPO exógena (MIR). Tabla 4. Diagnóstico diferencial de las policitemias. 47 Tema 11 Neoplasias mieloproliferativas crónicas Diagnóstico y Laboratorio: - Disminución de enzimas como la fosfatasa alcalina granulocitaria (FAG ↓) –igual que en la HPN–, mielope- roxidasa, lactoferrina,... - Aumento de ácido úrico, vitamina B12 y LDH (igual que en el resto de NMPC). y Sangre periférica (MIR 11, 85): - Serie blanca: leucocitosis con neutrofilia y con ausen- cia de hiato (es decir, presencia de células en todos los estadios madurativos: promielocitos, mielocitos, metamielocitos, a diferencia de las leucemias agudas, donde hay blastos). Además: basófilos, eosinófilos, blastos y monocitos. - Serie roja: anemia normocítica-normocrómica. - Serie megacariocítica: suele aparecer trombocitosis (MIR 19, 101). y Médula ósea: hipercelular con una relación mieloide/ eritroide 10:1 (normal 2-3:1). Blastosen jóvenes). y Antiagregantes plaquetarios (AAS): no trata la trombo- citemia esencial, sino que se utiliza para reducir la inci- dencia de trombosis. 11.4. Mielofibrosis idiopática o metaplasia mieloide agnogénica Definición Es una NMPC clonal caracterizado por una intensa fibro- sis de la médula ósea, hematopoyesis extramedular y leucoeritroblastosis en sangre periférica, no atribuibles a ninguna causa conocida. Aparece en personas de edad media y su etiología es desconocida. Es la más rara de todas las neoplasias mieloproliferativas crónicas. Existe presencia simultánea en sangre de elementos inmaduros eritroides y mieloides, y en poco tiempo se desarrolla pan- citopenia. La mielofibrosis puede ser primaria (de novo) o secundaria (tras una policitemia vera o trombocitemia esencial de larga evolución). Fisiopatología Inicialmente se produce una proliferación de megacario- citos en médula ósea que, con su muerte, hacen que se li- beren factores estimuladores de fibroblastos responsables de la mielofibrosis. Además se liberan sustancias, como el factor 4 plaquetario, que impiden la degradación del tejido conjuntivo. Recuerda... No se realiza esplenectomía porque aumentaría la trombocitosis (recuerda que la esplenectomía es una causa de trombocitosis reactiva). CRITERIOS MAYORES 1. Trombocitosis persistente ≥450x109/L. 2. Biopsia medular con predominio de megacariocitos maduros y de gran tamaño con núcleo hiperlobulado, sin incremento significativo o desviación a la izquierda de la granulopoyesis o de la eritropoyesis y muy frecuentemente incremento de la reticulina (MF1). 3. No evidencia, según criterios diagnósticos de la OMS, de la policitemia vera (PV), mielofibrosis primaria (MFP), leucemia mieloide crónica (LMC), síndrome mielodisplásico (SMD) u otra neoplasia mieloide. 4. Demostración de la mutación JAK2V617F, CALR o MPL. CRITERIOS MENORES 1. Presencia de un marcador clonal o ausencia de evidencia de trombocitosis reactiva. El diagnóstico de trombocitemia esencial requiere el cumplimiento de los 4 criterios mayores o de los primeros 3 mayores y del criterio menor. Tabla 6. Criterios diagnósticos de trombocitemia esencial de la OMS (2016). 49 Tema 11 Neoplasias mieloproliferativas crónicas El tejido fibroso desplaza las células germinales pluripoten- ciales a otros órganos como el hígado y el bazo, con hema- topoyesis extramedular (metaplasia mieloide). Clínica Una tercera parte de los pacientes están asintomáticos al diagnóstico. y Síndrome anémico. y Síndrome constitucional (por el hipermetabolismo se- cundario a la mieloproliferación). y Esplenomegalia importante por metaplasia mieloide (>90%) (MIR): produce molestias abdominales. y Hepatomegalia (50%): produce hipertensión portal y ↑ de la esplenomegalia. y Lesiones óseas esclerosas por la fibrosis medular (25- 50%), sobre todo en regiones proximales de huesos lar- gos y en esqueleto axial. Diagnóstico y Sangre periférica (SP) (MIR 11, 84). - Anemia, dacriocitos o hematíes en lágrima. - Síndrome leucoeritroblástico. - Leucopenia-leucocitosis; trombopenia-trombocitosis. - ↑ de ácido úrico, B12 y LDH (igual que todos los NMPC). y Médula ósea: el aspirado suele ser seco (sin grumo) debido a la intensa fibrosis. Con la biopsia se observan fibras colágenas y reticulínicas. y Alteraciones citogenéticas (las más frecuentes: 13q-, 20q, +8). y Alteraciones moleculares: mutaciones en JAK2 y calreti- culina son frecuentes. Diagnóstico diferencial Es muy importante descartar otras causas de mielofibrosis: y Otras neoplasias mieloproliferativas crónicas (PV, LMC, TE). y Síndromes mielodisplásicos. y Mielofibrosis aguda: leucemia aguda megacarioblástica (M7). y Infiltración medular por neoplasia hematológica (linfoma no Hodgkin, enfermedad de Hodgkin, mastocitosis, trico- leucemia) o sólida (cáncer de mama, próstata). y Otras entidades con fibrosis reactiva: TBC diseminadas, LES, Paget óseo,... Figura 1. Etiopatogenia de la metaplasia mieloide. Proliferación de megacariocitos en médula ósea Mielofibrosis Con su muerte: liberación de factores estimuladores de fibroblastos Liberación de sustancias que impiden degradación del tejido conjuntivo Hematopoyesis extramedular (metaplasia mieloide): hígado, bazo Reacción leucoeritroblástica Figura 2. Radiografía de abdomen en la que se aprecia esplenomegalia (MIR 18, 33). Aunque las pruebas recomendadas para valorar si existe esplenomegalia son la ecografía abdominal y la TC. Esta imagen fue pre- guntada en un examen MIR real. Figura 3. Aspecto de la médula en la mielofibrosis. PANCITOPENIA + ESPLENOMEGALIA PAnCItoPEnia + espLEnoMIE-GA-LIa PAroxística nocturna (HPN). CIrrosis con hipertensión portal. PEludas (tricoleucemia). LEishmaniasis. MIElofibrosis. GAucher (enfermedad de Gaucher). LInfomas no Hodgkin. Tabla 7. Pancitopenia + esplenomegalia. Diagnóstico diferencial (MIR 14, 231). 50 Manual AMIR Hematología Tratamiento y Pacientes asintomáticos: abstención terapéutica. y Pacientes sintomáticos: - Hidroxiurea: sólo se usa en la primera fase prolife- rativa, para controlar la proliferación (leucocitosis, trombocitosis,...). Posteriormente la tendencia es a la pancitopenia y no se usa. - Trasplante de médula ósea: es el único tratamiento definitivo. - Ruxolitinib: fármaco recientemente aprobado para mielofibrosis secundarias y para mielofibrosis primaria con anemia y esplenomegalia masiva. - Tratamiento de soporte: transfusiones, esplenectomía (si gran esplenomegalia). Pronóstico Se consideran factores de mal pronóstico: síndrome cons- titucional, hemoglobinalinfoplasmocitoide (E. Waldenström). y Linfoma marginal esplénico. y Leucemia de células peludas o Tricoleucemia. y Linfomas tipo MALT. y Linfoma marginal nodal. y Linfoma folicular. y Linfoma difuso de célula grande. y Linfoma de Burkitt. y Linfoma mediastínico. y Linfoma primario de cavidades. y Linfoma intravascular. y Granulomatosis linfomatoide. NEOPLASIAS DE CÉLULAS T Neoplasias de precursores de células T y Leucemia/Linfoma linfoblástico T. Neoplasias de células T periféricas y células NK y Leucemia de linfocitos grandes granulares. y Leucemia Linfoma T del adulto. y Síndrome de Sézary. y Leucemia prolinfocítica T. y Leucemia agresiva NK. y Linfoma anaplásico de células grandes y cutáneo. y Linfoma anaplásico de células grandes y sistémico. y Linfoma angioinmunoblástico. y Linfoma T periférico sin clasificar. y Linfoma extranodal t/NK tipo nasal. y Linfoma tipo enteropatía. y Linfoma hepatoesplénico. y Linfoma tipo paniculitis. y Linfoma blástico NK. Tabla 1. Clasificación de la OMS. Regla mnemotécnica Los linfocitos B tienen marcadores cercanos a “Beinte” (CD19, 20, 22), mientras que los linfocitos T tienen marcadores cercanos a Tres (CD2, 3, 4, 5, 7, 8). ENFOQUE MIR Es el tema más preguntado, con 1-2 preguntas por examen últi- mamente. Estudia bien sobre todo la LLC y el linfoma folicular. Hay que saberse las alteraciones genéticas típicas de los linfo- mas y el IPI. 52 Manual AMIR Hematología Etiología y Inmunodeficiencias: - Congénitas: Wiskott-Aldrich, ataxia-telangiectasia, … - Adquiridas: SIDA, trasplantes, tratamiento de enferme- dades autoinmunes (LES, AR,..). y Virus: VEB (linfoma de Burkitt, EH, linfomas en inmuno- deficiencias), HTLV-I (leucemia-linfoma de células T del adulto). y Tratamiento con radioterapia o quimioterapia. y Helicobacter pylori (linfoma gástrico asociado a mucosas –MALT–). Clasificación De forma sencilla, podemos dividirlos según el grado de malignidad en: y Linfomas de bajo grado (poco agresivos): suelen estar diseminados en el momento del diagnóstico, tienen un crecimiento lento y son poco sintomáticos. La supervi- vencia media suele ser larga pero es difícil que alcancen la remisión completa porque tienen una baja sensibilidad a la QT (por la baja proliferación celular). Pueden trans- formarse a una forma histológica más agresiva (MIR). y Linfomas de alto grado (muy agresivos): son de rápido crecimiento y con mucha sintomatología. Aparecen me- tástasis en diversos órganos. Sin tratamiento, el pronós- tico es malo, pero son muy sensibles a la quimioterapia (el 80% alcanza remisión completa con el tratamiento), por lo que, en general, se consideran linfomas curables. Clínica Las manifestaciones clínicas son muy variables y dependen de cada tipo específico de linfoma. Las adenopatías son el signo más frecuente. Además pueden presentar espleno- megalia, afectación de médula ósea, tracto digestivo,... Al- gunas de estas neoplasias afectan de forma típica la sangre periférica, son los llamados síndromes linfoproliferativos e incluyen a la LLC como la más frecuente, seguida de la Trico- leucemia, L. Esplénico, L. del Manto y L. Prolinfocítica (MIR). En cuanto a la localización de las adenopatías, es im- portante conocer que las adenopatías en localización supraclavicular no suelen ser fisiológicas ni reactivas, y su presencia nos debe hacer sospechar patología maligna (linfomas, tumores intratorácicos, tumores digestivos…) (MIR 23, 191). Lo contrario ocurre en la localización inguinal; cuando aparece en personas delgadas, sobre todo mujeres jóvenes, y son pequeñas y rodaderas, no suelen revestir importancia clínica. Diagnóstico El diagnóstico debe basarse siempre en una biopsia tisu- lar, si es posible, de un ganglio linfático. Pueden presentar una paraproteína, sobre todo el linfoma linfoplasmocitoide o inmunocitoma (IgM en el 30% de los casos). Los síndro- mes linfoproliferativos con expresión periférica pueden ser estudiados en muestras de sangre. El diagnóstico debe incluir morfología de las células proliferantes, marcadores inmunológicos y translocaciones específicas. Tratamiento El tratamiento es muy variable, dependiendo del subtipo histológico, el estadio, la edad, el estado general del pa- ciente... Recordad que, si el linfoma es de estirpe B, al tra- tamiento correspondiente se añadirá además rituximab. y Linfomas de bajo grado: En general, si no producen sin- tomatología se suele optar por la abstención terapéutica (estrategia watch & wait (MIR)). En el caso de precisar tratamiento, se opta por distintos tipos de combinacio- nes de inmunoquimioterapia ± radioterapia. y Linfomas de alto grado: quimioterapia (CHOP, MACOP- B...) ± trasplante de progenitores hematopoyéticos. y Linfomas gástricos tipo MALT (asociados a infección por Helicobacter pylori): tratamiento erradicador del germen. Factores pronósticos Para establecer el pronóstico de los linfomas de alto grado se utiliza el índice IPI, y para los de bajo grado (el para- digma es el linfoma folicular) el índice FLIPI (ver tablas 2 y 3). Figura 1. Linfoma de alto grado. Figura 2. Afección mediastínica por linfoma. 53 Tema 12 Síndromes linfoproliferativos crónicos. Linfomas no Hodgkin. El estadiaje suele utilizarse, como en el linfoma Hodgkin, con la clasificación de Ann-Arbor (ver tema 14. Linfoma de Hodgkin) (ver tabla 4). IPI ELENA tiene linfoma Edad >60 años LDH elevada Estado general (ECOG) Número de áreas extraganglionares ≥2 Ann-Arbor (estadiaje) Tabla 2. Índice Pronóstico Internacional (linfomas de alto grado) (MIR 10, 110; MIR). FLIPI HELEN tiene linfoma (Elena se ha “flipado” y se ha puesto el nombre en inglés) Hemoglobina 60 años LDH elevada Estadio Ann-Arbor III-IV Número de áreas ganglionares ≥5 Tabla 3. Índice Pronóstico Internacional para Linfoma Folicular (linfomas de bajo grado). L. HODGKIN L. NO HODGKIN SÍNTOMAS B AL DIAGNÓSTICO ++ + INFILTRACIÓN DE MÉDULA ÓSEA - + ENFERMEDAD LOCALIZADA + - DISEMINACIÓN LINFÁTICA Contigua A distancia FACTOR PRONÓSTICO Estadio Histología Tabla 4. Diferencias entre Linfoma de Hodgkin y No Hodgkin. 12.1. Leucemia linfática crónica (importante) Definición La leucemia linfática crónica (LLC) es una neoplasia carac- terizada por la proliferación y acumulación de linfocitos, normalmente de estirpe B, inmunoincompetentes. Se caracteriza por una invasión de sangre periférica y me- dular por linfocitos, y es de baja agresividad. Es la forma de leucemia más frecuente en los países occidentales, se presenta en edad adulta (mediana: 65 años) con ligero predominio en varones. Clínica En el 70% de los casos se presenta de forma asintomática (hallazgo casual de una linfocitosis) (MIR). Las manifestacio- nes clínicas de esta enfermedad son debidas a la infiltración progresiva de la médula ósea, ganglios linfáticos y otros tejidos por linfocitos, y a las alteraciones inmunológicas. y Síntomas B (fiebre, pérdida de peso, sudoración nocturna). y Síndrome anémico: puede deberse a tres causas: aplasia pura de células rojas de origen infiltrativo (MIR 11, 81), anemia hemolítica autoinmune (Coombs +), e hiperes- plenismo. y Infecciones (sobre todo bacterianas y de foco pulmonar, aunque también por herpes virus y gérmenes oportu- nistas): debidas a alteraciones de la inmunidad (hipo- gammaglobulinemia) (MIR) y son la principal causa de muerte. y Trombopenia (MIR): origen infiltrativo o autoinmune. y Adenopatías bilaterales y simétricas. y Esplenomegalia y hepatomegalia. y Infiltración de otros tejidos (piel, riñón, pulmón, SNC) (MIR): excepcional. y Mayor riesgo de segundas neoplasias (carcinoma de piel, tracto digestivo y pulmón) y de fenómenos autoinmunes (MIR 17, 98; MIR). Datos analíticos y Hemograma y frotis de sangre periférica: leucocitosis, linfocitosis (>85%, son linfocitos de pequeño tamaño y aspecto maduro con sombras de Gümprecht –linfocitos rotos28 8.4. Anemias hemolíticas adquiridas ..........................................................................................................................................................32 SERIE BLANCA ...................................................................................................................................................................................................37 Tema 9 Leucemias agudas ................................................................................................................................................................37 Tema 10 Síndromes mielodisplásicos ............................................................................................................................................. 41 Tema 11 Neoplasias mieloproliferativas crónicas ....................................................................................................................... 44 11.1. Policitemia vera ......................................................................................................................................................................................... 44 11.2. Leucemia mieloide crónica (importante) ......................................................................................................................................... 46 11.3. Trombocitemia esencial ..........................................................................................................................................................................47 11.4. Mielofibrosis idiopática o metaplasia mieloide agnogénica ..................................................................................................... 48 Tema 12 Síndromes linfoproliferativos crónicos. Linfomas no Hodgkin .................................................................................51 12.1. Leucemia linfática crónica (importante) ...........................................................................................................................................53 12.2. Tricoleucemia ..............................................................................................................................................................................................55 12.3. Linfoma marginal esplénico ................................................................................................................................................................. 56 12.4. Linfoma folicular ...................................................................................................................................................................................... 56 12.5. Linfoma B difuso de célula grande ......................................................................................................................................................57 12.6. Linfoma del Manto ....................................................................................................................................................................................58 12.7. Linfoma de Burkitt .....................................................................................................................................................................................58 12.8. Linfomas gástricos primarios. Linfoma MALT. ............................................................................................................................... 