05 - Adjuvantes e Excipientes 03 04 2025 PDF

Prévia do material em texto

130 SEÇÃO Delineamento de formas farmacêuticas e sistemas de liberação de fármacos bem como aconselhar paciente sobre método sólidas orais de liberação modificada e sistemas de apropriado de administração e sobre as condições liberação de fármacos, no Capítulo 9. de armazenamento deste. Finalmente, quando a manipulação for fei- HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL ta com base em informações menos concretas, é EXCIPIENTS E FOOD CHEMICAL aconselhável ao farmacêutico reter a formulação CODEX original e não usar produtos acabados, mas em- pregar os adjuvantes farmacêuticos necessários Handbook of Pharmaceutical Excipients (09) para aviamento da prescrição. apresenta monografias de mais de 250 excipientes usados na preparação das formas ADJUVANTES FARMACÊUTICOS Cada uma das monografias inclui informações como nomes genéricos, químicos e comerciais; E EXCIPIENTES fórmulas químicas e empíricas e peso molecular; especificações farmacêuticas e propriedades físicas DEFINIÇÕES E CLASSIFICAÇÃO e químicas; incompatibilidades e interações com A introdução de um fármaco em uma forma fármacos e outros adjuvantes; aspectos de legisla- farmacêutica final requer uso de adjuvantes ção e aplicações em tecnologia e formulação far- farmacêuticos. Por exemplo, na preparação de macêutica. Alguns excipientes comumente utiliza- dos são listados no Food Chemicals Codex (FCC), soluções, um ou mais solventes são usados para dissolver fármaco; flavorizantes e edulcoran- agora publicado pela USP. Este contém informa- tes são empregados para tornar produto mais ções sobre as provisões e os requisitos aplicáveis às especificações, os testes e os ensaios da FCC, as agradável ao paladar; corantes são adicionados para melhorar a aparência; conservantes podem especificações, os espectros de infravermelho, as ser acrescidos para prevenir crescimento micro- substâncas flavorizantes e os testes e ensaios gerais. biano; e estabilizantes, tais como antioxidantes e HARMONIZAÇÃO DE PADRÕES agentes quelantes, podem ser usados para preve- nir a decomposição, conforme discutido anterior- Há um grande interesse na harmonização inter- mente. Na preparação de comprimidos, diluentes nacional de padrões aplicáveis aos excipientes são comumente adicionados para aumentar vo- farmacêuticos, porque a indústria farmacêutica é lume da formulação; aglutinantes, para produzir multinacional, e as maiores companhias possuem a adesão das partículas do fármaco e de outras instalações em mais de um país, com produtos antiaderentes ou lubrificantes, para vendidos nos mercados do mundo inteiro e apro- auxiliar na formação de comprimidos mais lisos; vados para comercialização segundo os critérios desintegrantes, para promover a desagregação de cada federação. Especificações para fármacos do comprimido após a administração; e revesti- e excipientes empregados em medicamentos mentos, para melhorar a estabilidade, controlar a são incluídas nas farmacopeias ou, no caso de desintegração ou aprimorar a aparência. As po- substâncias novas, em uma petição para regis- madas, os cremes e os supositórios adquirem suas tro pela autoridade governamental competente. características a partir de suas bases farmacêuti- As quatro farmacopeias com a maior utilização cas. Dessa maneira, para cada forma farmacêu- internacional são a USP-NF, a British Pharma- tica, os adjuvantes estabelecem as características copeia (BP), a European Pharmacopeia (EP) e principais do produto e contribuem para a forma a Japanese Pharmacopeia (JP). A uniformização física, a textura, a estabilidade, sabor e a apa- dos padrões para excipientes nessas e em outras rência global. farmacopeias facilitaria a produção, permitiria a A Tabela 4.3 apresenta as principais catego- comercialização e facilitaria a aprovação de pro- rias de adjuvantes farmacêuticos e lista alguns dos dutos farmacêuticos no mundo todo. A harmo- adjuvantes comerciais e oficiais em uso. Uma dis- nização é continuamente buscada por meio de cussão adicional dos muitos adjuvantes existentes esforços dos órgãos representativos e das autori- pode ser encontrada nos capítulos em que eles são dades internacionais. mais relevantes; por exemplo, matérias-primas Alguns dos excipientes farmacêuticos mais farmacêuticas usadas em formulações de compri- comuns e amplamente utilizados, incluindo edul- midos e cápsulas são discutidas nos Capítulos e corantes, flavorizantes, corantes e conservantes, 8, e aquelas empregadas em formas farmacêuticas são discutidos aqui. Material com direitos autoraisCAPÍTULO 4 Delineamento de formas farmacêuticas: considerações farmacêuticas... 131 TABELA 4.3 Exemplos de adjuvantes farmacêuticos TIPO DE ADJUVANTE DEFINIÇÃO EXEMPLOS Acidificante É empregado em preparações líquidas para fornecer um Ácido cítrico meio ácido, contribuindo para a estabilidade do produto. Ácido acético Ácido fumárico Ácido clorídrico Ácido nítrico Adsorvente É capaz de manter outras moléculas sobre sua superfície Celulose pulverizada por mecanismos físicos ou químicos (quimiossorção). Carvão ativado Agente de encapsulação É empregado para formar invólucros finos com objetivo Gelatina de encerrar um fármaco, facilitando sua administração. Agente de levigação É um líquido usado como agente interventor na redução Óleo mineral do tamanho das partículas de um pó por trituração, Glicerina geralmente em um gral. Agente de polimento para É usado para conferir brilho ao revestimento dos Cera de carnaúba comprimidos comprimidos. Cera branca Agente de revestimento para É usado para revestir comprimidos e protegê-los contra a comprimidos decomposição pelo oxigênio atmosférico ou pela umidade, fornecer um perfil de liberação desejável, mascarar o sabor ou odor ou por finalidades estéticas. Os revestimentos podem ser de açúcar, peliculares ou o revestimento de açúcar tem a água como solvente; forma uma espessa cobertura ao redor do comprimido. Além disso, geralmente começa a romper-se no estômago. Os filmes formam uma película fina ao redor do comprimido ou das esferas. A menos que seja entérico, o filme se dissolve no estômago. o revestimento entérico passa intacto pelo estômago, sendo rompido no intestino. Alguns revestimentos insolúveis em água (p. ex., etilcelulose) são usados para retardar a liberação do fármaco no trato gastrintestinal. Agente de tonicidade É empregado para tornar a solução similar quanto às Cloreto de sódio suas características osmóticas, aos fluidos biológicos, por exemplo, em preparações oftálmicas e parenterais, e em fluidos de irrigação. Agente suspensor É um agente que aumenta a viscosidade, reduzindo a Ágar velocidade de sedimentação das partículas em um veículo Bentonita no qual elas não são solúveis; a suspensão pode ser Carbômero (p.ex., Carbopol) formulada para uso oral, parenteral, oftálmico, tópico ou Carboximetilcelulose sódica outro. Hidroxietilcelulose Hidroximetilcelulose Hidroxipropilmetilcelulose Caulim Metilcelulose Adragante Veegum Aglutinante para É substância usada para promover a adesão das partículas Acácia comprimidos do pó nos granulados destinados à compressão. Ácido algínico Carboximetilcelulose sódica Açúcar compressível (como Nu-Tab) Etilcelulose Gelatina Glicose líquida Metilcelulose Povidona Amido pré-gelatinizado (continua) Material com direitos autorais132 SEÇÃO Delineamento de formas farmacêuticas e sistemas de liberação de fármacos TABELA 4.3 Exemplos de adjuvantes farmacêuticos (continuação) TIPO DE ADJUVANTE DEFINIÇÃO EXEMPLOS Alcalinizante É utillizado em preparações líquidas para fornecer um meio Solução de amônia alcalino para fins de estabilidade do produto. Carbonato de amônia Dietanolamina Monoetanolamina Hidróxido de potássio Bicarbonato de sódio Borato de sódio Carbonato de sódio Hidróxido de sódio Trietanolamina Antiaderente para Evita a aderência dos componentes da formulação dos Estearato de magnésio comprimidos comprimidos nos punções e na matriz durante a produção. Antioxidante É usado para evitar a deterioração das preparações por Ácido ascórbico oxidação. Palmitato de ascorbila Hidroxibutilanisol Hidroxibutiltolueno Ácido hipofosforoso Monotioglicerol Propilgalato Ascorbato de sódio Bissulfito de