59 12.9. Linfoma linfoplasmocitoide. Macroglobulinemia de Waldenström. ..................................................................................... 59 12.10. Leucemia de linfocitos grandes granulares..................................................................................................................................... 60 12.11. Síndrome de Sézary ................................................................................................................................................................................. 60 12.12. Linfoma anaplásico de célula grande sistémico ........................................................................................................................... 60 12.13. Linfoma angioinmunoblástico ............................................................................................................................................................. 60 12.14. LNH T periféricos sin clasificar ............................................................................................................................................................. 60 12.15. Leucemia-linfoma de células T del adulto ...................................................................................................................................... 60 Tema 13 Mieloma múltiple y otras gammapatías monoclonales ............................................................................................. 62 13.1. Otros síndromes con paraproteínas monoclonales ..................................................................................................................... 66 Tema 14 Linfoma de Hodgkin ............................................................................................................................................................ 67 HEMOSTASIA Y COAGULACIÓN................................................................................................................................................................... 70 Tema 15 Generalidades ...................................................................................................................................................................... 70 15.1. Hemostasia primaria ................................................................................................................................................................................70 15.2. Hemostasia secundaria ...........................................................................................................................................................................70 15.3. Fibrinólisis .................................................................................................................................................................................................... 71 15.4. Pruebas básicas para el estudio de la hemostasia ........................................................................................................................ 71 Tema 16 Trombocitopenias .................................................................................................................................................................73 16.1. Púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) ......................................................................................................................................73 16.2. Púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) o síndrome de Moschcowitz .........................................................................75 16.3. Trombopenia trombótica de origen inmune inducida por la vacunación frente a SARS-CoV-2 (VITT: vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia) ........................................................................................................75 Tema 17 Trombocitopatías .................................................................................................................................................................77 17.1. Trombocitopatías congénitas ................................................................................................................................................................ 77 17.2. Trombocitopatías adquiridas ................................................................................................................................................................ 77 Tema 18 Alteraciones de la coagulación ........................................................................................................................................ 78 18.1.por excesiva fragilidad–), anemia, trombopenia. y Médula ósea: >30% de linfocitos. y Citogenética (alteraciones en el 80% de los casos): del (13q), trisomía 12... y Inmunofenotipo: de linfocitos B (CD19+, CD22+) con co- expresión de CD5, CD23, CD20 (débil). Casos clínicos (MIR 14, 19; MIR) y Edad avanzada. y Linfocitosis, sombras Gümprecht. y Tratamiento: abstención si asintomático. TIPO DE ANEMIA TEST DE COOMBS RETICULO- CITOS OTROS INFILTRATIVA - ↓ ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNE + ↑ Ictericia Elevación de LDH Tabla 5. Caso clínico típico de paciente con LLC + anemia. 54 Manual AMIR Hematología Otros: hipogammaglobulinemia (MIR 11, 83) (por la in- munodeficiencia humoral), ↑ LDH, test de Coombs directo positivo (MIR), ↑ β2microglobulina. Diagnóstico y Linfocitosis mantenida (>5 × 109/l). y Morfología típica (con 30% y/o biopsia medular compatible con LLC. La LLC es una entidad muy frecuente, sobre todo en pa- cientes ancianos. Por ello, ante una linfocitosis con citome- tría de flujo concluyente en sangre periférica, el diagnóstico es un hecho y no requerirá más estudios complementarios si el paciente está asintomático y no tiene criterios de tra- tamiento. La realización de técnicas diagnósticas más complejas como biopsia de médula ósea, estudios de mu- taciones, citogenética o pruebas de imagen, sólo están justificadas si el paciente está sintomático o tiene criterios de tratamiento (MIR 20, 105). Estadiaje (MIR) Estadios de BINET Estadios de RAI Figura 4. Frotis de leucemia linfática crónica. Manchas (sombras) de Gum- precht (MG) junto a linfocitos de tamaño pequeño y aspecto maduro (Lm). BINET A Hb ≥10 g/dl, plaquetas ≥100 × 109/l ≤2 áreas ganglionares* afectas BINET B Hb ≥10 g/dl, plaquetas ≥100 × 109/l ≥3 áreas ganglionares* afectas BINET C Hb 55% de prolinfocitos en sangre periférica, mal pronós- tico) o en el síndrome de Richter (MIR) (transformación a un linfoma de células grandes de alto grado). La mayoría de los pacientes fallecen por la propia neopla- sia y por la situación de inmunodeficiencia humoral (infec- ciones). 12.2. Tricoleucemia (MIR) Definición La tricoleucemia es un síndrome linfoproliferativo B con unos rasgos clínicos y biológicos característicos. Es una enfermedad poco frecuente y entre los factores etiológicos se han descrito el benceno y las radiaciones. Es más fre- cuente en varones de edad media. Clínica (MIR 16, 95) y Síndrome anémico, infecciones –Legionella y micobac- terias– y hemorragias: derivados de la pancitopenia (a diferencia de la mayoría de las leucemias que cursan con leucocitosis). y Esplenomegalia (90%): se encuentra la mayor parte de la masa tumoral. y Otras: vasculitis (PAN), lesiones osteolíticas, fenómenos autoinmunes. y Es rara la existencia de adenopatías (MIR). Datos analíticos y Hemograma y frotis SP: es característica la existencia de una pancitopenia con anemia, neutropenia, mono- citopenia y trombocitopenia (MIR). Los linfocitos son atípicos (con vellosidades citoplasmáticas en forma de “pelos”), y la linfocitosis suele ser moderada y no siempre está presente. y Médula ósea: se realiza biopsia porque el aspirado suele ser seco debido a la intensa fibrosis reticulínica medular. FACTOR BUEN PRONÓSTICO MAL PRONÓSTICO Edad Joven Mayor Estadio clínico Binet A, Rai 0 Binet B/C, Rai II-IV Infiltración de médula ósea Moderada Masiva Tiempo de duplicación linfocitaria >12 meses 95% de casos. y Esplenectomía: si esplenomegalia (>10 cm) e infiltración moderada de la médula ósea (MIR). y Interferón α: se utiliza previo a los análogos de las puri- nas en casos de citopenias severas. Evolución El curso suele ser crónico (supervivencia similar a la población general) pero una minoría (5%) pueden evolucionar a una forma agresiva, que es de difícil control con quimioterapia. 12.3. Linfoma marginal esplénico Es un LNH raro pero de los que con más frecuencia pre- sentan leucemización. Dada la morfología de los linfocitos proliferantes (con prolongaciones a modo de “pelos”) este linfoma anteriormente se conocía como Linfoma de linfocitos vellosos, y exige el diagnóstico diferencial con el otro síndrome linfoproliferativode afectación periférica con células peludas, la tricoleucemia, ya que ambos tienen clínica y tratamiento completamente distintos. Clínica Se presenta como esplenomegalia con escasas o ninguna adenopatía. Se leucemiza con gran frecuencia en forma de linfocitos con prolongaciones vellosas. Diagnóstico Los linfocitos son pan-B positivos (CD19+, CD20+, CD22+) sin expresión de CD103 (a diferencia de la tricoleucemia) ni CD5 (a diferencia de LLC). La medula ósea NO presenta fibrosis (a diferencia de la tricoleucemia) pero sí infiltración nodular e intrasinusoidal. El bazo presenta infiltración de la pulpa blanca (a diferencia de la tricoleucemia, pulpa roja). Tratamiento En la mayoría de los casos es suficiente la realización de esplenectomía sin necesidad de administración de quimio- terapia (a diferencia de la tricoleucemia, que precisa QT sin cirugía). 12.4. Linfoma folicular Definición Neoplasia de células B que derivan de células del centro del folículo linfoide del ganglio linfático (MIR 20, 108). Es un linfoma de curso clínico indolente, frecuentemente con adenopatías de meses o años de evolución. Etiopatogenia En el 85-90% de estos linfomas se encuentra la trasloca- ción t(14;18) que implica al oncogén bcl-2 (MIR), presente en el cromosoma 18q, sobreexpresando la proteína bcl-2, potente inhibidor de la apoptosis. Histológicamente se caracteriza por: y Células pequeñas o hendidas. y Origen B: CD19+, CD20+, CD5−, CD43−, CD10+. Figura 5. Células peludas. Recuerda... La tricoleucemia se asocia a la PAN y a la infección por Legionella. Las adenopatías no son un dato habitual en esta enfermedad. Regla mnemotécnica Asociaciones de la TRIcoleucemia (PAN y LEGIONella) De este TRIgo saldrá PAN para una LEGION 57 Tema 12 Síndromes linfoproliferativos crónicos. Linfomas no Hodgkin. Clínica Normalmente tiene un curso indolente, con aparición de adenopatías como alteración más frecuente, que suelen ser indoloras, móviles y simétricas. Un 25% de los pacien- tes puede presentar esplenomegalia. Los síntomas genera- les tipo B (sudoración, fiebre, astenia, pérdida de peso) ocurren en menos de un 20% de los pacientes. Tratamiento No existe un tratamiento estándar, sino múltiples opciones terapéuticas: abstención (MIR 19, 100; MIR 16, 176), radio- terapia, quimioterapia asociada a rituximab (R-CHOP, R- Bendamustina, etc.). El TPH puede ser útil en las recaídas. Evolución La historia natural típica es un patrón de recaídas conti- nuas con una sensibilidad a la quimioterapia que dismi- nuye con las sucesivas recaídas. Puede regresar de forma espontánea pero de forma parcial y transitoria. Puede transformarse en un linfoma de alto grado (más agresivo) con mal pronóstico en un 20% de los pacientes (MIR). En ocasiones se han descrito remisiones espontáneas. 12.5. Linfoma B difuso de célula grande Linfoma que deriva de células B. Es el linfoma más preva- lente en el mundo occidental (MIR 12, 98) y representa un tercio de los linfomas no Hodgkin. Se caracteriza por su curso agresivo. Etiopatogenia Aunque no se conoce de manera exacta se vincula con la pre- sencia de inmunodeficiencias congénitas (síndrome de Wis- kott-Aldrich) y adquiridas (trasplante de órganos, tratamiento con inmunosupresores, agentes alquilantes). También se relaciona con enfermedades autoinmunes (LES, artritis reu- matoide). Otras causas relacionadas son el tratamiento con radioterapia o quimioterapia, o la infección por el VEB. Histología Se observa una invasión difusa del ganglio linfático por células grandes, similares al centroblasto o inmunoblasto, con origen en la célula B (CD20+, CD19+, CD79+). Se han decrito alteraciones moleculares del gen bcl-6 en un 30% de estos linfomas y del bcl-2 en otro 20-30%. Clínica Las adenopatías constituyen el modo de presentación más frecuente. En un 30-50% existen manifestaciones extragan- glionares con afectación del anillo de Waldeyer, tubo diges- tivo, piel, SNC, esqueleto, pulmón. Aparecen hemorragias digestivas, dolores abdominales, obstrucciones intestina- les, disfonía, disnea. La sintomatología B está presente hasta en el 30% de los pacientes. Tratamiento El tratamiento se basa en la utilización de QT tipo CHOP asociada a rituximab (R-CHOP) (MIR). En las recaídas se utilizan esquemas de QT alternativos y se suele valorar el trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos. Actualmente la terapia CAR-T anti-CD19 (Axi-cel y Tisa- cel) tiene indicación en pacientes con linfoma B difuso de céulas grandes en recaída o refractarios a 2 líneas de tratamiento previas. Evolución y pronóstico Desde la era rituximab es posible curar con la 1ª línea de tratamiento aproximadamente al 60% de los pacientes. Los pacientes recaídos o refractarios clásicamente se han considerado pacientes de muy mal pronóstico, y antes de la era CAR-T, solo podíamos rescatar con opción curativa (tras un auto-TPH) aproximadamente al 10% de ellos. La aparición de la terapia CAR-T está cambiando el paradigma de estos pacientes, consiguiendo remisiones prolongadas en casi un 50% de los pacientes recaídos o refractarios. Figura 6. Biopsia de una adenopatía con linfoma folicular. Figura 7. Afectación cutánea por linfoma de células grandes. 58 Manual AMIR Hematología 12.6. Linfoma del Manto Definición Es un linfoma agresivo y tiene su origen en células de la zona del manto del folículo linfoide. Corresponde a un 5-10% de los linfomas. Histología Tienen un patrón característico de células medianas con crecimiento difuso, con intensa sobreexpresión de inmu- noglobulinas de superficie de tipo B (CD19 y CD20) junto a un antígeno de célula T (CD5). La positividad simultánea para CD19 y CD5+ hace que este linfoma se pueda confun- dir con la LLC-B, gran error ya que la LLC tiene un curso indolente y este linfoma es muy agresivo. La diferencia está en que el L. Manto no suele expresar CD23. En todos los casos se observa la expresión de la proteína Ciclina D1 (gen bcl-1) por traslocación t(11;14) (MIR 22, 161; MIR). Clínica Además de la presencia de adenopatías, existe con frecuencia afectación medular y de sangre periférica, así como de otras localizaciones extraganglionares (gastrointestinal, SNC). Tratamiento El tratamiento más común es el esquema R-CHOP, pero se pueden utilizar otros esquemas (como el R-Hyper-CVAD) e incluso el trasplante de progenitores hematopoyéticos en primera línea. En los casos refractarios al tratamiento o si hay recaídas, se pueden utilizar los iBTK (ibrunitib). La tera- pia CAR-T está en investigación. Índice pronóstico internacional para el linfoma del manto (MIPI) Está validado para estadíos avanzados (III y IV) (ver tabla 9). 12.7. Linfoma de Burkitt Definición Es un linfoma de linfocitos B maduros. Tiene un inicio brusco y un comportamiento muy agresivo. Es más fre- cuente en la infancia que en adultos. Histología Imagen en cielo estrellado (no es patognomónica) con célu- las pequeñas no hendidas. Las manifestaciones en sangre periférica y médula ósea corresponden a la leucemia linfo- blástica aguda L3 (FAB). Citogenética t(8;14) que implica al oncogen c-myc (MIR 15, 21; MIR 12, 99; MIR). Variedades y Africana o endémica: relacionada con el virus de Epstein- Barr (VEB), es más frecuente en niños. Aparecen tumores extranodales (mandíbula, abdomen –riñón, ovarios, re- troperitoneo–, meninges). y Occidental o no endémica: masa abdominal (70%). Poca relación con el VEB y no suele afectar en mandíbula. y Epidémica asociada al SIDA: similar a la anterior. Diagnóstico Biopsia ganglionar: patrón de "cielo estrellado" (ver figura 8). Regla mnemotécnica El linfoma del manto es muy agresivo Man-To-Kill PUNTOS EDAD ECOG LDH PACIENTE/LÍMITE SUPERIOR DE NORMALIDAD DE LDH LEUCOCITOS/μl 0 70 >1.50 ≥15000 Bajo riesgo: 0-3 puntos. Riesgo intermedio: 4-5 puntos. Riesgo alto: ≥6 puntos. Tabla 9. Índicepronóstico internacional para el linfoma del manto (MIPI). 59 Tema 12 Síndromes linfoproliferativos crónicos. Linfomas no Hodgkin. Tratamiento (MIR 15, 22) Es muy agresivo pero responde bien al tratamiento. Siem- pre hay que realizar punción lumbar y profilaxis de infiltra- ción meníngea (SNC). y Quimioterapia (QT): produce gran destrucción celular con el consiguiente síndrome de lisis tumoral que puede producir nefropatía por ácido úrico (profilaxis con hi- dratación y alopurinol). Entre los agentes utilizados se incluye el rituximab. y Valorar trasplante de progenitores hematopoyéticos tras la QT en 10% ó >1000/ml de células de Sézary (células de aspecto cerebriforme T CD4+). Muy mal pronóstico, necesita trata- miento con quimioterapia sistémica. 