sódio Formaldeído de sódio Sulfoxilato Metabissulfito de sódio Base de pomada É um veículo semissólido para pomadas medicamentosas. Lanolina Pomada hidrofílica Pomada de Vaselina Vaselina hidrofílica Pomada branca Pomada amarela Pomada de água de rosas Base de supositório É um veículo para supositórios. Manteiga de cacau Polietilenoglicóis (misturas) PEG 3350 Clarificante É usado como material de filtração auxiliar, por suas Bentonita propriedades adsorventes. Conservante antifúngico É usado em preparações líquidas e semissólidas para Butilparabeno prevenir o crescimento de fungos. A eficácia dos parabenos Etilparabeno é geralmente aumentada se forem associados. Metilparabeno Ácido benzoico Propilparabeno Benzoato de sódio Propionato de sódio Conservante antimicrobiano É usado em preparações líquidas e semissólidas para Cloreto de benzalcônio prevenir o crescimento de microrganismos. Corante É empregado para conferir cor em preparações sólidas (p. FD&C Vermelho n° 3 ex., comprimidos e cápsulas) e líquidas. FD&C Vermelho n° 20 FD&C Amarelo n° 6 FD&C Azul 2 D&C Verde n° 5 D&C Laranja n° 5 D&C Vermelho n° 8 Caramelo Óxido férrico, vermelho (continua) Material com direitos autoraisCAPÍTULO 4 Delineamento de formas farmacêuticas: considerações farmacêuticas... 135 TABELA 4.3 Exemplos de adjuvantes farmacêuticos (continuação) TIPO DE ADJUVANTE DEFINIÇÃO EXEMPLOS Umectante É usado para evitar o ressecamento das preparações, Glicerina particularmente pomadas e cremes. Sorbitol Veículo É um carreador usado na formulação de várias preparações líquidas para administração oral e parenteral. Geralmente, os líquidos orais são aquosos (p. ex., xaropes) ou hidroalcóolicos (p. ex., elixires). As soluções para uso IV são aquosas, enquanto aquelas para aplicação IM podem ser aquosas ou oleaginosas. Veículo estéril Solução bacteriostática de cloreto de sódio para injeção Veículo flavorizado e Xarope de acácia edulcorado Xarope aromático Elixir aromático Xarope de cereja Xarope de cacau Xarope de laranja Xarope simples Veículo oleaginoso Óleo de milho Óleo mineral Óleo de amendoim Óleo de gergelim APARÊNCIA E PALATABILIDADE particularmente de crianças, que são seduzidas Embora a maioria dos fármacos em uso atual- por seu apelo organoléptico. mente apresente sabor desagradável e seja pouco Existem algumas bases psicológicas para a tera- atrativo em seu estado natural, suas preparações pia medicamentosa, e as características organolépti- são fornecidas aos pacientes como formulações cas de uma preparação farmacêutica desempenham coloridas, flavorizadas e atraentes ao olfato, à vi- um papel importante. Um fármaco apropriado tem são e ao Essas qualidades, que são regras, seu efeito mais benéfico quando é aceito e tomado têm praticamente eliminado a relutância natural pelo paciente. A combinação adequada de odor, sa- de muitos pacientes em tomar medicamento, bor e cor contribui para tal aceitação. devido ao odor ou sabor desagradável. De fato, Uma "língua eletrônica" é utilizada durante fascínio pelos medicamentos de hoje tem sido O desenvolvimento para fornecer uma "impres- questionado, uma vez que eles representam uma são digital do sabor" da formulação. O equipa- mento fornece informações dos níveis de amar- fonte de envenenamento doméstico acidental, gura e estabilidade dos flavorizantes em relação ao sabor (Fig. 4.4). Flavorizantes A flavorização de medicamentos é aplicável prin- cipalmente às preparações líquidas destinadas à administração oral. As 10 mil papilas gustativas presentes na língua, no palato, nas bochechas e na garganta possuem entre 60 e 100 células recep- toras cada (10). Essas células interagem com as moléculas dissolvidas na saliva e produzem uma sensação de sabor positiva ou negativa. Medica- mentos na forma líquida entram em contato di- reto e imediato com essas papilas gustativas. A adição de agentes flavorizantes ao medicamento FIGURA 4.4 "Língua eletrônica" usada para auxiliar líquido pode mascarar gosto desagradável. Fár- no desenvolvimento de formulações. (Cortesia de Al- macos colocados em cápsulas ou preparados como pha MOS.) comprimidos revestidos