12.12. Linfoma anaplásico de célula grande sistémico De origen T o nulo (NK) es típico de adultos jóvenes y con excelente buen pronóstico en aquellos casos que presenta la translocación típica t(2;5) (80% casos) con sobreexpre- sión de la proteína ALK+ (es de los pocos LNH-T con buen pronóstico). 12.13. Linfoma angioinmunoblástico Muy agresivo, asociado frecuentemente a fenómenos au- toinmunes. 12.14. LNH T periféricos sin clasificar Son el grupo de LNH-T más frecuentes (5% de los LNH-T), de mal pronóstico y más agresivos que los LNH-B. 12.15. Leucemia-linfoma de células T del adulto Linfoma derivado de linfocitos T maduros cuyo agente etiológico es el retrovirus humano HTLV-I. Es endémico en Japón, islas del Caribe, África y América del Sur. Es más frecuente en adultos jóvenes (>25 años) con ligero predo- minio en varones. Se presenta como gran masa mediastí- nica con adenopatías periféricas y puede asociar hipercalcemia y lesiones óseas (MIR). Es común la infesta- ción por el parásito Strongyloides stercoralis. (Ver tabla 10) Figura 11. Infección de linfocito T por HLTV1. 61 Tema 12 Síndromes linfoproliferativos crónicos. Linfomas no Hodgkin. LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA TRICOLEUCEMIA LINFOMA MARGINAL ESPLÉNICO LINFOMA DEL MANTO CD 19, CD 20 (LB) + + + + CD 5 + - - + CD 23 + - - - CD 103 - + - - OTRAS CARACTERÍSTICAS Hipogammaglobulinemia con ↑ infecciones Estadiaje RAI y BINET Fosfatasa ácida resistente al tartrato LNH entre los que más leucemizan t (11;14) Ciclina D1 SANGRE PERIFÉRICA Linfocitosis absoluta de linfocitos de aspecto maduro Anemia, trombopenia Sombras de Gümprecht Pancitopenia (muy característico) Linfocitos “peludos” Linfocitos “vellosos” Con frecuencia afectada MÉDULA ÓSEA >30% linfocitos Aspirado seco Intensa fibrosis Infiltración nodular y sinusoidal SIN fibrosis Con frecuencia afectada CLÍNICA Asintomática 70% (hallazgo casual de linfocitosis absoluta en anciano) Anemia, sangrados Esplenomegalia importante Esplenomegalia importante LNH Agresivo Afectación extraganglionar (SNC, gastrointestinal) PATOLOGÍAS A LAS QUE SE ASOCIA Sd. Evans (AHAI + trombopenia autoinmune) Sd. Ritcher (transformación a linfoma de cél. grandes agresivo) Legionella, Micobacterias, Panarteritis Nodosa (PAN) ADENOPATÍAS ++ - - ++ ESPLENOMEGALIA ++ ++++ (pulpa roja) +++ (pulpa blanca) ++ TRATAMIENTO Abstención normalmente Si síntomas: iBTK (ibrutinib, acalabrutinib) o obinutuzumab + venetoclax Cladribina consigue remisiones >95% En ocasiones esplenectomía Normalmente esplenectomía sin necesidad de QT CHOP + Rituximab Incluso TPH en primera línea Tabla 10. Diagnóstico diferencial de los linfomas no Hodgkin más preguntados. 62 Tema 13 Mieloma múltiple y otras gammapatías monoclonalesAutores: Irene Sánchez Vadillo (2), Adriana Pascual Martínez (32), Álex Bataller Torralba (11). Definición Es una proliferación maligna clonal caracterizada por la infiltración de médula ósea por células plasmáticas que producen una proteína homogénea (componente M o pa- raproteína). Representa el 1% de todas las neoplasias y el 10% de las hemopatías malignas. La etiología no está bien establecida. La incidencia máxima se sitúa en los 60-65 años (siendo muy infrecuente en 3 g/día), pero a diferencia del síndrome nefrótico, como no se excreta albúmina no existe ni hi- poalbuminemia ni edemas (MIR). y Enfermedad por depósito de cadenas ligeras: el com- ponente monoclonal precipita en el mesangio glomeru- lar (en vez de en los túbulos), produciéndose un depósito mesangial similar al que ocurre en la diabetes mellitus. Puede producir síndrome nefrótico (proteinuria con al- buminuria, hipoalbuminemia, edemas). Además de estos dos tipos de afectación renal, el mieloma múltiple puede producir nefropatía por los siguientes me- canismos (MIR 19, 138): y Destrucción selectiva del túbulo contorneado proximal, produciendo síndrome de Fanconi secundario (acidosis tubular renal). y Amiloidosis primaria (tipo AL; recuerda que la secundaria es AA). y Hiperuricemia. y Fracaso renal agudo multifactorial: hipercalcemia, au- mento de VSG, hiperuricemia (de forma similar a un sín- drome de lisis tumoral cuando hay gran cantidad de células neoplásicas). Exploraciones complementarias (MIR 14, 107; MIR) y Laboratorio: - Anemia con VCM normal por infiltración medular de células plasmáticas; en el frotis se observan hematíes formando pilas de monedas (en rouleaux). Existe un importante ↑ VSG. El paso de células plasmáticas a sangre periférica es raro, salvo en casos de leucemia de células plasmáticas. - Alteración de la coagulación por incapacidad de las pla- quetas para actuar al estar recubiertas de paraproteína. - Proteína monoclonal (componente M –CM–) en san- gre: el proteinograma (MIR) detecta una banda densa y homogénea (es el pico monoclonal) y la inmunofija- ción identifica el tipo de CM (IgG, M,...). Los CM más frecuentes son: • IgG (55% de los mielomas). • IgA (30%). • Cadenas ligeras (mieloma de Bence-Jones) (15%). • IgD (1%): casi el 100% tiene proteinuria de Bence- Jones. • IgE: el menos frecuente (MIR). - Proteína monoclonal (componente monoclonal) en orina (de 24 horas): determinación mediante una electroforesis. - ↑ β2microglobulina: su aumento es proporcional a la masa tumoral. - Hipercalcemia, hiperuricemia. *La fosfatasa alcalina es normal porque no hay actividad osteoblástica. y Médula ósea (MIR): >10% de células plasmáticas. y Pruebas de imagen: - TC de baja dosis de radiación: útil para detectar lesio- nes óseas en el mieloma múltiple. Mucho más sensible que la radiografía convencional (obsoleta). - RM de cuerpo entero: muy útil. Es posiblemente la prueba más sensible y específica para filiar lesiones en el mieloma múltiple, tanto la presencia de lesiones líticas como la presencia de masas extramedulares de células plasmáticas (plasmocitomas). - PET-TC. Diagnóstico Concepto de mieloma múltiple sintomático Implica indicación de inicio de tratamiento. Requiere ≥10% de células plasmáticas clonales en MO, o bien una biopsia diagnóstica + ≥1 de los siguientes criterios: y Daño orgánico atribuible al mieloma (CRAB): - HiperCalcemia. - Insuficiencia Renal. - Anemia (Hb 1 lesión ósea focal ≥5 mm en RM. Concepto de mieloma múltiple indolente, quiescente o asintomático Requiere los 2 siguientes criterios: y Componente monoclonal en suero (IgG o IgA) ≥3 g/dl y/o componente monoclonal en orina ≥500 mg en 24 h y/o células plasmáticas en MO entre 10-60%. y Sin evidencia de daño orgánico (CRAB), ni de amiloidosis, ni criterios SLIM. Los mielomas múltiples quiescentes tienen un curso clínico mucho menos agresivo que el mieloma convencional (larga supervivencia), de modo que la actitud es abstención tera- péutica y observación. Clasificación (ver tabla 1) CRITERIO MASA TUMORAL* ESTADIO I Todos los siguientes: Hemoglobina >10 g/dl Calcemia normal(12 mg/dl) Lesiones óseas intensas (osteolíticas) Paraproteína muy elevada: IgG >7 g/dl IgA >5 g/dl Cadenas ligeras en orina >12g/24h Elevada (>1,2) SUB- CLASIFI- CACIÓN Creatinina sérica 70 años): se considera paciente mayor a aquel que por su edad o comorbili- dades no es candidato a auto-TPH. En estos pacientes se recomienda un tratamiento de inducción con un triplete o cuatriplete de fármacos que incluya siempre daratumumab. Como efecto adverso típico de daratumumab, éste interfiere en los estudios de banco de sangre a la hora de realizar pruebas cruzadas (aglutina los hematíes in vitro y dificulta las técnicas de laboratorio en medicina transfusional). En todos los casos se debe valorar tratamiento de so- porte para las complicaciones: y Para las lesiones óseas: se utilizan bifosfonato mensual (zoledronato, pamidronato-9); algunas son subsidiarias de tratamiento quirúrgico o RT a dosis bajas para reducir el dolor (MIR 15, 82). y Para la hipercalcemia: corticoides, hidratación, diuréticos y bifosfonatos. y Las infecciones deben tratarse rápido y de forma activa, aunque no está indicada la profilaxis antibiótica. y La insuficiencia renal requiere hidratación, diuréticos e incluso en ocasiones diálisis. (Ver figura 4) Pronóstico Los factores pronósticos más importantes son: y Clásicos: respuesta al tratamiento (MIR), función renal, edad,... y Nuevos: nivel de β2 microglobulina y albúmina (índice de estadificación internacional), citogenética (alteración del cromosoma 14 y monosomía del cromosoma 13) y pro- liferación de células plasmáticas (peor si fase de síntesis mayor de tres). (Ver Recuerda... y tabla 2) Figura 4. Tratamiento de primera línea del mieloma múltiple. Tratamiento de primera línea del mieloma múltiple INDUCCIÓN Cuatriplete DVTd • Daratumumab • Bortezomib • Talidomida • Dexametasona 70 años (aprox.) INDUCCIÓN Triplete o cuatriplete con daratumumab: 1. DRd: ▪ Daratumumab ▪ Lenalinomida ▪ Dexametasona 2. DVMP ▪ Daratumumab ▪ Bortezomib ▪ Melfalán ▪ Prednisona FACTORES DESFAVORABLES y Insuficiencia renal (Cr >2). y Anemia (Hb 11,5). y Hipoalbuminemia (Alb 6). y Índice proliferativo elevado. y Ausencia de respuesta al tratamiento. y Alteraciones citogenéticas (monosomía 13, 11q). Tabla 2. Factores pronósticos desfavorables en el mieloma. Recuerda... En los casos clínicos del MIR es muy típico que se hable de elevación de la VSG en la arteritis de la temporal y en el mieloma (habitualmente VSG mayor de 100). Regla mnemotécnica: Mieloma Melfalán 66 Manual AMIR Hematología 13.1. Otros síndromes con paraproteínas monoclonales Macroglobulinemia de Waldenström Se trata de un LNH (ver tema 12. Síndromes Linfoprolife- rativos Crónicos. Linfomas No Hodgkin.). Gammapatía monoclonal de significado incierto (MIR) Es asintomática. Su diagnóstico se basa en la presencia de un pico monoclonal en sangre y la ausencia de criterios que orienten a mieloma múltiple: y Pico monoclonal en sueroen mujeres jóvenes, puede afectar el mediastino y cursa con prurito. Se caracteriza por: cé- lulas de Reed-Sternberg, células lacunares y bandas de fibrosis rodeando los nódulos tumorales. Es la segunda de mejor pronóstico y recidiva siempre con la misma histología. y Celularidad mixta (16%) (MIR 10, 212; MIR): aparecen células tumorales (células Reed-Sternberg) y reactivas (histiocitos, eosinófilos,...). Es más frecuente en varones y con presentación abdominal. Tiene pronóstico inter- medio. Se relaciona con el VEB. y Depleción linfocitaria (1%): aparece en edades avanza- das. Se observan células de Hodgkin (variante mononu- clear de la célula de Reed-Sternberg) y escasa celularidad inflamatoria acompañante. Es la variante de peor pro- nóstico (MIR), suele diseminarse y se acompaña de sínto- mas B. Está asociada a inmunosupresión (VIH, VEB). Las células de Reed-Sternberg (ver figura 2) son impres- cindibles para el diagnóstico pero no son patognomónicas de la EH, pudiendo aparecer en linfomas no Hodgkin, infec- ciones por virus herpes zóster, mononucleosis infecciosa, adenitis posvacunal,... La célula de Reed-Sternberg es una célula grande con nú- cleo doble “en espejo” y marcadores: CD15 (LueM1) + y CD30 (Ki-1) +, CD45− (MIR 17, 5). Se considera un linfocito activado (normalmente de estirpe B). Existe una variedad no incluida en la clasificación clásica de Linfoma de Hodgkin, recogida en la clasificación de la OMS, muy poco frecuente (menos de un 5% de los casos) pero es el único caso en que la célula de Reed-Sternberg presenta los marcadores de un linfocito normal (CD20+, CD15− y CD30−). Es el llamado L. Hodgkin, linfoide predo- minantemente nodular. Figura 1. Tipos histológicos en la enfermedad de Hodgkin. Predominio linfocítico Esclerosis nodular Celularidad mixta Depleción linfoide Figura 2. Células de Reed-Sternberg. ENFOQUE MIR Tema no muy preguntado. Es importante que reconozcas el caso clínico del linfoma de Hodgkin (sobre todo su variente es- clerosis nodular) y que manejes bien los estadios de Ann-Arbor. 68 Manual AMIR Hematología Clínica y Asintomático (60-70%): a la exploración presentan ade- nopatía periférica o masa mediastínica en Rx de tórax. y Síntomas B (pérdida inexplicable de >10% de peso en los últimos 6 meses, fiebre tumoral y sudoración nocturna): frecuentes, sobre todo, en edades avanzadas. y Adenopatías indoloras y elásticas (1ª manifestación en el 80-90% de los casos): cervicales y supraclaviculares (60-80%), axilares (10-20%), inguinales (6-12%). Puede aparecer dolor en zonas de adenopatías con la ingesta de alcohol (signo de Hoster) (MIR). y Prurito: suele preceder al diagnóstico en varios meses. y Sintomatología compresiva (afectación extraganglionar): dolor retroesternal, lumbar. Lesiones líticas óseas en el subtipo esclerosis nodular. y Infecciones de repetición (por inmunodeficiencia celular): herpes, P. jirovecii, Toxoplasma,.. Exploraciones complementarias y Laboratorio: anemia normocítica normocrómica, leucoci- tosis con eosinofilia (en fases avanzadas: linfopenia), ↑ VSG. y Técnicas de imagen: Rx de tórax, TC cervico-toracico-ab- domino-pélvico con contraste, PET-TC. El PET-TC es muy sensible y específico en el linfoma de Hodgkin; hoy en día es la prueba de imagen de primera elección para la estadificación de casi todos los linfomas (especialmente en el linfoma de Hodgkin). y Biopsia de adenopatía (MIR): necesaria para el diagnós- tico. Destaca la presencia de células de Reed-Sternberg. y Biopsia de médula ósea: a diferencia del resto de los lin- fomas, la biopsia de médula ósea no es obligatoria para la estadificación del linfoma de Hodgkin. Esto se debe a la gran sensibilidad del PET-TC. De este modo, la biopsia de médula ósea se realizará sólo si existe sospecha de captación patológica de la médula ósea en PET-TC, si no se dispone en el centro de la posibilidad de realizar PET- TC, o ante citopenias sospechosas de origen infiltrativo. En el caso de que la médula ósea estuviera afectada, se consideraría estadío IV. Estadiaje de la enfermedad Clasificación de Ann-Arbor (MIR 20, 8; MIR) y Estadio I: afectación de una única región ganglionar o de un órgano linfoide. y Estadio II: afectación de dos o más regiones gangliona- res en el mismo lado del diafragma. y Estadio III: afectación de regiones ganglionares a ambos lados del diafragma. y Estadio IV: localizaciones extranodales (hígado, médula ósea, hueso), con o sin afectación ganglionar. Figura 3. Valoración de la enfermedad de Hodgkin mediante PET. Figura 4. Clasificación de Ann-Arbor. I II IV III Recuerda... Enfermedades hematológicas que cursan con prurito (MIR 15, 84): Policitemia vera Linfoma de Hodgkin Mastocitosis sistémica Micosis fungoide 69 Tema 14 Linfoma de Hodgkin *Para todos los estadios: A (ausencia de síntomas) y B (pre- sencia de síntomas B: pérdida inexplicable de >10% de peso en los últimos 6 meses, fiebre tumoral y sudoración nocturna). El prurito NO se considera síntoma B. **Actualmente la afectación del bazo se considera una esta- ción ganglionar como otra cualquiera, de modo que la afec- tación del bazo supondría afectación de un área ganglionar infradiafragmática. ***Masa Bulky: masa ≥10 cm de diámetro mayor o masa mediastínica de diámetro mayor superior a un tercio del diá- metro transverso del tórax a nivel D5-D6. La diseminación linfática de la enfermedad de Hodgkin se produce de forma característica y, a diferencia del resto de linfomas, por contigüidad a otros territorios linfoides (MIR). Además puede diseminarse por contigüidad a otras zonas y por vía sanguínea. Tratamiento El tratamiento de primera línea del linfoma de Hodgkin se basa en dos procedimientos: quimioterapia (QT) ± radio- terapia (RT) (MIR 14, 109). El número total de ciclos de QT (entre 2 y 6) y su combinación o no con RT en el LH es varia- ble, y dependerá del grado de extensión de la enfermedad al diagnóstico, así como de la presencia de factores de mal pronóstico. Los esquemas de QT más usados son: y ABVD (adriamicina, bleomicina, vinblastina, dacarba- cina): es sin duda el esquema más utilizado en primera línea. Puede ser cardiotóxico (por las antraciclinas) y neumotóxico (por la bleomicina). y BEACOPP escalado: bleomicina, etopósido, adriamicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona. Las complicaciones de estos tratamientos son: hipotiroi- dismo (RT), esterilidad, lesión pulmonar y cardiaca (RT, QT). También pueden aparecer con el tiempo segundas neo- plasias (1% de probabilidad de desarrollar una leucemia aguda mieloblástica tras QT o RT (MIR), 3% si combinación de RT + QT, desarrollo de linfomas no Hodgkin, tumores sólidos o síndromes mielodisplásicos). Tratamiento de la enfermedad resistente y de las reci- divas: se considera que una enfermedad es resistente o refractaria cuando no se ha alcanzado una respuesta com- pleta tras el tratamiento inicial. Se aconseja el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) autólogo en las recidivas precoces y en los casos de enfermedad resistente o refractaria al tratamiento. Las recidivas se dividen en dos grupos: y Recidivas precoces (1 año de finalización del tratamiento). Valorar administrar nuevo ciclo de la misma quimiotera- pia que se administró al diagnóstico. Tratamiento para linfoma Hodgkin refractario o en re- caída, tras trasplante autólogo o tras dos líneas previas de tratamiento. Brentuximab bedotin, anticuerpo monoclonal anti CD30. Pronóstico El estadio es el factor pronóstico más importante, a dife- rencia del resto de linfomas, donde es el tipo histológico. FACTORES DE MAL PRONÓSTICO - ENFERMEDAD DE HODGKIN y Edad 60 años. y Sexo masculino. y Síntomas B. y Estadio IIIB o IV (Ann-Arbor). y Anemia - Leucocitosis - Linfopenia. y Masa Bulky. y Celularidad mixta o depleciónlinfocitaria. Tabla 1. Factores pronósticos desfavorables en el mieloma. 70 Hemostasia y coagulación Tema 15 Generalidades Autores: Abel Dos Santos Ortas (2), Adriana Pascual Martínez (32), Irene Sánchez Vadillo (2), Álex Bataller Torralba (11). 15.1. Hemostasia primaria El endotelio es el principal regulador de la homeostasis vascular: modula el balance vasoconstricción/vasodilata- ción, inhibe la proliferación/migración de células muscula- res de la pared vascular, y también modula la hemostasia. En condiciones fisiológicas, el endotelio libera sustancias antitrombogénicas (óxido nítrico, prostaciclina, heparán sulfato, trombomodulina, t-PA...). Pero cuando se produce una lesión endotelial, libera factores procoagulantes (an- giotensina II, endotelina) (MIR 11, 217). Además, ante una lesión vascular se produce vasoconstric- ción y se activa la hemostasia primaria. En esta fase tendrá lugar en un primer momento la adhesión plaquetaria al colágeno del endotelio dañado a través de la glucoproteína Ib y mediante el factor de Von Willebrand. La adhesión de las plaquetas produce su activación, lo que desemboca en: y Liberación de gránulos plaquetarios con las sustancias que estos contienen: DP, serotonina, calcio… y Síntesis de tromboxano A2, que permite una mayor acti- vación plaquetaria y vasoconstricción (MIR). y Los fosfolípidos de la membrana plaquetaria se exponen permitiendo la activación del factor X de la coagulación y, como consecuencia, de la cascada de la coagulación. y Se produce un cambio conformacional en la glucopro- teína IIb/IIIa de la membrana plaquetaria que la activa, permitiendo que se inicie agregación plaquetaria. Tras la adhesión y activación de las plaquetas, se produce la agregación plaquetaria, durante la cual se forman puentes de fibrinógeno entre las plaquetas gracias a la GP IIb/IIIa. 15.2. Hemostasia secundaria El objetivo es la formación de un coágulo estable de fibrina (factor Ia). Para ello se activan secuencialmente factores de coagulación (que son proteínas plasmáticas) hasta conse- guir la activación de la trombina (factor IIa), que degrada fibrinógeno en fibrina. La trombina, además de la fibrina, activa otros factores de la coagulación (V, VIII, XIII), así como el inhibidor de la proteína C (para limitar el proceso). Para conseguir la coagulación también intervienen el ion calcio (Ca2+) y fosfolípidos plaquetarios y tisulares. Hay una serie de sustancias inhibidoras de la coagulación que limitan el proceso. La más importante es la antitrom- bina III (ATIII) que inhibe a la trombina y al factor X activado (Xa). Otros inhibidores son la proteína C y la proteína S, que se unen para inactivar al FV y al FVIII. ENFOQUE MIR Vale la pena que te detengas un poco en aprender la fisiología de la hemostasia, ya que te ayudará a com- prender mejor los temas posteriores. Figura 1. Fases de la hemostasia primaria. Vasoconstricción Adhesión plaquetaria Agregación plaquetaria Figura 2. Adhesión y agregación plaquetarias. Déficit: trombastenia de Glanzmann Déficit: síndrome de Bernard-Soulier Déficit: enfermedad de Von Willebrand Subendotelio Endotelio Fibrinógeno Plaqueta Complejo GpIIb-IIIa GpIb Factor de Von Willebrand CoIágeno Lesión endotelial con exposición de colágeno a la luz del vaso 71 Tema 15 Generalidades Algunos factores de coagulación son vitamina K-depen- dientes (requieren vitamina K y calcio para desarrollar su actividad biológica) (MIR) son: II, VII, IX y X, la proteína C y la proteína S. MECANISMO RESULTADO HEMOSTASIA PRIMARIA Interacción plaquetas, endotelio y proteínas plasmáticas (FvW) Tapón hemostático HE M OS TA SI A SE CU N DA RI A ETAPA DE INICIO Se inicia tras la interacción factor tisular-FVII Formación de trombina (cantidades limitadas) ETAPA DE AMPLIFI- CACIÓN Activación de trombina a partir de FVa Formación de fibrina FIBRINÓ- LISIS Paso de plasminógeno a plasmina, que destruye la fibrina Formación de productos de degradación de la fibrina (PDF) Tabla 1. Etapas de la coagulación. Cascada de la coagulación (ver figura 3) Vía intrínseca Activación secuencial de XIIa → XIa → IXa → VIIIa. Se forma el complejo VIIIa-IXa-X-Ca2+ (tenasa intrínseca) sobre los fosfolípidos de la superficie plaquetaria, lo que permite que se active el factor X (Xa). Vía extrínseca Activación secuencial de factor tisular (IIIa) → VIIa. Se forma el complejo IIIa-VIIa-Ca2+ (tenasa extrínseca), que activa el factor X (Xa). Vía común (MIR) El factor Xa que se ha obtenido (gracias a las tenasas) de- grada la protrombina (II) en trombina (IIa), que es capaz de degradar el fibrinógeno en fibrina (Ia). La trombina se produce lentamente al principio, pero la trombina generada activa el factor V (Va), que se une al factor Xa sobre los fosfolípidos de la membrana plaque- taria (Va-Xa-Ca2+) que es capaz de formar trombina más rápidamente (feedback positivo). 15.3. Fibrinólisis El sistema de fibrinólisis se activa al mismo tiempo que se forma el coágulo. El activador tisular del plasminógeno (t- PA) (MIR), el FXIIa y el sistema quinina-calicreína hacen que el plasminógeno se active hacia plasmina, que destruye la fibrina formada (como consecuencia se liberan productos solubles de degradación de la fibrina). De este modo se autolimita el proceso. (Ver figura 4) 15.4. Pruebas básicas para el estudio de la hemostasia (MIR 16, 92) Para el estudio de la hemostasia primaria utilizamos: y Número de plaquetas, tiempo de hemorragia y PFA-100 (que estarán alterados). y Agregación plaquetaria con diferentes agentes agonistas (ADP, colágeno, trombina, adrenalina,...). También se de- termina la agregación inducida por ristocetina. y Determinación de niveles de factor de Von Willebrand (FvW). Para el estudio de la hemostasia secundaria utilizamos: y TP, TTPa y TT (que pueden estar alterados). y Fibrinógeno (por el método de Clauss). y Cuantificación de factores de la coagulación. y Detección de la presencia de anticoagulante circulante (p. ej., síndrome antifosfolípido) o inhibidores específicos (p. ej., inhibidor de FVIII en pacientes hemofílicos). RECUENTO DE PLAQUETAS Distingue trombopenia vs. trombocitosis Hay que realizar un frotis para estudiar la morfología VN: 150-400 x 109/l TIEMPO DE HEMORRAGIA O DE IVY (TH) Valora la adhesión de las plaquetas al endotelio VN:Una trombocitopenia se define como la disminución del número de plaquetas por debajo del límite inferior normal (150 × 109/l). Clínicamente, la trombocitopenia se considera relevante cuando el recuento es inferior a 100 × 109/l. La trombopenia es la causa más frecuente de sangrado. Así, ante un sangrado espontáneo conviene realizar hemo- grama y frotis para valorar el tamaño y morfología plaque- tarias u orientar hacia patologías adquiridas. El frotis permite además descartar la presencia de agregados pla- quetarios, que producen una falsa disminución del re- cuento de plaquetas en el hemograma (pseudotrombopenia). Estos agregados se originan en ocasiones por el anticoagulante que se utiliza en el tubo de la muestra para hemograma (EDTA). La obtención de la muestra para hemograma con otros anticoagulantes (por ejemplo, citrato) normaliza la cifra de plaquetas en este caso (MIR 23, 147; MIR 18, 112; MIR 15, 83). Casi todos los procedimientos invasivos pueden realizarse con seguridad por encima de 50.000/mm3, excepto los procedimientos sobre órganos en los cuales un sangrado puede tener grave repercusiones, como el globo ocular y el SNC, en los cuales se requieren plaquetas por encima de 100.000/mm3. Con todo esto, las indicaciones de transfusión de plaquetas son las siguientes: y Siurgencia: - Gammaglobulina i.v. (MIR 12, 217): indicada en situa- ciones urgentes (p. ej., hemorragia activa) (MIR) y du- rante el embarazo (MIR). Se une a los receptores para IgG de las células del sistema mononuclear fagocítico, lo que evita que se unan a las plaquetas cubiertas por autoanticuerpos, elevando rápidamente su número. - Transfusión de plaquetas: en pacientes con hemorragia muy severa (MIR 11, 82) (inestabilidad hemodinámica o peligro vital), puede estar indicada la transfusión de plaquetas de forma “desesperada” (ya que la rentabili- dad de la transfusión de plaquetas es muy baja). 16.2. Púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) o síndrome de Moschcowitz (Ver manual de Nefrología) 16.3. Trombopenia trombótica de origen inmune inducida por la vacunación frente a SARS-CoV-2 (VITT: vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia) Epidemiología y etiología La VITT es un efecto adverso muy infrecuente (5 casos/1.000.000 de personas vacunadas), pero potencial- mente muy grave, asociado a las vacunas frente al SARS- CoV-2 vehiculizadas por adenovirus (las comercializadas por Johnson & Johnson y AstraZeneca). No se ha descrito ningún caso de VITT asociado a vacunas de RNAm (Pfizer y Moderna). Fisiopatología y clínica La VITT es una complicación inmunológica con mecanismo fisiopatológico similar a la trombopenia inducida por heparina de origen autoinmune. En algunas personas genéticamente predispuestas (espe- cialmente personassuelen ser cutaneomucosas (posextracción dental, epista- xis, equimosis, metrorragia) pero también pueden ser in- tramusculares e intraarticulares (hemartros). Diagnóstico (MIR 11, 87; MIR) y Niveles de FvW disminuidos. y Estudio de agregación/coagulación: ↑ tiempo de hemo- rragia, ↑ TTPa con TP normal, ↑ PFA-100, ↓ agregación plaquetaria inducida por ristocetina. y Generalmente hay antecedentes familiares de la enfer- medad. Tratamiento En caso de hemorragia: y Lo primero es realizar una buena hemostasia local (en caso de extracción dentaria o cirugía) con medidas loca- les de compresión. y Fármacos (en orden de utilización). - Hemostáticos locales (goma de fibrina, trombina local,...). Si no es suficiente: - Antifibrinolíticos (ácido tranexámico). Si no es suficiente: - Acetato de desmopresina (DDAVP): aumenta la libera- ción de FvW (sólo útil en los tipos 1 (MIR) y 2; en el 2B puede producir fenómenos trombóticos). y Concentrados plasmáticos de FvW: pueden ser huma- nos o recombinantes. Hemofilia Concepto y clasificación Es una enfermedad hereditaria producida por el déficit congénito de una de las proteínas que participan en la coagulación. y Hemofilia A: déficit del factor VIII (FVIII). Herencia rece- siva ligada al cromosoma X. Es la más frecuente. y Hemofilia B: déficit del factor IX (FIX). Herencia recesiva ligada al cromosoma X. y Hemofilia C: déficit del factor XI (FXI). Herencia autosó- mica recesiva. Casos clínicos (MIR) y Sangrado tras extracción dental,… y Antecedentes familiares. y Tiempo de sangría ↑. ENFOQUE MIR Los temas estrella son la hemofilia y la enfermedad de Von Wi- llebrand. Respecto a las trombofilias, apréndete la característica más específica de cada una. 79 Tema 18 Alteraciones de la coagulación Según la severidad del déficit se pueden clasificar en: y Hemofilia severa: 5% del nivel del factor. Hemorragias en ci- rugía mayor o grandes traumatismos. Es la más frecuente. Las mujeres portadoras suelen tener menor nivel del factor de lo habitual (alrededor del 50%), puesto que sólo tienen un cromosoma X afecto. Lo más frecuente es que no presenten sintomatología. Todas las hijas de un varón hemofílico A serán portadoras y todos los hijos sanos (MIR). Clínica (MIR 13, 94; MIR 10, 106) y Hemartros (90%): sobre todo en rodillas, seguida de codos, tobillos, hombros y muñecas. y Hemorragias intramusculares. y Otras hemorragias: intracraneal, orofaríngea, digestiva, epistaxis, hematuria, equimosis -pero no petequias-, etc. Diagnóstico (MIR 13, 94) y Laboratorio: - ↑ TTPa con TP normal (el TTPa se normaliza tras in- cubar el plasma del paciente con otro normal porque contiene el factor deficitario; si no se corrige, sugiere la presencia de inhibidores antifactor, p. ej., síndrome antifosfolípido). - Niveles del factor deficitario. y Genotipo: estudio de la mutación responsable del déficit. Importante para el diagnóstico de posibles portadoras y para el diagnóstico prenatal. Tratamiento De forma general, se desaconseja el uso de anticoagulan- tes y antiagregantes, la punción de los hemartros y reducir otros factores de riesgo hemorrágico. En caso de sangrado, utilizaremos: y Fármacos hemostáticos. Locales, antifibrinolíticos (ácido tranexámico), acetato de desmopresina (puede usarse en hemofilia A). y Tratamiento sustitutivo. Habitualmente, para controlar las hemorragias significativas es preciso utilizar concentra- dos de factor VIII, IX u XI. En caso de que no se disponga de estos, pueden usarse agentes bypass como los concentra- dos de complejo protrombínico activado. Este tratamiento sustitutivo puede administrarse en dos modalidades: - A demanda: solo en el caso de que el paciente pre- sente sangrado o necesidad de intervención quirúrgica (generalmente en hemofilia moderada y leve). - Profiláctico: en casos de hemofilia grave, para evitar los sangrados espontáneos el factor puede adminis- trarse de manera programada 2-3 veces por semana para intentar mantener unos niveles plasmáticos >1% en todo momento. Algunos pacientes bajo tratamiento sustitutivo desa- rrollan inhibidores (aloanticuerpos dirigidos contra el factor exógeno administrado), que harán que disminuya el rendimiento de los concentrados. Para tratar los sangrados en los pacientes con inhibidor, se aumenta la dosis de concentrado y se utilizan agentes bypass: con- centrados de complejo protrombínico activado o factor VII recombinante activado. Dado que en el endotelio vascular hepático se sintetiza FVIII, se han descrito casos de remisión de hemofilia A en pacientes que, por otro motivo ajeno a la hemofilia, han sido sometidos a un trasplante hepático. Al sustituir los he- patocitos con la mutación de la hemofilia por otros sanos, los niveles de factor FVIII se recuperan (MIR 23, 148). No obstante, hoy en día el trasplante hepático no se considera un tratamiento para la hemofilia, dada la alta morbimorta- lidad que conlleva. 18.2. Alteraciones adquiridas de la coagulación Coagulación intravascular diseminada (MIR 19, 102) Concepto Trastorno en el que se produce una producción excesiva de trombina que ocasiona trombosis y consumo de plaquetas y factores de la coagulación, que conducen a la aparición de hemorragias. Daño celular (causa subyacente) Activación sistémica de la coagulación Depósito intravascular de fibrina Consumo de plaquetas y factores de la coagulacion Fracaso del control de la coagulación Trombosis microvascular Hemorragia Politrauma Sepsis Emergencias obstétricas Figura 1. Fisiopatología de la coagulación intravascular diseminada. Etiología y Infecciones (sobre todo bacterianas, por gramnegativos –E. coli–) (MIR). y Traumatismos severos (sobre todo encefálicos, por libe- ración de fosfolípidos). y Cáncer (recuerda que podía aparecer en la LAM-M3). y Trastornos obstétricos: abruptio placentae (MIR), pree- clampsia,... y Alteraciones vasculares: aneurisma aórtico, síndrome de Kasabach-Merritt,... 80 Manual AMIR Hematología y Anemia hemolítica microangiopática: como complicación de la PTT, SHU o HELLP (recuerda, presencia de esquisto- citos en sangre periférica). Clínica Hemorragias y, en ocasiones, trombosis de grandes vasos. Diagnóstico (MIR 23, 150) No hay ninguna prueba que asegure al diagnóstico. y ↓ plaquetas (pueden aparecer esquistocitos) / ↑ TP y TTPa. y ↑ dímero D / ↓ fibrinógeno / ↑ productos de degradación de fibrina (PDF). y Otras: ↓ FV y FVIII, ↓ antitrombina III,... Tratamiento y Tratar la causa desencadenante. y Según predomine: - Hemorragia: tratamiento sustitutivo con plaquetas y factores de la coagulación (plasma fresco congelado, crioprecipitados). - Trombosis: tratamiento anticoagulante con heparina a dosis bajas. Síndrome antifosfolípido El síndrome antifosfolípido es una afección autoinmune que se caracteriza por el desarrollo de trombosis recu- rrentes (venosas y arteriales), complicaciones obstétricas (abortos o pérdidas fetales recurrentes) y alteraciones hematológicas (trombocitopenia o anemia hemolítica) aso- ciados a la presencia de anticuerpos antifosfolípidos (AAF) (MIR). Los AAF inhiben a los fosfolípidos, por lo que son las plaquetas las que se encargan de activar la coagulación, produciendo fenómenos trombóticos (y no hemorragias). Los AAF mejor conocidos son los Ac anticardiolipina, la β2 glicoproteína y el anticoagulante lúpico. El SAF puede ser primario o asociarse a otras patologías inmunes, en espe- cial al lupus eritematoso sistémico. Los anticuerpos antifosfolípidos pueden generar una interacción in vitro con los sistemas de determinación de TTPA en el laboratorio (que es lo que se conoce como anti- coagulante lúpico). La presencia de anticoagulante lúpico supone unaAlteraciones congénitas de la coagulación ......................................................................................................................................78 18.2. Alteraciones adquiridas de la coagulación ......................................................................................................................................79 18.3. Trombofilias ............................................................................................................................................................................................... 80 18.4. Alteraciones de la coagulación en el embarazo y prevención de la enfermedad tromboembólica venosa ............81 Tema 19 Anticoagulantes .................................................................................................................................................................. 