podem ser facilmente en- Material com direitos autorais136 SEÇÃO Delineamento de formas farmacêuticas e sistemas de liberação de fármacos golidos sem que entrem em contato com as papi- ladar, e como muitos deles são também las gustativas. Os comprimidos contendo fárma- contribuem para O odor e, assim, para gosto das cos que não são especialmente desagradáveis ao preparações nas quais são usados. Muitos com- paladar podem ser disponibilizados sem revesti- postos que contêm nitrogênio, especialmente os mento e flavorizantes. Engoli-los com água é, em alcaloides presentes nos vegetais (p. ex., quinina), geral, suficiente para evitar sabor indesejável. são extremamente amargos, mas outros compos- Entretanto, comprimidos mastigáveis, tais como tos que contêm nitrogênio (p. ex., aspartame) são as preparações de certos antiácidos e vitaminas, muito doces. A química medicinal reconhece que geralmente são flavorizados e edulcorados para mesmo a mais simples alteração estrutural em um aumentar a aceitação pelo paciente. composto orgânico pode modificar seu sabor. A A sensação de sabor de um alimento ou me- D-Glicose é doce, mas a L-glicose tem um gosto dicamento é, na realidade, uma complexa mistura levemente salgado; já a sacarina é muito doce, en- de sabor e odor, com menor influência da textura, quanto a N-metil-sacarina é insípida (11). da temperatura e da visão. Ao flavorizar um pro- Dessa maneira, a previsão das características duto, farmacêutico deve levar em consideração de sabor de um novo fármaco é meramente espe- a cor, odor, a textura e sabor da preparação. culativa. Entretanto, isso é logo conhecido, sendo Seria incoerente, por exemplo, corar uma solução então atribuída ao farmacêutico a tarefa de tornar de vermelho e conferir-lhe um gosto de banana e mais agradável sabor do fármaco presente no um odor de A cor de um medicamento meio de outros adjuvantes de formulação. A sele- deve ter um balanço psicogênico com sabor, e ção de um flavorizante depende de vários fatores, odor, por sua vez, deve realçar sabor. O odor principalmente do sabor do fármaco. Determina- afeta muito sabor de preparações farmacêuticas dos flavorizantes são mais eficazes do que outros e de alimentos. Se sentido do olfato estiver pre- em mascarar ou disfarçar sabor amargo, salga- judicado, como durante um resfriado, a sensação do, ácido ou qualquer outro sabor indesejável dos de sabor também será menor. medicamentos. Embora as preferências e os gostos O químico e farmacêutico da área de for- individuais sejam diferentes, os veículos com sabor mulação são bem familiarizados com gosto ca- de coco são considerados eficazes para mascarar racterístico de determinados tipos químicos de sabor amargo dos fármacos. Flavorizantes cítricos fármacos e esforçam-se para mascarar gosto in- ou de frutas são frequentemente usados para ame- desejável com uso apropriado de agentes flavori- nizar fármacos azedos ou com sabor ácido, enquan- zantes. Embora não existam regras infalíveis para to canela, laranja, framboesa e outros flavorizantes prever a sensação de gosto de um medicamento têm sido empregados com êxito para tornar prepa- com base em sua constituição química, a expe- rações de fármacos salgados mais palatáveis. riência permite a apresentação de várias observa- A idade do paciente também deve ser con- ções. Por exemplo, embora possamos reconhecer siderada na seleção do agente flavorizante, pois e presumir gosto salgado do cloreto de sódio, algumas faixas etárias parecem preferir certos farmacêutico sabe que nem todos os sais são sal- sabores. As crianças preferem preparações doces gados, pois seu gosto depende de cátions e ânions. com sabor de frutas semelhantes às balas, mas os Enquanto os gostos salgados são evocados pelos adultos parecem preferir preparações menos do- cloretos de sódio, potássio e amônio e pelo brome- ces, de sabor ácido, do que os sabores de frutas. to de sódio, os brometos de potássio e amônio pro- Os flavorizantes podem apresentar-se como duzem sensações de salgado e amargo, e iodeto líquidos solúveis em óleo ou água ou como pós; a de potássio e sulfato de magnésio (sal amargo) maioria encontra-se diluída em carreadores. Os di- são predominantemente amargos. Em geral, sais luentes oleosos incluem óleo de soja e outros óleos de baixo peso molecular são salgados, ao passo que comestíveis; os diluentes aquosos envolvem água, os de alto peso molecular são amargos. álcool, propilenoglicol, glicerina e emulsificantes. Nos compostos orgânicos, um aumento no Os carreadores sólidos incluem maltodextrinas, xa- número de grupos hidroxilas (-OH) parece au- ropes de milho sólidos, amidos modificados, goma mentar sabor doce do composto. A sacarose, arábica, sal, açúcares e proteínas do leite. Os flavori- que tem oito grupos hidroxilas, é mais doce do zantes podem se degradar em consequência da ação que a glicerina, outro edulcorante que tem ape- da luz, da temperatura, do oxigênio, da água, das en- nas três grupos hidroxila. Em geral, ésteres or- zimas, dos contaminantes e da presença de outros gânicos, álcoois e aldeídos são agradáveis ao pa- componentes na formulação; portanto, devem ser Material com direitos autoraisCAPÍTULO 4 Delineamento de formas farmacêuticas: considerações farmacêuticas.. 137 cuidadosamente selecionados e avaliados quanto à Uma recomendação geral para uso de fla- estabilidade. vorizantes é a seguinte (lembrar que, em geral, é Os diferentes tipos de flavorizantes são divi- possível adicionar mais flavorizante, porém, uma didos em naturais, artificiais e condimentares. vez adicionado, é impossível Flavorizantes naturais: óleos essenciais, oleorresi- nas, essências ou extratos, hidrolisados proteicos, Flavorizantes Iniciar com a concentração de 0,2% destilados ou qualquer produto de torrefação, solúveis em água para os flavorizantes artificiais e de 1 a 2%, para os naturais. aquecimento ou enzimólise que contenha consti- Flavorizantes tuintes derivados de condimentos, frutas ou sucos Iniciar com a concentração de 0,1% para lipossolúveis os flavorizantes artificiais e 0,2%, para de fruta, vegetal ou sucos de vegetais, leveduras os naturais em produtos acabados. comestíveis, ervas, cascas, brotos, raízes, folhas ou Flavorizantes na Iniciar com a concentração de 0,1% partes similares da planta, carne, frutos do mar, forma de pó para os flavorizantes artificiais e de aves, ovos, produtos lácteos ou de fermentação, para os naturais nos produtos cuja função relevante no alimento é mais flavori- acabados. zante do que nutricional. [CFR 101.22(a)(3)]. Nos flavorizantes "100% naturais", nem sempre é co- inhecida a composição química exata. Edulcorantes Flavorizantes artificiais: qualquer substância usada Além da sacarose, vários edulcorantes artificiais para conferir sabor que não é derivada de condi- têm sido usados em alimentos e medicamentos mento, fruta ou suco de fruta, vegetal ou suco ve- ao longo dos anos. Alguns desses, incluindo as- getal, leveduras comestíveis, ervas, cascas, brotos, partame, a sacarina e ciclamato, foram avaliados raízes, folhas ou partes similares da planta; carne, pela FDA quanto à segurança e às restrições de peixes, aves, ovos, produtos lácteos ou produtos de uso e venda. Em 1969, a FDA proibiu uso dos fermentação. [CFR 101.22 (a)(1)] ciclamatos nos Estados Unidos. Condimento: qualquer substância vegetal aromáti- A introdução de bebidas dietéticas, na década ca em partes ou inteira, exceto as substâncias tra- de 1950, desencadeou a disseminação do uso de dicionalmente consideradas como alimentos, tais adoçantes artificiais. Além das pessoas sob dieta, como cebola, alho e aipo, cuja função principal na alimentação é condimentar e não nutrir, e a partir os diabéticos são usuários regulares dos adocantes da qual nenhuma fração do óleo volátil ou outro artificiais. Durante anos, cada um dos adoçantes princípio flavorizante tenha sido removido. [CFR artificiais passou por longos períodos de revisão e 101.22 (a)(2)] questionamentos. Em relação à avaliação de aditi- Além dos tipos de flavorizantes, deve-se vos alimentares, as questões de toxicidade e meta- prestar atenção às designações dos flavorizantes bolismo são primordiais. Por exemplo, quase nada comerciais, que são as seguintes (Nota: ABCD foi da sacarina que uma pessoa consome é metaboli- determinado como sendo nome do flavorizante, zada; ela é excretada pelos rins praticamente inal- ex., cereja): terada. O ciclamato, por sua vez, é metabolizado ou processado no trato digestório, e seus metabó- Flavorizante natural Todos os componentes são litos, excretados pelos rins. aspartame é quebra- ABCD derivados do ABCD. do no organismo em três componentes básicos: Flavorizante ABCD, Pelo menos um dos componentes nos aminoácidos fenilalanina e ácido aspártico e natural é derivado do ABCD. Não há em metanol. Esses três componentes, que tam- definição em relação à proporção bém ocorrem naturalmente em vários alimentos, das frações natural e artificial. são metabolizados por meio de rotas regulares no Flavorizante ABCD, Todos os componentes são naturais. Pelo menos um componente é organismo. Devido à formação de fenilalanina, derivado do ABCD. uso do aspartame por pessoas com fenilcetonúria Flavorizante natural, Todos os componentes são (FCU) é desaconselhável, e alimentos e bebidas tipo ABCD naturais. Nenhum componente é dietéticos devem trazer, no rótulo, a advertência derivado do ABCD. de que tal produto não deve ser consumido por Flavorizante ABCD, Todos os componentes são artificial artificiais. indivíduos com essa condição. Eles não podem Flavorizantes Pode conter flavorizantes artificiais. metabolizar a fenilalanina adequadamente e, as- conceituais Não há ponto de referência. Pode sim, apresentariam níveis séricos aumentados apenas declarar a composição desse aminoácido (hiperfenilalaninemia). Isso "WONF, com outros flavorizantes naturais (do inglês with other pode resultar em retardo mental e prejudicar natural flavor). feto de uma gestante portadora de FCU. Material com direitos autorais138 SEÇÃO Delineamento de formas farmacêuticas e sistemas de liberação de fármacos A aprovação, em 1958, da Emenda sobre de bexiga.) Em novembro de 1977, Congresso Aditivos em Alimentos na lei sobre alimentos, aprovou Saccharin Study and Labeling Act, que medicamentos e cosméticos, nos EUA, produziu permitia uso da sacarina, mas obrigava que as uma mudança importante na regulamentação dos embalagens advertissem os consumidores de que aditivos alimentares pelo governo federal. Em ela causava câncer em animais. A lei também primeiro lugar, nenhum aditivo alimentar novo orientava a FDA a promover estudos posteriores pode ser usado se os estudos com ração animal ou sobre substâncias cancerígenas e tóxicas em ali- outros testes apropriados evidenciarem desen- mentos. volvimento de câncer. Essa é a famosa Cláusula ciclamato foi introduzido nas bebidas e nos Delaney. A quantidade de substância que teria de alimentos nos anos de 1950 e dominou mercado ser consumida para desencadear O câncer não é de adoçantes artificiais na década de 1960. Após levada em consideração nessa cláusula. muita controvérsia em relação à sua segurança, a Outra característica importante da emenda FDA emitiu uma regulamentação final, em 1980, de 1958 é que ela não foi aplicada aos aditivos que afirmando que a segurança não tinha sido demons- haviam sido reconhecidos por especialistas como trada. A partir dessa data, estudos científicos tive- seguros para seus usos pretendidos. A sacarina, o ram continuidade para apoiar ou rejeitar a decisão ciclamato e uma longa lista de outras substâncias da FDA. A questão era a possível carcinogenicida- eram empregados em alimentos antes da aprova- de do ciclamato e seu potencial como causador de ção da emenda e eram "reconhecidos como segu- alteração genética e atrofia testicular. Ver as refe- ros", que é conhecido como GRAS (do inglês rências indicadas para uma revisão da história re- generally recognized as safe). O aspartame, por cente dos adoçantes, incluindo sacarina, ciclamato, sua vez, foi primeiro adoçante artificial a cair na frutose, poliálcoois, sacarose e aspartame (12-15). emenda de 1958, no que se refere à comprova- O acessulfame de potássio, um adoçante não ção de sua segurança antes da comercialização, já nutricional descoberto em 1967, foi aprovado em que a primeira petição à FDA