83 19.1. Heparinas ..................................................................................................................................................................................................... 83 19.2. Anticoagulantes orales: warfarina y acenocumarol .................................................................................................................... 84 19.3. Anticoagulantes orales de acción directa .........................................................................................................................................85 Tema 20 Trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) .................................................................................................. 87 Tema 21 Transfusión ........................................................................................................................................................................... 90 Valores normales en Hematología.............................................................................................................................................................. 92 Reglas mnemotécnicas Hematología ......................................................................................................................................................... 93 Bibliografía ....................................................................................................................................................................................................... 95 Las primeras alusiones a la hemofilia datan de hace 1.700 años. Los rabinos fueron los primeros que tuvieron contacto con esta enfermedad. Notaron que los niños varones de algunas familias sangraban mucho cuando se les practicaba la circuncisión. Así, un niño que tuviese hermanos mayores con problemas de sangrado no debía ser circuncidado. No fue hasta el año 1.800 cuando un médico americano llamado John C. Otto hizo su primer estudio sobre familias hemofílicas, descubriendo en el año 1.803 la genética de la hemofilia A. Curiosidad 11 Serie roja Tema 1 Anemias. Generalidades. Autores: Adriana Pascual Martínez (32), Álex Bataller Torralba (11), Irene Sánchez Vadillo (2). Concepto Las anemias son la patología más frecuente de la serie roja y se caracterizan por una disminución de la masa eri- trocitaria habitual, que resulta insuficiente para aportar el oxígeno necesario a los tejidos. Para evaluar una anemia hay que tener en cuenta: y Historia clínica y exploración física del paciente. y Hemograma. - Número de hematíes (que puede ser normal). - Hemoglobina (Hb). - Hematocrito (Hto). - Índices reticulocitarios: VCM, HCM,... - Determinación de reticulocitos. y Estudio completo del metabolismo férrico. y Morfología eritrocitaria (frotis de sangre periférica): opcional. Figura 1. Hematopoyesis. Célula madre linfoide Célula madre pluripotencial Linfoblasto Megacarioblasto Mieloblasto Promielocito Mielocito Eritroblasto policromatófilo Eritroblasto ortocromatófilo (normoblasto) Reticulocito Eritrocito Eritroblasto basófilo Proeritroblasto Monoblasto Monocito NeutrófiloEosinófilo Basófilo Megacariocito Plaquetas Linfocito B Linfocito T Célula plasmática Metamielocito eosinófilo Metamielocito neutrófilo Cayado (neutrófilo en banda) Metamielocito basófilo ENFOQUE MIR Es importante que aprendas a clasificar las anemias en función de si son regenerativas o arregenerativas y en función del VCM de los eritrocitos, ya que cada vez mas hay preguntas directas de clasificación de anemias. Memoriza aquellos valores norma- les que te vayan a servir en las preguntas tipo caso clínico. 12 Manual AMIR Hematología 1.1. Tipos de anemias Las anemias se pueden clasificar siguiendo distintos crite- rios (ver tabla 2). Criterio morfológico Volumen (tamaño) Se dividen en macrocíticas (VCM >100 femtolitros o micras cúbicas), normocíticas y microcíticas (32 pg), normocromas e hipocromas (HCMprolongación del TTPA in vitro, que no se corrige al añadir plasma normal. A pesar de prolongar el TTPA, la presencia de un anticoagulante lúpico no se asocia a fenómenos hemorrágicos (pues solo prolonga el TTPA in vitro) sino a fenómenos trombóticos. La asociación de trom- bosis + prolongación del TTPA en el laboratorio nos debe hacer sospechar un síndrome antifosfolípido (MIR 22, 183). Hemofilia adquirida La hemofilia adquirida (HA) es un trastorno autoinmune poco frecuente, producido por la aparición de un anticuerpo inhibidor frente a alguno de los factores de la coagulación. De los inhibidores adquiridos, los más comunes se dirigen frente al F VIII, aunque raramente también se han descritos casos frente a otros factores de la coagulación. Debemos sospechar una HA en un paciente con una función hemostática previamente normal, que comienza repentinamente con clínica hemorrágica grave y prolon- gación de los tiempos de coagulación (que hasta ese mo- mento habían sido normales), que no corrigen en el test de mezclas tras incubarse con plasma normal. 18.3. Trombofilias Son alteraciones del sistema de la coagulación que predis- ponen a la patología tromboembólica venosa. Pueden ser genéticas o adquiridas. Las trombofilias son una causa poco frecuente de trombosis, y por ello no deben estudiarse en todos los pacientes tras un episodio trombótico, sino sólo en casos seleccionados. Debe sospecharse y solicitarse estudio de trombofilia en (MIR) y Jóvenes (que se debiera a factores de riesgo transitorios, y en ausencia de historia familiar de ETEV. - Trombofilias asintomáticas de riesgo bajo (MIR 12, 101). ALTERACIÓN GRUPO DE RIESGO ALTO y Mutación del factor V Leiden homocigota. y Mutación 20210 A del gen de la protrombina homocigota. y Déficit de antitrombina III. y Síndrome antifosfolípido. y Heterocigoto para el factor V Leiden + heterocigoto para la mutación 20210A de la protrombina. GRUPO DE RIESGO MODERADO y Déficit de proteína C. y Déficit de proteína S. GRUPO DE RIESGO BAJO y Heterocigoto para el factor V Leiden. y Heterocigoto para la mutación 20210A de la protrombina. y Hiperhomocisteinemia. Tabla 2. Riesgo de las distintas trombofilias para padecer ETEV en em- barazadas. 83 Tema 19 Anticoagulantes Autores: Abel Dos Santos Ortas (2), Adriana Pascual Martínez (32), Irene Sánchez Vadillo (2), Álex Bataller Torralba (11). 19.1. Heparinas Mecanismo de acción La heparina es un anticoagulante que actúa sobre la vía intrínseca de la coagulación: y Las heparinas no fraccionadas (HNF): potencian la ac- tividad anticoagulante de la antitrombina III (ATIII), que inhibe a la trombina y a los factores X, XI, IX y XII activa- dos. Para el control del tratamiento con HNF se utiliza el TTPa (MIR 10, 112) (ratio TTPa 1,7-2). y Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) tienen actividad antiFXa (menor riesgo de sangrado). Se usan más, tienen mayor biodisponibilidad que las HNF y su eliminación es renal (en horas). Producen menos fre- cuentemente trombopenia que las HNF. Aunque la ma- yoría de la población no necesita control para las HBPM (MIR), y de manera general no son necesarios los contro- les de tiempos de coagulación, ante pacientes de riesgo es necesario monitorizar el rango terapéutico de las HBPM mediante la medición de la actividad antiXa: pa- cientes con insuficiencia renal, embarazadas, obesos, edad muy avanzada, etc. Para asegurar que el efecto de la HBPM a dosis terapéutica está bien, el valor de la acti- vidad antiXa tiene que estar entre 0.5 a 1.2. Contraindicaciones y Hemorragia activa (postoperatoria, espontánea) o ante- cedentes de hemorragia (cerebral, subaracnoidea). y Hipertensión arterial no controlada (crisis hipertensiva). y Cirugía ocular o del sistema nervioso central reciente. y Trombocitopenia inducida por heparina. y Insuficiencia renal: clásicamente se ha considerado que las HBPM están contraindicadas en insuficiencia renal porque su eliminación es renal. No obstante, actual- mente se considera una contraindicación relativa, y si no existieran otros métodos efectivos para anticoagular al paciente, se podrían usar las HBPM monitorizando la dosis a través de los niveles de antiXa. Efectos secundarios y Sangrado por exceso de dosis (es el más frecuente) (MIR 20, 13): puede aparecer en cualquier localización (en el retroperitoneo produce un cuadro de dolor lumbar con sudoración, palidez, hipotensión y taquicardia). y Trombopenia inducida por heparina (TIH) (MIR 22, 159; MIR 17, 38; MIR 12, 100): relativamente frecuente, ya que afecta al 10-15% de los pacientes tratados con heparina. Cursa con aumento de riesgo de hemorragias, pero también de trombosis paradójicas por la formación de agregados plaquetarios. La mayoría de los casos son leves y se producen por la inducción directa de la agre- gación plaquetaria que ejerce la heparina (TIH I). Existe también una forma rara y grave producida por la forma- ción de autoanticuerpos contra el complejo heparina- factor plaquetario IV (TIH II), que induce la agregación y activación plaquetaria con mayor riesgo de trombosis. El tratamiento consiste en suspender la heparina y sustituirla por hirudina (MIR), un inhibidor específico de la trombina. Dado que en muchos centros ya no hay hirudina, se utiliza argatrobán, que es un anticoagulante intravenoso que tiene su indicación en adultos con trom- bopenia inducida por heparina. y Otros: osteoporosis, necrosis cutánea (en el lugar de inyección), alopecia, hipersensibilidad, hipoaldostero- nismo,... El antídoto de la heparina sódica es el sulfato de prota- mina. En el caso de que un paciente en tratamiento con heparina deba someterse a una intervención quirúrgica, actuaremos del siguiente modo: TIPOS DE HEPARINAS y Heparinas no fraccionadas: - Heparina cálcica (en desuso): vía subcutánea (sc). - Heparina sódica: vía intravenosa. y Heparinas de bajo peso molecular: vía sc. Tabla 1. Heparinas habituales. Regla mnemotécnica HeparINa: actúa por la vía INtrínseca Antídoto: sulfato de protamINa ENFOQUE MIR Las preguntas de este tema suelen hacerse en forma de caso clínico. Conocer el mecanismo de acción de cada anticoagulan- te es esencial ya que os ayudará a responder las preguntas. El método de reversión de cada anticoagulante también suele preguntarse. 84 Manual AMIR Hematología y En el caso de heparina no fraccionada, si la interven- ción es programada bastará con suspender la heparina al menos 6 horas antes. Si la intervención es urgente, además habrá que administrar sulfato de protamina. y En las heparinas de bajo peso molecular, es necesario suspenderlas 12 horas (si dosis profiláctica) o 24 horas (si dosis terapéutica) antes de la intervención. Si esta es urgente, puede utilizarse sulfato de protamina, pero su efecto en la reversión es escaso comparado con las heparinas no fraccionadas. 19.2. Anticoagulantes orales: warfarina y acenocumarol Generalidades Los anticoagulantes orales (ACO) impiden la acción de la vi- tamina K al inhibir la enzima vitamina K epóxido reductasa (MIR 14, 45). Así, actúan sobre los factores de la coagulación vitamina K-dependientes: II, VII, IX, X, proteínas C y S. El control de la anticoagulación oral se realiza a través del tiempo de protrombina (TP) (MIR), que debe mantenerse entre 1,5 a 2 veces el valor control (para monitorizarlo se utiliza el INR –índice normalizado internacional del TP–). Para simplificar, el INR tiene que estar entre 2-3 veces (MIR) excepto en caso de prótesis cardiacas mecánicas, anticoa- gulante lúpico o trombosis de repetición que estarán entre 2,5-3,5 o 3-4. En pacientes en tratamiento con ACO que estén excesi- vamente anticoagulados podemos encontrar un alarga- miento tanto del TP como del TTPa (MIR). Tratamiento Los ACO tardan unos días en alcanzar la anticoagulación y, tras su suspensión, son necesarios unos días hasta alcan- zar un tiempo de coagulación normal. Cuando se inicia un tratamiento anticoagulante oral se administran conjuntamente durante unos días heparina y ACO, puesto que las heparinas actúan en horas. Cuando el ACO alcanza el nivel de anticoagulación esperado (INR óptimo y estable, generalmente por encima de 2) se retira la heparina (MIR). En el caso de que un paciente anticoagulado deba some- terse a una intervención con riesgo de sangrado: y Intervención programada: suspender el ACO 3-4 días antes y sustituirlo por heparina (MIR). y Intervención urgente: suspender ACO y administrar vitamina K. Si no se puede esperar las 6-8 horas que ésta tarda en hacer efecto, además de la vitamina K, ad- ministrar plasma fresco congelado (aporta los factores de la coagulación vitamina K-dependientes, que están inhibidos). Si la situación es de extrema urgencia (san- grado cerebral, hemorragia retroperitoneal, aneurisma de aorta roto...), administrar concentrado de complejo protrombínico (CCP; contiene todos los factores vita- mina K-dependientes: II, VII, IX y X), que es el método más efectivo para la reversión del INR pues actúa de manera inmediata (MIR 17; 95). El plasma fresco congelado es menos eficaz que el CCP pues su capacidad de correc- ción es más lenta y arbitraria y requiere altos volúmenes de plasma para poder corregir un INR supraterapéutico; por otro lado su poder de reversión es mucho más lento que el CCP pues para su uso requiere solicitar pruebas cruzadas al banco de sangre, descongelar el plasmapara poder administrarlo al paciente y pasarle varias bolsas de una en una hasta que revierta el INR. La vitamina K debe administrarse siempre en todos los casos graves, conjuntamente con el CCP o el plasma fresco congelado. y En el caso de sangrados en pacientes con ACO, en función de la gravedad estos se tratarán con medidas hemostáticas (generalmente en sangrados leves muco- cutáneos), vitamina K (sangrados con mayor relevancia y anemización del paciente) y/o concentrados de complejo protrombínico (sangrados que comprometan la vida del paciente, como las hemorragias cerebrales). y En ocasiones, pacientes asintomáticos desde el punto de vista hemorrágico pueden presentar controles ruti- narios de niveles de INR por encima del rango terapéu- tico (los anti-vitamina K interaccionan con multitud de fármacos y alimentos, por lo que incluso pequeñas va- riaciones en la dieta del paciente pueden alterar el INR en pacientes previamente controlados). En estos casos, salvo sangrado, no sería necesario revertir el efecto del anticoagulante con ningún antídoto. La recomendación es la suspensión del ACO hasta conseguir un INR en rango (generalmente con 24 horas de suspensión el INR se reducirá un 50%) y reintroducir el mismo a dosis más bajas (MIR 23, 121). La suspensión del tratamiento anticoagulante y antiagre- gante previo a una cirugía de bajo riesgo es controvertida y muchas veces estos tratamientos se mantienen para evitar el riesgo de eventos trombóticos (especialmente en pacientes de alto riesgo como los portadores de válvulas protésicas cardiacas) (MIR 15, 80). Por ejemplo, en la ciru- gía de cataratas, que se realiza con anestesia tópica y la herida quirúrgica se realiza sobre la córnea (tejido carente de vasos sanguíneos y que por lo tanto no sangra), se man- tienen ambos tratamientos. Hay muchos fármacos que pueden inhibir o potenciar el efecto de los anticoagulantes orales (AINE, metronidazol, cotrimoxazol,...). Por ejemplo, la rifampicina y los anticon- ceptivos orales inhiben la acción de los ACO (MIR). Efectos secundarios y Sangrado por exceso de actividad (es el más frecuente). y Necrosis cutánea: como consecuencia de la trombosis de capilares en el tejido celular subcutáneo. Se observa con mayor frecuencia en individuos con déficit de proteína C y/o S (MIR). (Ver tabla 2) Recuerda... Los anticoagulantes orales están contraindicados en el embarazo, por lo que durante el mismo se debe anticoagular con HBPM (MIR 11, 86). 85 Tema 19 Anticoagulantes 19.3. Anticoagulantes orales de acción directa En los últimos años se ha realizado un gran esfuerzo por sintetizar nuevos anticoagulantes orales más eficaces o seguros que la warfarina y el acenocumarol, y que eviten la necesidad de hacer controles periódicos. Además, por su rapidez de inicio y finalización de efecto anticoagulante, sólo es necesario interrumpirlos 24-48h antes de una ciru- gía, y no es necesaria la terapia puente con HBPM. Las indicaciones actuales de los nuevos anticoagulantes orales son: y Profilaxis tromboembólica tras cirugía de cadera o rodilla. y Fibrilación auricular no valvular (sin valvulopatía mitral ni prótesis valvulares) con criterios de anticoagulación. Además, rivaroxaban está aprobado para el tratamiento de la TVP y prevención de nuevos episodios (TVP recurrente). Dabigatran Inhibidor directo de trombina (IIa) (MIR 15, 210). No precisa controles de coagulación. Se administra en dosis fijas. Contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 6 horas: vitamina K De urgencia 80 años, ClCr 30-49 ml/min) 20 mg/24 h v.o 15 mg/24 h (ClCr 15-29 ml/min) 5 mg/12 h v.o 2,5 mg/12 h (si 2 de los siguientes: >80 años, ClCr 15-29 ml/min, pesohepática ClCr 60 años o con muchas comorbilidades (las cuales producirían riesgo alto de mortalidad en el TPH mieloablativo). y Según la procedencia de los PH: - Médula ósea. - Sangre periférica. - Cordón umbilical (MIR): presenta menor incidencia de enfermedad injerto contra huésped (EICH). (Ver figura 2) ENFOQUE MIR En los últimos años están preguntando cada vez más sobre este tema. Estúdiate bien la enfermedad de injerto contra huésped del trasplante alogénico. 88 Manual AMIR Hematología Indicaciones y Enfermedades genéticas: talasemia mayor, drepano- citosis, inmunodeficiencias, síndrome de Blackfan-Dia- mond,... Sólo se podrán realizar trasplantes alogénicos. y Enfermedades adquiridas: - Neoplásicas: • Hematológicas: leucemias, linfomas, mieloma múlti- ple, síndromes mielodisplásicos,... • Sólidas: tumores de células germinales, sarcoma Ewing. - No neoplásicas: aplasia medular grave, hemoglobinu- ria paroxística nocturna. El tipo de trasplante (autólogo o alogénico) viene deter- minado por múltiples factores (edad, estado general, tipo de enfermedad,...). La edad máxima para el TPH suele ser 60-65 años, debido a la gran morbimortalidad que conlleva, pero siempre hay que individualizar cada caso. Etapas del TPH y Acondicionamiento: administración de altas dosis de quimioterapia, radioterapia o ambas, para eliminar las células neoplásicas del receptor, crear un espacio medu- lar para los PH que se trasplantan e inmunodeprimir al paciente para que no presente un rechazo del injerto (en caso de alotrasplante). y Obtención de los PH. - Autólogos: se obtienen previamente y conservan con- gelados hasta el día del trasplante (infusión). - Alogénicos: se suelen obtener del donante el mismo día de la infusión. y Infusión de los PH (a través de un catéter endovenoso, previa descongelación de los PH). y Fase aplásica: se da tratamiento de soporte con transfu- siones de hematíes y plaquetas. y Fase de recuperación hematológica: a los 10-14 días de la infusión pueden evidenciarse células hematopoyéticas en la médula ósea y comienza el ascenso de las cifras de leucocitos y plaquetas en sangre periférica. Complicaciones (MIR 16, 99) Enfermedad injerto contra receptor (EICR) Principal complicación del trasplante alogénico (MIR). Se debe a que los linfocitos T inmunocompetentes del donante atacan los tejidos del receptor al reconocer sus tejidos como extraños. No solo intervienen los antígenos del sistema MHC, sino también otros antígenos polimór- ficos (antígenos menores de histocompatibilidad) peor conocidos. Puede prevenirse mediante la depleción de células T del injerto (eliminar los linfocitos T del producto a trasplantar) (MIR). Se trata con esteroides, ciclosporina y otros inmunosupresores. Existen dos tipos: y Aguda (MIR 18, 109): afectación cutánea (la más frecuente, con eritema en palmas), digestiva (diarrea, dolor abdo- minal) y hepática (elevación de enzimas hepáticas) (MIR). y Crónica: afectación de múltiples órganos con lesiones si- milares a las observadas en las colagenopatías. Dado que los linfocitos T del donante también destruyen a las células tumorales del receptor (efecto “injerto contra leucemia”), los pacientes que sufren EICH también tienen mayores tasas de curación (MIR 18, 113; MIR). Por el mismo motivo, las recidivas tumorales son más frecuentes en los trasplantes autólogos que en los alogénicos (MIR). Así, en los casos en los que no se consigue controlar la enfermedad de base tras el trasplante alogénico, se puede emplear la infusión de linfocitos T del donante al re- ceptor, buscando aumentar el efecto injerto contra tumor (también suele aumentar la EICH). Otras complicaciones y Rechazo del injerto: sobre todo en las aplasias medulares. y Infecciones: sobre todo durante el periodo de neutrope- nia (primeras 2-3 semanas). y Neumonitis intersticial (sobre todo en pacientes con EICH crónica). y Síndrome de obstrucción sinusoidal del hígado (antes lla- mada enfermedad venooclusiva hepática) (MIR 19, 104). Esta complicación puede aparecer tanto en el trasplante alogénico (más frecuente) como en el autólogo, y es consecuencia de la toxicidad hepática acumulada en las células endoteliales de los sinusoides hepáticos. ApareceAutólogo QT Alogénico QT Figura 2. Trasplante autólogo y alogénico. 89 Tema 20 Trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) con más frecuencia en pacientes politratados y con he- patopatía previa, teniendo en cuenta que hay ciertos fár- macos que aumentan más el riesgo que otros. Se debe sospechar en el post-trasplante inmediato, cuando un paciente presenta ascitis, ganancia de peso y hepato- megalia dolorosa junto con aumento de la bilirrubina. El diagnóstico es clínico, si bien una biopsia hepática puede ayudar. El tratamiento en los casos graves es el defibrotide, que es un oligonucleótido que se cree que modula la inflamación endotelial. 90 Tema 21 Transfusión Autores: Abel Dos Santos Ortas (2), Álex Bataller Torralba (11), Irene Sánchez Vadillo (2), Adriana Pascual Martínez (32). La transfusión de hemocomponentes es habitual en los pa- cientes hematológicos. Está indicada para corregir déficits transitorios en el transporte de oxígeno (concentrados de hematíes) o falta de componentes celulares o plasmáticos que intervienen en la hemostasia (plaquetas y plasma fresco congelado). Cada concentrado de hematíes aumenta los niveles de Hb en 1 gramo/dl, y cada concentrado de plaquetas (en general se obtienen a partir de 4-6 donantes) aumenta la cifra de plaquetas en 10.000-20.000/mm3). Grupo sanguíneo Los antígenos de la membrana de los hematíes constituyen los grupos sanguíneo que se agrupan en sistemas. Los más importantes para la transfusión de componentes sanguí- neos son el sistema ABO y el sistema Rh (ver tablas 2 y 3). Los tipos de anticuerpos que existen frente a los grupos sanguíneos son: y Anticuerpos naturales: presentes en el plasma del sujeto que carece del antígeno correspondiente, sin sensibiliza- ción previa (son los anti-A y los anti-B). y Anticuerpos inmunes: se producen como respuesta al contacto con antígenos eritrocitarios que el sujeto no tiene, como consecuencia de una transfusión o de paso a través de la placenta durante el embarazo. Para transfundir es necesario considerar qué grupo son donante y receptor (es decir, qué antígenos y anticuerpos poseen los eritrocitos y el plasma, respectivamente, de cada uno de ellos). Si se puede, deben transfundirse componen- tes isogrupo (del mismo grupo que el receptor); si no hay disponibilidad, deben ser compatibles para el sistema ABO: y En la transfusión de hematíes: hay que fijarse en los anti- cuerpos que hay en el suero del receptor para saber qué hematíes se pueden transfundir. El grupo 0 es donante universal de hematíes. y En la transfusión de plasma: hay que fijarse en los antí- genos de los hematíes para saber qué plasma se puede transfundir. El grupo AB es donante universal de plasma. y En la transfusión de plaquetas se sigue la misma regla del plasma, pero pueden transfundirse plaquetas de cualquier tipo ABO. Indicaciones y Anemia aguda: está indicada la transfusión de con- centrados de hematíes cuando la concentración de he- moglobina sea 65 años, enfermedad respi- ratoria o cardiovascular,...) (MIR). y Anemia crónica: la transfusión está indicada cuando la anemia sea sintomática o refractaria al tratamiento etio- lógico (MIR). En pacientes asintomáticos y sin factores de riesgo no está indicada la transfusión si Hb >7-9 g/dl. En estos casos hay que dar tratamiento para corregir la anemia (p. ej., hierro oral). Efectos secundarios y Inmediatos: - Reacción hemolítica aguda (MIR 16, 97): esta es la complicación más grave ya que puede causar la muerte del paciente. Ocurre al transfundir hematíes frente a los que el receptor tiene anticuerpos, generalmente frente al grupo ABO o Rh (ejemplo: paciente grupo A que recibe sangre B). Se produce una hemólisis inme- diata y masiva que produce insuficiencia renal aguda y coagulación intravascular diseminada. Clínicamente cursa con dolor lumbar, fiebre, escalofríos y hematu- ria, posteriormente oligoanuria y CID, shock y muerte (MIR). El tratamiento se ha de realizar en UVI y precisa diálisis. Ante una sospecha de reacción transfusional, el primer paso es parar la transfusión. - Reacción febril no hemolítica: es el efecto secundario más frecuente. No es grave. Tratamiento: antitérmico. - Reacción alérgica: es la segunda más frecuente, especialmente tras plasma o plaquetas. Cursa con eritema pruriginoso que cede con antihistamínicos. En algunos casos raros se produce un shock anafiláctico, y INDICACIONES DE TRATAMIENTO CON ERITROPOYETINA RECOMBINANTE HUMANA (MIR) y Pacientes con cáncer y anemia secundaria. y Pacientes con insuficiencia renal crónica en diálisis. y Síndromes mielodisplásicos. y En algunos pacientes que van a ser sometidos a cirugía, para facilitar la recuperación posterior o como alternativa a la transfusión. Tabla 1. Indicaciones de tratamiento con EPO. ENFOQUE MIR Tema poco importante. Estudia bien la compatibilidad ABO de los concentrados de hematíes y del plasma, así como las princi- pales reacciones adversas en una transfusión. 91 Tema 21 Transfusión en estos casos hay que descartar un déficit de IgA con anticuerpos anti-IgA en el receptor. - Otras: sepsis, lesión pulmonar aguda (muy rara pero muy grave, letal)… y Tardíos: - Infección: viral por VHC, VHB, VIH y transmisión de CMV. - Reacción hemolítica tardía: ocurre debido a la pre- sencia de un anticuerpo antieritrocitario en el paciente transfundido que no ha sido detectable (normalmente porque está en bajas cantidades). Suelen ser silentes, aunque puede haber síntomas de hemólisis intra- vascular. Es difícil de evitar, aunque con técnicas de detección de anticuerpos más sensibles se reduce su incidencia. - Hemosiderosis postransfusional. - EICH postransfusional (MIR 10, 107): afecta fundamen- talmente a pacientes inmunodeprimidos. Se produce porque los linfocitos T del donante reaccionan contra antígenos de histocompatibilidad del receptor, provo- cando en los casos más graves un fallo multiorgánico. Clínicamente se parece a la EICH postrasplante, ya que afecta a la piel (rash pruriginoso), hígado (ictericia, elevación de enzimas de colestasis), tracto intestinal (náuseas, diarrea acuosa, dolor abdominal) y médula ósea. El diagnóstico es clínico y por biopsia de los tejidos afectos. Para el tratamiento se utilizan corticoides e inmunode- presores como la ciclosporina. En los pacientes de alto riesgo puede prevenirse me- diante la radiación gamma de los hemoderivados, que elimina los linfocitos T del producto a transfundir (MIR 19, 103). GRUPO Rh + Rh − ANTÍGENO Ag D No antígeno ANTICUERPO No anticuerpo Anti-D si inmunizado Tabla 2. Grupo Rh. GRUPO DEL RECEPTOR ANTÍGENO HEMATÍES ANTI- CUERPO SUERO GRUPO COMPATIBLE CON RECEPTOR A A Anti-B A, 0 B B Anti-A B, 0 0 0 Anti-A y Anti-B 0 AB A y B No AB, A, B, 0 Rh + D No Rh +, Rh − Rh − - Anti-D si inmunizado Rh − Tabla 3. Compatibilidad AB0 y Rh para transfusión de hematíes (MIR 16, 98). GRUPO A GRUPO B GRUPO AB GRUPO 0 HEMATÍE A B AB O ANTICUERPOS Anti-B Anti-A Ningunos Anti-A y Anti-B ANTÍGENOS A antígeno B antígeno A y B antígeno No antígenos Tabla 4. Grupo AB0. 92 Valores normales en Hematología CONCEPTO VALORES NORMALES Leucocitos 4.500-10.500/mm³ Hematíes 4,5-5 mill/mm³ (varón) 4-4,5 mill/mm³ (mujer) Hemoglobina 13-18 g/dl (varón) 12-16 g/dl (mujer) VCM 80-100 fl CHCM 32-36 g/dl Reticulocitos 0,5-2% Plaquetas 150.000-450.000/mm³ Vitamina B12 200-1200 pg/ml Folato sérico 6-20 ng/ml LAM M2 t (8;21) LAM M3 t (15;17) LAM M4 eosinofílica Inv 16 LAL L3 = Burkitt t (8;14) LMC t (9;22) BCR/ABL Cromosoma Philadelphia LNH folicular t (14, 18). bcl-2 LNH manto t (11, 14). bcl-1. Ciclina D1 Inmunofenotipo LLC CD 19+, CD20+, CD23+, CD5+ Inmunofenotipo tricoleucemia CD 19+, CD20+, CD23−, CD5−, CD103+ Inmunofenotipo LNH marginal esplénico CD 19+,CD20+, CD5−, CD103− Inmunofenotipo LNH manto CD 19+, CD20+, CD23−, CD5+ Inmunofenotipo LNH de células grandes B CD 19+, CD 20+, CD 79+. bcl 2 (30%). bcl 6 (30%) Inmunofenotipo célula Reed-Sternberg CD15+, CD30+, CD45− Tabla 1. Valores normales en Hematología. 93 Reglas mnemotécnicas Hematología Regla mnemotécnica Regla del 3-6 de la respuesta a la ferroterapia y A los 3-6 días aumentan los reticulocitos. y A las 3-6 semanas se normaliza la hemoglobina. y A los 3-6 meses se llenan los depósitos de hierro (ferritina normal). Regla mnemotécnica Las sales ferrosas se absorben mejor que las férricas porque El ferroso es más sabroso Regla mnemotécnica Los anticuerpos anti-FI (factor intrínseco) son más especíFIcos Regla mnemotécnica Elevación de homocisteína y ácido metilmalónico en el déficit de B12 y de ácido fólico Déficit B↑2 → se elevan los 2 (homocisteína y ácido metilmalónico) HOMOcisteína → se eleva de forma HOMOgénea en los dos déficits (B12 y ácido fólico) Autora: Cintia Viktória Ráétháti Regla mnemotécnica Enfermedades con punteado basófilo: PunTeado Basófilo Déficil de Pirimidina 5-nucleotidasa Talasemias Intoxicación por pB (plomo) Regla mnemotécnica Cuando hace FRÍO, se ENTRA; cuando hace CALOR, se sale al EXTerior Anticuerpos FRÍOS: INTRAvasculares Anticuerpos CALIENTES: EXTravasculares Autora: Claudia Solito Regla mnemotécnica Anemias hemolíticas autoinmunes y Por anticuerpos frÍos: anticuerpos contra el sistema I. y Por anticuerpos calientes (Hot): sistema rH. y Paroxística a frigore: sistema P. Regla mnemotécnica El síndrome de Zieve es también conocido como el síndrome de las 3H: Hemólisis, Hepatopatía e Hiperlipemia Regla mnemotécnica La Leucemia aguda Linfoblástica es típica de población intantiL (acabada en L), tiene tendencia a infitrar el sistema nervioso centraL (acabado en L) y por ello requiere quimioterapia intratecaL (acabado en L). PANCITOPENIA + ESPLENOMEGALIA PAnCItoPEnia + espLEnoMIE-GA-LIa PAroxística nocturna (HPN). CIrrosis con hipertensión portal. PEludas (tricoleucemia). LEishmaniasis. MIElofibrosis. GAucher (enfermedad de Gaucher). LInfomas no Hodgkin. Tabla 7. Pancitopenia + esplenomegalia. Diagnóstico diferencial (MIR 14, 231). Regla mnemotécnica Los linfocitos B tienen marcadores cercanos a “Beinte” (CD19, 20, 22), mientras que los linfocitos T tienen marcadores cercanos a Tres (CD2, 3, 4, 5, 7, 8). 94 Reglas mnemotécnicas Hematología Regla mnemotécnica Asociaciones de la TRIcoleucemia (PAN y LEGIONella) De este TRIgo saldrá PAN para una LEGION Regla mnemotécnica El linfoma del manto es muy agresivo Man-To-Kill FLIPI HELEN tiene linfoma (Elena se ha “flipado” y se ha puesto el nombre en inglés) Hemoglobina 60 años LDH elevada Estadio Ann-Arbor III-IV Número de áreas ganglionares ≥5 Tabla 3. Índice Pronóstico Internacional para Linfoma Folicular (linfomas de bajo grado). IPI ELENA tiene linfoma Edad >60 años LDH elevada Estado general (ECOG) Número de áreas extraganglionares ≥2 Ann-Arbor (estadiaje) Tabla 2. Índice Pronóstico Internacional (linfomas de alto grado) (MIR 10, 110; MIR). Regla mnemotécnica HeparINa: actúa por la vía INtrínseca Antídoto: sulfato de protamINa Regla mnemotécnica Mecanismo de acción de los nuevos anticoagulantes orales: DabigaTRan: inhibe la TRombina. RivaroXaban: inhibe el factor Xa ApiXaban: inhibe el factor Xa EdoXaban: inhibe el factor Xa Regla mnemotécnica I-DA-rucizumab es el Inhibidor del DAbigatran. Regla mnemotécnica Síntomas del mieloma múltilple (MIR 23, 139): CRAB Calcemia (hipercalcemia) Renal (insuficiencia renal) Anemia Bone (dolores óseos) 95 Bibliografía Goldman, L., Ausiello, D.A., Schafer, A.I. (2017). Cecil: Tratado de Medicina Interna. (25.ª edición). Elsevier, 2017. Jameson, J.L, Fauci, A., Kasper, D., Hauser, S., Longo, D., Loscalzo, J. (2019). Harrison’s: Principios de Medicina Interna. (20.ª edición). McGraw Hill. Rozman, C., Cardellach, F., Ribera, J.M., de la Sierra, A. (2016). Farreras-Rozman: Medicina Interna. (18.ª edición). Elsevier. Sans-Sabrafen, J., Besses, C., Vives, J.L. (2006). Hematología Clínica. (5.ª edición). Elsevier. Notas Notas Sedes Santiago Barcelona Tarragona Zaragoza Valladolid Salamanca Oviedo Pamplona Valencia Albacete Granada Málaga Córdoba Sevilla Alicante Murcia Bilbao Madrid FILIACIÓN PROFESIONAL DE AUTORES (1) H. G. U. Gregorio Marañón. Madrid. (2) H. U. La Paz. Madrid. (3) H. U. Severo Ochoa. Madrid. (4) H. U. Virgen del Rocío. Sevilla. (5) H. U. Ramón y Cajal. Madrid. (6) Le Bonheur Children’s Hospital. Memphis, Tennessee, EE.UU. (7) H. Infanta Cristina. Parla, Madrid. (8) H. C. San Carlos. Madrid. (9) H. U. 12 de Octubre. Madrid. (10) H. U. Fundación Alcorcón. Alcorcón, Madrid. (11) H. Clínic. Barcelona. (12) H. U. de Fuenlabrada. Fuenlabrada, Madrid. (13) H. U. i Politècnic La Fe. Valencia. (14) H. Vithas Nuestra Señora de América. Madrid. (15) H. U. de Getafe. Getafe, Madrid. (16) H. U. Fundación Jiménez Díaz. Madrid. (17) H. U. Doctor Peset. Valencia. (18) H. U. Rey Juan Carlos. Móstoles, Madrid. (19) H. U. Puerta de Hierro. Majadahonda, Madrid. (20) H. Can Misses. Ibiza. (21) Psiquiatra en ámbito privado. Madrid. (22) Centre d’Ophtalmologie Sainte Odile. Alsacia, Francia. (23) H. Quirónsalud A Coruña. La Coruña. (24) H. U. Infanta Sofía. San Sebastián de los Reyes, Madrid. (25) H. U. San Juan de Alicante. Alicante. (26) H. Moisès Broggi. Sant Joan Despí, Barcelona. (27) H. U. de Basurto. Bilbao. (28) H. Virgen de los Lirios. Alcoy, Alicante. (29) H. U. Central de Asturias. Oviedo. (30) H. U. Vall d’Hebron. Barcelona. (31) H. de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. (32) H. U. Infanta Elena. Valdemoro, Madrid. (33) Salud Mental Brians 2, PSSJD. Barcelona. (34) H. C. U. Lozano Blesa. Zaragoza. (35) H. U. La Princesa. Madrid. (36) H. G. U. de Alicante. Alicante. (37) Directora Academic & Innovation, AMIR. (38) H. U. de Torrejón, Torrejón de Ardoz, Madrid y H. HM Puerta del Sur, Móstoles, Madrid. (39) H. C. U. de Valladolid. Valladolid. (40) H. Infantil U. Niño Jesús. Madrid. (41) Children’s Hospital of Philadelphia. Philadelphia, Pensilvania, EEUU. (42) H. U. de Torrejón. Torrejón de Ardoz, Madrid. (43) Instituto Médico y Quirúrgico del Aparato Digestivo IMEQ. Madrid. (44) H. U. La Princesa. Madrid. (45) H. U. Infanta Elena. Valdemoro, Madrid. (46) H. U. del Henares. Coslada, Madrid. (47) H. G. U. Gregorio Marañón, Madrid y Hospital HM Puerta del Sur, Móstoles, Madrid. (48) H. U. Principe de Asturias Alcalá de Henares. Madrid. (49) H. Clínico Universitario de Valencia. Valencia. (50) H. U. Fundación Jiménez Díaz. Madrid. (51) H. U. HM Sanchinarro. Madrid. (52) Médico Especialista en Aparato Digestivo. Madrid. (53) Instituto de Salud Global de Barcelona (ISGLOBAL). Barcelona. (54) H. U. San Pedro. Logroño, La Rioja. Serie roja Tema 1 Anemias. Generalidades. 1.1. Tipos de anemias Tema 2 Anemia ferropénica 2.1. Metabolismo férrico (MIR) Tema 3 Anemia sideroblástica Tema 4 Anemia de tipo inflamatorio Tema 5 Anemia mieloptísica Tema 6 Aplasia medular Tema 7 Anemias megaloblásticas 7.1. Características generales 7.2. Anemia por déficit de vitamina B12 7.3. Anemia por déficit de folato Tema 8 Anemias hemolíticas 8.1. Características generales 8.2. Clasificación (ver tabla 1) 8.3. Anemias hemolíticas congénitas 8.4. Anemias hemolíticas adquiridas Serie blanca Tema 9 Leucemias agudas Tema 10 Síndromes mielodisplásicos Tema 11 Neoplasias mieloproliferativas crónicas 11.1. Policitemia vera (MIR) 11.2. Leucemia mieloide crónica (importante) 11.3. Trombocitemia esencial 11.4. Mielofibrosis idiopática o metaplasia mieloide agnogénica Tema 12 Síndromes linfoproliferativos crónicos. Linfomas no Hodgkin. 12.1. Leucemia linfática crónica (importante) 12.2. Tricoleucemia (MIR) 12.3. Linfomamarginal esplénico 12.4. Linfoma folicular 12.5. Linfoma B difuso de célula grande 12.6. Linfoma del Manto 12.7. Linfoma de Burkitt 12.8. Linfomas gástricos primarios. Linfoma MALT. 12.9. Linfoma linfoplasmocitoide. Macroglobulinemia de Waldenström. 12.10. Leucemia de linfocitos grandes granulares 12.11. Síndrome de Sézary 12.12. Linfoma anaplásico de célula grande sistémico 12.13. Linfoma angioinmunoblástico 12.14. LNH T periféricos sin clasificar 12.15. Leucemia-linfoma de células T del adulto Tema 13 Mieloma múltiple y otras gammapatías monoclonales 13.1. Otros síndromes con paraproteínas monoclonales Tema 14 Linfoma de Hodgkin Hemostasia y coagulación Tema 15 Generalidades 15.1. Hemostasia primaria 15.2. Hemostasia secundaria 15.3. Fibrinólisis 15.4. Pruebas básicas para el estudio de la hemostasia (MIR 16, 92) Tema 16 Trombocitopenias 16.1. Púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) 16.2. Púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) o síndrome de Moschcowitz 16.3. Trombopenia trombótica de origen inmune inducida por la vacunación frente a SARS-CoV-2 (VITT: vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia) Tema 17 Trombocitopatías 17.1. Trombocitopatías congénitas 17.2. Trombocitopatías adquiridas Tema 18 Alteraciones de la coagulación 18.1. Alteraciones congénitas de la coagulación 18.2. Alteraciones adquiridas de la coagulación 18.3. Trombofilias 18.4. Alteraciones de la coagulación en el embarazo y prevención de la enfermedad tromboembólica venosa Tema 19 Anticoagulantes 19.1. Heparinas 19.2. Anticoagulantes orales: warfarina y acenocumarol 19.3. Anticoagulantes orales de acción directa Tema 20 Trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) Tema 21 Transfusión Valores normales en Hematología Reglas mnemotécnicas Hematología Bibliografía(enzimopatías). y Alteraciones en la Hb. y Hemoglobinuria paroxística nocturna*. Extracorpusculares (anomalías extrínsecas) y Anticuerpos (inmunohemolítica). y Mecánicas. y Secuestro (hiperesplenismo). y Infecciones: paludismo, clostridium. ANEMIAS ARREGENERATIVAS ↓ PRODUCCIÓN DE HEMATÍES Alteración de síntesis del hematíe (MICROCÍTICAS) y Déficit de hierro (anemia ferropénica). y ↓ porfirinas (anemia sideroblástica). y Alteración de globina (talasemias). Alteración de síntesis de DNA y Déficit de vitamina B12 y ácido fólico. y Anemias megaloblásticas. y Déficit metabolismo de purinas o pirimidinas. Daño/defecto medular (células madre) y Agentes físicos, infecc.,…: anemia aplásica. y Infiltración tumoral: anemia mieloptísica. y Hereditario: anemia de Fanconi. Déficit de eritropoyetina (EPO) y Nefropatía. y Respuesta a EPO alterada: anemia tipo inflamatorio. y ↓ requerimiento de O2: endocrinopatías. *HPN: predomina el componente hemolítico pero también hay un defecto a nivel de la célula madre (mecanismo mixto). Tabla 3. Clasificación etiopatogénica de las anemias. 14 Tema 2 Anemia ferropénica Autores: Adriana Pascual Martínez (32), Álex Bataller Torralba (11), Irene Sánchez Vadillo (2). 2.1. Metabolismo férrico (MIR) El hierro orgánico está presente en los alimentos de origen animal (hierro contenido en el hemo de la carne roja) y se absorbe rápidamente. El hierro no orgánico, que es el más abundante, sólo puede absorberse de forma reducida (hie- rro ferroso o Fe++) y su absorción es más lenta. La absorción digestiva del hierro se produce en el duo- deno (principalmente) y en el yeyuno proximal y medio. La presencia de ácido gástrico, citrato y ácido ascórbico favorecen la absorción del hierro y la disminuyen los ce- reales y fitatos (verduras). La absorción intestinal de hierro en una persona sana debe ser, por lo menos, de 1 mg de hierro elemental al día. En situaciones de estímulo de la eritropoyesis la demanda es mayor. El hierro se encuentra en el organismo formando parte de la hemoglobina, mioglobina y citocromos (es el lla- mado hierro “hemínico”) o unido a diversas proteínas como la ferritina, hemosiderina, transferrina, etc. (hierro “no hemínico”). El hierro absorbido es transportado por la transferrina en forma férrica (Fe+++) hasta el sistema mononuclear fa- gocítico y la médula ósea, donde se une al receptor de la transferrina y penetra en la célula. Una vez en el interior, el hierro se une a la protoporfirina IX en las mitocondrias para formar el grupo hem, que se unirá a las cadenas de globina, sintetizadas en el núcleo, para formar la hemog- lobina. El hierro que no es utilizado para la síntesis de he- moglobina se almacena en los macrófagos (bazo, hígado) y en los eritroblastos de la médula ósea en forma de ferritina y de hemosiderina. En casos de inflamación crónica, la libe- ración de hierro desde los depósitos es menor. La biopsia de médula ósea y, en segundo lugar, la fe- rritina son los mejores parámetros para detectar una ferropenia (depósitos vacíos). La biopsia de M.O., no obs- tante, no se suele realizar para el diagnóstico de ferropenia por ser una prueba cruenta. Etiología El déficit de hierro es la causa más frecuente de anemia. y Pérdida excesiva: en los países desarrollados la pérdida de pequeñas cantidades de sangre es la causa más frecuente de anemia ferropénica. Las pérdidas por la menstruación son la causa más frecuente en mujeres. En varones y en mujeres no menstruantes las pérdidas digestivas son las más importantes. - Hemorroides. - Esofagitis. - Úlcera péptica. - Neoplasias. - Parásitos intestinales (Tercer Mundo). - Otros: AINE, divertículos, hemodonación excesiva, aná- lisis durante hospitalizaciones, autolesiones (síndrome de Lasthénie de Ferjol). - En la Hemoglobinuria Paroxística Nocturna se produce anemia ferropénica por pérdidas de hemosiderina en la orina. y Aporte insuficiente: poco frecuente en países desarrolla- dos, excepto en niños hasta los 2 años. y Disminución de la absorción. - Gastrectomías. - Aclorhidria (anemia perniciosa). - Síndromes de malabsorción: enfermedad celíaca (anti- cuerpos antiendomisio y antigliadina –IgG e IgA– (MIR)). Se debe sospechar en pacientes que no responden al tratamiento con hierro oral. - Infección por Helicobacter pylori sin erosión, por dismi- nución de la acidez gástrica. y Aumento del consumo: niños hasta los 2 años, adoles- cencia y embarazo. Clínica y Síndrome anémico: palidez cutaneomucosa, disnea, ce- falea, mareo, acúfenos, oligoanuria, anorexia. y Síntomas específicos de la ferropenia: caída del ca- bello, fragilidad ungueal, glositis con atrofia lingual, es- tomatitis angular (rágades), ocena (atrofia de la mucosa nasal), gastritis atrófica, síndrome de Plummer-Vinson (ferropenia, glositis y disfagia por presencia de mem- branas hipofaríngeas y esofágicas) (MIR), escleras azules (por alteración del colágeno), hepatomegalia,... y Infecciones: poco frecuentes. Se producen por altera- ción de la capacidad bactericida de los granulocitos por déficit de lactoferrina. ENFOQUE MIR Preguntan mucho en forma de caso clínico, así que estúdiate bien las características de laboratorio (diferencias con la de tipo inflamatorio (ver tabla 2)) y el tratamiento. 15 Tema 2 Anemia ferropénica Diagnóstico y Hemograma: - Número de hematíes normal o ↓ (en la talasemia su número es normal) con microcitosis e hipocromía. La amplitud de distribución eritrocitaria (ADE) está aumen- tada, indicativo de anisocitosis (en las otras microcitosis –talasemia minor y enfermedades crónicas– suele ser normal). En caso de anemia mixta (ferropénica y mega- loblástica) el VCM suele ser normal (MIR). - Morfología sangre periférica: poiquilocitos (hematíes de formas variadas) y dianocitos, si la anemia es importante. - Reticulocitos normales o ↓: aumentan rápidamente con el tratamiento. - Trombocitosis moderada reactiva: la ferropenia es una de las causas más frecuentes de trombocitosis reactiva. y Metabolismo del hierro (MIR): - Ferritina disminuida (primera alteración de laboratorio que se observa (MIR 16, 15; MIR)). - Sideremia (o hierro sérico) bajo. - Transferrina aumentada. - Capacidad total de saturación de la transferrina –CTST– aumentada. - Índice de saturación de la transferrina –IST– dismi- nuido (mg/dl 170-290 mg/dl 212-362 mcg/dl 20-50% 20-300 ng/ml Tabla 1. Valores normales del metabolismo del hierro. Figura 1. Anemia ferropénica con microcitosis. ANEMIA FERROPÉNICA TALASEMIA MENOR ANEMIA INFLAMA- TORIA VCM ↓ ↓ ↓ N / ↓ ADE (RDW) ↑ ↑ N ↑ HIPOCROMÍA +++ + No SIDEREMIA ↓ ↓ N / ↑ ↓ ISTel diagnós- tico diferencial con la anemia ferropénica. 19 Tema 5 Anemia mieloptísica Autores: Adriana Pascual Martínez (32), Álex Bataller Torralba (11), Irene Sánchez Vadillo (2). Concepto Es una anemia secundaria a la ocupación de la médula ósea (MO) por un proceso patológico que desplaza las células inmaduras a sangre periférica (reacción leucoeri- troblástica). Se caracteriza por: y Anemia normocítica-normocroma con células en lágrima o dacriocitos. y Reacción leucoeritroblástica (MIR): aparición de for- mas inmaduras de las tres series sanguíneas (mielocitos, metamielocitos, cayados, plaquetas gigantes) en sangre periférica. Esta reacción también puede ocurrir en caso de hemorragias agudas, hemólisis intensa, recuperación de la médula ósea tras supresión severa o hipoxemia brusca (MIR). Etiología y Neoplasias: - Micrometástasis de carcinoma en médula ósea (MIR): lo más frecuente. - Metástasis de neoplasias hematológicas en MO: linfo- mas, leucemias... - Tricoleucemia. y Mielofibrosis primaria o secundaria. y Enfermedades inflamatorias: vasculitis, granulomatosis... y Alteraciones metabólicas: osteopetrosis, enfermedades de almacenamiento... Figura 1. Dacriocito en la anemia mieloptísica. ENFOQUE MIR Recuerda que no es una enfermedad propia sino una mani- festación secundaria a la ocupación de la médula ósea. Suelen preguntarlo en forma de caso clínico (reacción leucoeritro- blástica, dacriocitos) en relación a una enfermedad sistémica (lo más frecuente, metástasis de carcinomas en médula ósea). 20 Tema 6 Aplasia medular Autores: Irene Sánchez Vadillo (2), Álex Bataller Torralba (11), Adriana Pascual Martínez (32). Concepto La aplasia medular es una insuficiencia medular cuanti- tativa, es decir, por gran disminución o desaparición de las células hematopoyéticas, sin evidencia de infiltración neoplásica ni de neoplasia mieloproliferativa crónica. Puede afectar a toda la hemopoyesis (insuficiencia medular global) o a una sola línea celular (insuficiencia medular selectiva). Etiología 1. Aplasias adquiridas (90%) y Idiopáticas: es la causa más frecuente de aplasia (75%). Realmente las aplasias medulares idiopáticas ya no se con- sideran de causa desconocida. Se cree que se debe a un fenómeno autoinmune del paciente, por el cual linfocitos T autorreactivos atacan a la célula madre hematopoyética. y Secundarias a (MIR): - Radiaciones ionizantes. - Agentes químicos: benceno y derivados, insecticidas (DDT),... - Fármacos: agentes alquilantes (busulfan) y otros qui- mioterápicos, indometacina, sales de oro, cloranfeni- col, antitiroideos. - Infecciones: VIH, VHB, VHC, VEB, CMV, VHH6, parvo- virus B19 (crisis aplásicas en enfermos con anemias hemolíticas crónicas). - Tumores: timoma (en más del 50% de aplasias puras de la serie roja). - Enfermedades autoinmunes: lupus eritematoso sisté- mico, artritis reumatoide. - Gestación. - Hemoglobinuria paroxística nocturna. 2. Aplasias congénitas (10%) y Anemia de Fanconi (MIR 21, 81; MIR): es la aplasia me- dular congénita más frecuente y se suele manifestar a los 5-10 años. Su transmisión genética es autosómica recesiva. Existe un defecto en la reparación del DNA y una mayor sensibilidad a los radicales de oxígeno. Se ca- racteriza por: - Citopenias: pueden afectar a una, dos o tres series. Siendo la trombocitopenia la primera alteración. No suelen estar presentes en el nacimiento, apareciendo durante la primera década de vida. Para el tratamiento de las citopenias, los andrógenos pueden ser útiles de manera transitoria. - Malformaciones: baja estatura, pulgares anormales, manchas cutáneas “café con leche”, microcefalia, alteraciones renales, oculares, auditivas, retraso del desarrollo. En un 10% no se aprecian estas anomalías. - Mayor susceptibilidad a neoplasias (leucemias agudas, síndromes mielodisplásicos o tumores sólidos). - El trasplante de médula ósea con HLA-idéntico emparen- tado proporciona un 80% de supervivencia. Aun así, no previene de la aparición de neoplasias no hematológicas. y Disqueratosis congénita: ligada al cromosoma X, asocia alteraciones cutáneas. y Aplasias selectivas congénitas: - Síndrome de Blackfan-Diamond o eritoblastopenia congénita: aplasia selectiva de la serie roja y anoma- lías faciales, esqueléticas y enanismo. - Síndrome de Schwachman: neutropenia que asocia in- suficiencia pancreática exocrina y displasia metafisaria. y Trombocitopenia amegacariocítica congénita o TAR (trombopenia en ausencia de radio). (Ver tabla 1) Clínica Inespecífica. y Anemia. y Infecciones (neumonías, sepsis,...). y Hemorragias mucocutáneas. y Ausencia de adenopatías, esplenomegalia o hepatomega- lia (a diferencia de las pancitopenias de origen periférico). Diagnóstico y Hemograma y frotis sangre periférica (SP): pancito- penia (anemia normocítica-normocrómica, neutropenia, trombopenia), ↓↓ reticulocitos en sangre (MIR). ENFOQUE MIR Opción muchas veces de descarte en el MIR, por lo que estúdia- te bien la clínica y causas de aplasia medular secundaria (casi siempre idiopática, si bien descartar timoma o infección PBV19 en aplasia pura de serie roja). 21 Tema 6 Aplasia medular y Biopsia de médula ósea (MO) (MIR): hipocelular con pérdida del tejido hematopoyético y sustitución por grasa. Sirve para el diagnóstico definitivo y para el diag- nóstico diferencial con otras entidades. No es útil realizar aspirado de médula ósea sino que debe hacerse biopsia (el aspirado es “seco”). Criterios de aplasia medular grave Existencia de 45 años (MIR 14, 103), o en jóvenes sin donante compatible. Globulina antilinfocítica/antitimocítica (ALG/ATG), ciclosporina A, corticoides. y Tratamiento de soporte (sobre todo en pacientes de edad avanzada): transfusiones de hematíes y plaquetas, profilaxis de infecciones (factores de crecimiento como G-CSF), andrógenos. y Eltrombopag (agonista no peptídico del receptor de la trombopoyetina): administración oral. Aunque su indi- cación principal es el tratamiento de la púrpura trom- bocitopénica idiopática (ver tema 16. Trombocitopenias), también se utiliza como parte del tratamiento de la anemia aplásica grave adquirida en adultos refractarios a terapia inmunosupresora previa o muy pretratados, y que no sean candidatos a un trasplante de progenitores hematopoyéticos. Figura 1. Biopsia de médula ósea normocelular. Figura 2. Biospia de aplasia medular. CONGÉNITAS O CONSTITUCIONALES ADQUIRIDAS INSUFICIENCIAS MEDULARES SELECTIVAS SERIE ROJA (ERITROBLASTOPENIAS) Síndrome de Blackfan-Diamond Aplasia pura de la serie roja Etiología: timoma o parvovirus B19 SERIE BLANCA (NEUTROPENIAS) Síndrome de Kostmann (agranulocitosis congénita) Disgenesia reticular Síndrome de Schwachman-Diamond Idiopática Secundaria (fármacos, causa más frecuente) (MIR 21, 171) TROMBOCITOPENIAS Trombopenia con ausencia de radio (síndrome TAR) Idiopática Secundaria (fármacos, tóxicos) INSUFICIENCIAS MEDULARES GLOBALES Anemia de Fanconi Disqueratosis congénita Idiopática Secundaria Tabla 1. Clasificación etiológica de la aplasia. 22 Manual AMIR Hematología Figura 3. Tratamiento de la aplasia medular grave. ¿Aplasia medular grave? Sí No Inmunosupresores No Inmunosupresores¿Edad del paciente? 40 años: inmunosupresión ¿Donante familiar?Sí Recuerda... En la aplasia de médula ósea: No hay esplenomegalia. No hay fibrosis en médula ósea. Dg por biopsia de MO (el aspirado no sirve porque sale “seco”). 23 Tema 7 Anemias megaloblásticas Autores: Adriana Pascual Martínez (32), Álex Bataller Torralba (11), Irene Sánchez Vadillo (2). 7.1. Características generales Las anemias megaloblásticas se producen como conse- cuencia del defecto en la síntesis de DNA de los eritroblas- tos por déficit de vitamina B12, de folato o por interferencia en su metabolismo. Estos déficits producen un enlenteci- miento de la división celular de los precursores hematopo- yéticos sin alterarse el desarrollo citoplasmático, por lo que las células son grandes (megaloblastosis). El mecanismo etiopatológico de estas anemias es doble: y Eritropoyesis ineficaz: es el mecanismo principal de la anemia. Obedece al aborto intramedular (destrucción celular) de los precursores eritroides alterados, que des- aparecen antes de madurar. y Hemólisis periférica: se produce la destrucción de los eritrocitos que han conseguido madurar y salir a sangre periférica pero que presentan alteraciones morfológicas y metabólicas que limitan su viabilidad. Las características en sangre periférica y médula ósea de estas anemias son: y Sangre periférica (MIR 18, 106; MIR 11, 80) (no necesarias para el diagnóstico (MIR)) (ver figura 1). - Macrocitosis (↑ VCM y normal o ↑ HCM) con forma ova- lada (macroovalocitos), neutrófilos hipersegmen- tados (desaparecen tras el tratamiento), reticulocitos normales o disminuidos (MIR 17, 16; MIR). - Aumento de bilirrubina, LDH (se correlaciona con el grado de anemia), hierro y ferritina debido al aborto intramedular. - Puede haber una pancitopenia por trastorno de los precursores de otras líneas celulares (hacer diagnós- tico diferencial con la aplasia medular). y Médula ósea: hipercelular con aumento de la serie eritroide y mieloide por el retardo de la división celular. Depósitos de hierro aumentados por la eritropoyesis ineficaz. 7.2. Anemia por déficit de vitamina B12 Metabolismo de la vitamina B12 (MIR 15, 212) La vitamina B12 (cobalamina) de las proteínas de los alimen- tos (carne, pescado, huevos,...) es liberada por acción de los jugos gástricos. Una vez libre, se une al factor intrín- seco que es sintetizado por las células parietales gástricas y que va a transportarla hasta el íleon terminal, donde se produce la absorción de la vitamina en presencia de calcio y de pH alcalino. Se almacena en el hígado (MIR 16, 41) (las reservas se agotan a los 3 o 6 años si cesa el aporte). En sangre, la vitamina B12 circula unida a dos tipos de proteínas: y Cobalofilinas (transcobalamina I y III): sintetizadas en los neutrófilos, se encargan de fijar la mayor parte de la vitamina B12 circulante debido a su vida media larga pero no la transportan. y Transcobalamina II: sintetizada por células del hígado y macrófagos, tiene una vida media menor y transporta la mayor parte de la vitamina absorbida de novo al hígado y a la médula ósea. Figura 1. Frotis de sangre periférica en la anemia megaloblástica: macroo- valocitos y neutrófilo hipersegmentado. Casos clínicos (MIR) y VCM ↑, pancitopenia. y Alteración absorción (p. ej., gastrectomizado). y Bilirrubina ↑, LDH ↑ con Coombs negativo. y Sangre periférica: neutrófilos hipersegmentados. ENFOQUE MIR Suelen preguntar en forma de caso clínico o verdadero/falso. Lo más importante es la etiología, las manifestaciones neurológi- cas y el diagnóstico. Repasa bien la anemia perniciosa. 24 Manual AMIR Hematología Etiología (MIR) y Déficit alimenticio: dietas vegetarianas estrictas. y Aumento de necesidades: embarazo, hipertiroidismo, neoplasias,... y Alteraciones de la absorción (las más frecuentes). - Déficit de factor intrínseco: anemia perniciosa (es la más frecuente), gastrectomía total (MIR) o parcial. - Malabsorción intestinal: resección ileal, enfermedad de Crohn, esteatorrea. - Enfermedad de Immerslund-Gräsbeck (déficit congé- nito de receptores ileales para el factor intrínseco). - Infestación por bacterias (H. pylori) o parásitos (botrio- céfalo –Diphyllobothrium latum–). - Fármacos: inhibidores de la bomba de protones, neomicina, colchicina, colestiramina, anticonceptivos, metotrexato, trimetroprim,... - Alcohol. - Insuficiencia pancreática exocrina. y Alteración de la utilización: inactivación por el óxido ni- troso de la anestesia. Clínica La médula ósea y el sistema nervioso compiten por la es- casa vitamina que hay, por lo que nos podemos encontrar trastornos neurológicos graves con anemia leve (MIR). y Hematológicas: anemia, pancitopenia (si larga evolución). y Digestivas (cambios megaloblásticos en las células de las mucosas): glositis atrófica de Hunter (inflamación de la mucosa lingual, depapilación y sensibilidad dolorosa), malabsorción. y Neurológicas (por trastorno de la mielinización en la que interviene la vitamina). - Polineuropatías: lo más frecuente. - Degeneración combinada subaguda medular (la más característica) (MIR): cursa como un síndrome me- dular posterolateral (clínica de afectación de primera motoneurona junto con alteración de la sensibilidad vibratoria y propioceptiva). - Demencia reversible: puede aparecer en fases avan- zadas (descartar siempre déficit de vitamina B12 en personas con demencia). Diagnóstico 1. Determinación de vitamina B12 sérica, aunque los niveles pueden ser normales (MIR): niveles normales: 200-1200 pg/ml. 2. Aumento de ácido metilmalónico y homocisteína en plasma (MIR). El test de Schilling ya no se utiliza en el diagnóstico de la anemia por déficit de B12. Consiste en administrar B12 por vía oral y cuantificar su eliminación urinaria para diagnos- ticar la causa del déficit: y Eliminación B12 normal: déficit alimenticio. y Eliminación B12 baja: déficit de absorción. Si existe déficit de absorción se administra B12 + factor intrínseco. Si la eliminación urinaria se normaliza indica anemia perniciosa; si sigue baja se deberá a otras causas: alteraciones ileales, sobrecrecimiento bacteriano o insufi- ciencia pancreática. Tratamiento y De la enfermedad de base. y Vitamina B12 (intramuscular) (MIR 17, 16): se observa un aumento de reticulocitos en 3-5 días y la hemoglobina se suele normalizar en 4-6 semanas. La vitamina B12 no suele pautarse por vía oral porque lo más frecuente es que la causa del déficit sea la alteración de la absorción de la misma. Anemia perniciosa o enfermedad de Addison-Biermer (MIR) Concepto Causa más frecuente de déficit de vitamina B12 en la prác- tica clínica. Se relaciona con una gastritis atrófica de origen autoinmune que produce un déficit de factor intrínseco que da lugar a una ausencia de absorción de la vitamina (MIR). Epidemiología Adultos, >60 años y de razas nórdicas. Puede asociarse a enfermedades autoinmunes, sobre todo tiroideas. Patogenia Producción de autoanticuerpos contra las células parieta- les (los más frecuentes; dan lugar a una gastritis atrófica y aclorhidria) y contra el factor intrínseco (los más específi- cos; producen un déficit de absorción de vitamina B12). La gastritis atrófica puede llegar a producir una anemia ferro- pénica (MIR). Clínica Síndrome anémico (lento y larvado), clínica neurológica (degeneración combinada subaguda de la médula) y glositis. Diagnóstico y Nivel sérico de B12 ↓ (con ácido fólico normal). y Se acepta el diagnóstico si existen anticuerpos anticé- lulas parietales (en el 80% de pacientes) y/o antifactor intrínseco (60%). Regla mnemotécnica Los anticuerpos anti-FI (factor intrínseco) son más especíFIcos 25 Tema 7 Anemias megaloblásticas y Megaloblastosis en la médula ósea: normalmente no se realiza aspirado de médula ósea para el diagnóstico. y Prueba de Schilling (patrón típico): no se realiza actual- mente. Absorción disminuida de B12 que se corrige al añadir factor intrínseco. Mediante el test de Schillingpodemos diferenciar entre anemia por malabsorción a nivel del íleon o por ausencia de factor intrínseco (FI). Tratamiento Vitamina B12 intramuscular, con independencia del grado de anemia (MIR). Las alteraciones neurológicas y la gastri- tis atrófica no revierten a pesar del tratamiento. El trata- miento se debe realizar de por vida. Es aconsejable asociar ácido fólico. Evolución La anemia perniciosa se considera una lesión preneoplá- sica (aumenta el riesgo de adenocarcinoma gástrico), por lo que se debe realizar una vigilancia periódica de la mucosa gástrica (gastroscopia anual o bianual). 7.3. Anemia por déficit de folato Es la causa más frecuente de anemia megaloblástica. Metabolismo del ácido fólico El ácido fólico se obtiene a partir de vegetales, animales (hígado, riñones) y frutos secos. Se absorbe en el duodeno y, principalmente, en el yeyuno. El ácido fólico o folato (forma inactiva) se activa en el interior de la célula intestinal gracias a la acción de las enzimas folato reductasas, trans- formándose en ácido folínico o tetrahidrofólico (forma activa), que pasa a la circulación. Se almacena en el hígado (reservas durante 3 o 4 meses si cesa el aporte –por eso es más frecuente que el déficit de B12–) y en los eritroblastos. Etiología y Disminución del aporte: dieta inadecuada, alcoholismo (causa más frecuente de macrocitosis en nuestro medio, con/sin anemia (MIR)),... y Aumento de necesidades: embarazo (sobre todo en el 3.er trimestre) y enfermedades con recambio celular excesivo: psoriasis (enfermedad cutánea exfoliativa), anemias hemolíticas crónicas (hipereritropoyesis), hiper- tiroidismo, neoplasias,... y Malabsorción: enteropatías (esteatorrea, neoplasias), fármacos (anticonvulsivantes, barbitúricos, anticoncep- tivos),... y Alteraciones metabólicas: inhibición de la enzima di- hidrofolato reductasa (metotrexato, cotrimoxazol,...), antagonistas de las purinas y pirimidinas (6-mercapto- purina,..). y Aumento de las pérdidas: hepatopatía crónica, hemodiá- lisis, enteropatía pierde proteínas,... Clínica Clínica similar al déficit de vitamina B12 pero generalmente sin manifestaciones neurológicas (MIR 13, 92). Diagnóstico y Megaloblastosis (mediante aspirado de MO): normal- mente no se suele realizar un aspirado de médula ósea. y ↓ folato intraeritrocitario (eritrocitaria Esferocitosis hereditaria (enfermedad de Minkowski-Chauffard) (MIR 19, 96) Es la causa más frecuente de hemólisis crónica con- génita en la etnia blanca y de anemia hemolítica por membranopatía (MIR 21, 172; MIR). Se hereda de forma autosómica dominante. y Patogenia: se produce por un defecto en las proteínas del citoesqueleto del hematíe (espectrina, anquirina, banda 3 y proteína 4,2), lo que debilita la unión del citoes- queleto a la doble capa lipídica y disminuye su estabilidad, con pérdida del material lipídico. Como consecuencia de ello, disminuye la relación superficie/volumen del hema- tíe y éste adquiere forma esférica (esferocito). Además, existe una alteración de la permeabilidad para el sodio y el potasio y se produce una activación en los sistemas de transporte iónico, produciendo una pérdida del con- tenido de potasio y agua intraeritrocitarios. La pérdida de la membrana lipídica y la deshidratación aumentan de forma típica la CHCM. Los hematíes deshidratados, con pérdida de membrana y alteración de la forma que- dan atrapados en los sinusoides esplénicos y se rompen (hemólisis). y Clínica: es un cuadro caracterizado por signos de he- mólisis con o sin anemia. Los síntomas suelen aparecer desde los primeros años de vida, pero en ocasiones se manifiestan tardíamente (en la adolescencia o de adulto). Podemos encontrar ictericia conjuntival, coleli- tiasis, esplenomegalia, alteraciones del desarrollo óseo (cráneo “en cepillo”, polidactilia,...), úlceras maleolares por alteración del retorno venoso,... La anemia suele tolerarse bien. Puede complicarse con crisis hemolíticas, crisis aplásicas o crisis megaloblásticas. y Diagnóstico: - Anemia hemolítica con esferocitos (no son patogno- mónicos de la enfermedad): los esferocitos también pueden verse en algunas anemias inmunohemolíticas por IgG. - VCM normal o ↓ (microesferocitosis), CHCM ↑ (MIR) (porque al existir una disminución de la superficie del hematíe hay, relativamente, mayor concentración de hemoglobina en cada uno). - Prueba de la fragilidad osmótica: au- mento de la fragilidad de la membrana con hemólisis en soluciones hipotónicas. Se previene añadiendo al medio glucosa. y Tratamiento: - Esplenectomía (MIR 15, 77): se realiza en caso de que la intensidad de la anemia, el curso clínico de la enfer- medad o la gravedad de las complicaciones lo hagan necesario. Es mejor esperar a que el paciente tenga 5 o 6 años y hay que realizar previamente una vacu- nación correcta (antineumocócica y antihaemophilus) debido al riesgo de infecciones graves. Suelen tener muy buena respuesta. Figura 2. Esferocitosis hereditaria. Casos clínicos (MIR 13, 93; MIR) y Esplenomegalia. y Anemia con CHCM ↑. y Ictericia, litiasis biliar. ANEMIAS HEMO- LÍTICAS CONGÉ- NITAS Alt. membrana Esferocitosis hereditaria: colelitiasis, ↑ CHCM Eliptocitosis hereditaria Trastornos de la permeabilidad Enzimopatías Déficit de G6P-DH: favismo (alto poder oxidante) Déficit de piruvato-kinasa Trastornos del metabolismo de los nucleótidos Alt. hemoglobina ↓ síntesis cadenas: Talasemias (n.º hematies: normal) Cadenas defectuosas: anemia de células falciformes ANEMIAS HEMO- LÍTICAS ADQUIRIDAS Extra- corpusculares Factores extrínsecos: Hiperesplenismo Anticuerpos: hemólisis inmunes Mecánicos: microangiopáticos (PTT, SHU, CID): esquistocitos (ver figura 1) Efecto tóxico (infecciones, químicos, trastornos metabólicos...) Anomalías de la membrana: acantocitosis Intra- corpusculares Hemoglobinuria paroxística nocturna Tabla 1. Clasificación de las anemias hemolíticas. 29 Tema 8 Anemias hemolíticas - Ácido fólico: para prevenir crisis megaloblásticas por agotamiento de las reservas de folato por la hemólisis crónica. Eliptocitosis hereditaria Es una enfermedad autosómica dominante en la que existe una alteración de la espectrina que determina la morfolo- gía elíptica u ovalada característica. La expresividad clínica es variable, pero en un alto porcentaje es asintomática. El test de fragilidad osmótica es normal. Estomatocitosis congénitas Tres formas clínicas: y Síndrome Rh nulo: síndrome hemolítico crónico, gene- ralmente intenso. y Hidrocitosis congénita: es superponible a la esferoci- tosis congénita moderada pero mucho más rara. Pre- sentan alteración de la permeabilidad de la membrana (entra agua y sodio) con aumento de la fragilidad osmó- tica eritrocitaria. Existe una CHCM baja por dilución de la hemoglobina. y Xerocitosis congénita: se produce por exceso de per- meabilidad al sodio y al potasio, que genera una pérdida del contenido acuoso del hematíe. Los hematíes están deshidratados con una CHCM alta. 2. Alteraciones del metabolismo del hematíe o enzimopatías A. Trastornos de la vía de la glucólisis aerobia Déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y Concepto: es la enzimopatía más frecuente (MIR) y su prevalencia está relacionada con áreas de paludismo en- démico. Tiene una herencia ligada al cromosoma X. y Fisiopatología: el déficit de esta enzima produce una pérdida del poder reductor del hematíe frente a la ac- ción de sustancias oxidantes del interior eritrocitario o del exterior. Como consecuencia, la hemoglobina se desnaturaliza y precipita en forma de cuerpos de Heinz, aumenta la rigidez y disminuye la deformabilidad eritro- citaria (MIR). y Clínica: este déficit es asintomático hasta que el orga- nismo entra en contacto con algún agente de alto poder oxidante y se produce una crisis de hemolisis intra- vascular con fiebre, ictericia y hemoglobinuria. Algunos de estos agentes oxidantes son: favismo –ingesta o inhalación de polen de habas, alcachofas o guisantes–, infecciones (sobre todo, neumonía bacteriana), fiebre, cetoacidosis o fármacos (MIR) –sulfamidas, cloranfenicol, antipalúdicos, nitrofurantoína,...–. Las crisis son menos frecuentes en mujeres (MIR). Con menor frecuencia puede cursar como un síndrome hemolítico crónico. y Diagnóstico: determinación de la actividad de la enzima (no realizar durante las crisis hemolíticas porque existe un aumento de reticulocitos que poseen más cantidad de enzima, dando una cifra más alta que la real), hematíes con inclusiones o cuerpos de Heinz. Los antecedentes de ingesta de fármacos o de habas son de gran ayuda para el diagnóstico (fíjate bien para las preguntas en forma de caso clínico). y Tratamiento: evitar la exposición a desencadenantes y administrar ácido fólico en la anemias crónicas para evitar su déficit. Se realizarán transfusiones cuando la si- tuación lo requiera. La esplenectomía sólo es beneficiosa en un número limitado de casos. B. Trastornos de la vía de la glucólisis anaerobia Déficit de piruvato-quinasa y Concepto: es la más frecuente de este grupo. Se trans- mite de forma autosómica recesiva. El déficit de esta en- zima produce una alteración de la capacidad energética del eritrocito, dificultando la formación o la utilización de ATP. y Diagnóstico: determinación de la actividad enzimática. y Tratamiento: sintomático y administración de ácido fó- lico para prevenir la aparición de crisis megaloblásticas. En caso de anemia moderada o intensa se han obser- vado respuestas parciales a la esplenectomía. C. Trastornos del metabolismo de los nucleótidos Déficit de pirimidina-5’-nucleotidasa Se produce una degradación incompleta del ARN intraeri- trocitario degenerado, que precipita y da lugar a un pun- teado basófilo. Figura 3. Estomatocitos. Se caracterizan por tener una banda central clara alargada, con forma de boca (estoma). Regla mnemotécnica Enfermedades con punteado basófilo: PunTeado Basófilo Déficil de Pirimidina 5-nucleotidasa Talasemias Intoxicación por pB (plomo) 30 Manual AMIR Hematología Exceso de adenosindesaminasa Disminuye la síntesis de ATP en el hematíe. 3. Alteraciones en las cadenas de globina Las alteraciones de la hemoglobina (Hb) se producen por mutaciones genéticas que dan lugar a:
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