para sua aprova- 1992 pela FDA. Ele foi previamente usado em vá- ção foi realizada em 1973. Em 1968, Commitee rios outros países. Estruturalmente similar à saca- on Food Protection of the National Academy of rina, é 130 vezes mais doce do que a sacarose e é Sciences emitiu um relatório interino sobre a se- excretado inalterado pela urina. O acessulfame é gurança de adoçantes não nutricionais, incluindo mais estável do que aspartame em temperaturas a sacarina. No início dos anos de 1970, a FDA ini- elevadas, e a FDA inicialmente aprovou seu uso ciou uma grande revisão de centenas de aditivos em balas, gomas de mascar, confeitos, cafés e chás listados na GRAS, para verificar se estudos mais instantâneos. atuais confirmavam a sua condição de seguro. Em Um adoçante relativamente novo comerciali- 1972, com novos estudos encaminhados, a FDA zado nos Estados Unidos é a estévia em pó, extra- decidiu retirar a sacarina da GRAS e estabeleceu to das folhas da planta Stevia rebaudiana bertoni. limites, permitindo, assim, a continuação de seu Ela é natural, atóxica, segura e é cerca de 30 vezes uso até que estudos adicionais fossem finalizados. mais doce do que açúcar de cana ou a sacarose. (Estudos anteriores demonstraram que ratos, Pode ser usada em preparações frias e quentes. A machos e que receberam sacarina, apre- Tabela 4.4 compara três dos adoçantes mais utiliza- sentaram uma incidência significativa de câncer dos nos alimentos e na indústria de medicamentos. TABELA 4.4 Comparação entre edulcorantes SACAROSE SACARINA ASPARTAME Fonte Açúcar da cana e Síntese química; anidrido Síntese química; éster metílico do da beterraba ftálico, produto do petróleo da fenilalanina e ácido aspártico Poder adoçante relativo 1 300 180-200 de poder adoçante Amargor Nenhum Moderado a forte Nenhum Sabor residual Nenhum Moderado a forte; algumas Nenhum vezes metálico ou amargo Calorias 4/g 0 4/g Estabilidade em meio ácido Boa Excelente Moderada Estabilidade ao calor Boa Excelente Ruim Material com direitos autoraisCAPÍTULO 4 Delineamento de formas farmacêuticas: considerações 139 A maioria das grandes indústrias farmacêu- de um único derivado incolor do benzeno, denomi- ticas tem laboratórios especiais para a realização nado anilina. Esses corantes da anilina são também de testes de sabor das formulações propostas de conhecidos como corantes sintéticos orgânicos ou seus produtos. Grupos de funcionários ou de vo- corantes do coaltar, uma vez que a anilina foi origi- luntários participam na avaliação de várias formu- nalmente obtida do carvão betuminoso. A anilina é lações, e seus pareceres tornam-se a base para as hoje proveniente principalmente do petróleo. decisões da empresa sobre a escolha dos correto- Muitos corantes do coaltar foram usados ori- res de sabor. ginalmente de modo indiscriminado em alimentos O flavorizante é adicionado ao solvente ou e bebidas, com intuito de aumentar seu apelo ao veículo da formulação dos produtos farmacêu- estético, sem considerar seu potencial tóxico. Foi ticos líquidos em que ele é mais solúvel ou mis- somente após um exame minuncioso que alguns Isto é, os flavorizantes hidrossolúveis são corantes foram considerados perigosos à saúde, adicionados à agua de uma formulação, e os flavo- devido à sua natureza química ou às impurezas que rizantes pouco solúveis em água são adicionados apresentavam. Visto que cada vez mais corantes aos solventes alcoólicos ou a outros solventes não tornam-se disponíveis, algumas regulamentações e aquosos da formulação. Em um sistema solvente orientações foram necessárias para garantir a segu- hidroalcoólico ou outro sistema multissolvente, rança da população. Após a aprovação do Food and cuidados devem ser tomados para manter fla- Drug Act, em 1906, Departamento de Agricul- vorizante em solução. Isso é obtido pela manuten- tura dos Estados Unidos estabeleceu regulamen- ção de um nível suficiente do solvente no qual tações nas quais poucos corantes foram permiti- flavorizante é solúvel. dos ou certificados para uso em certos produtos. Atualmente, a FDA regulamenta uso de aditivos Corantes corantes em alimentos, medicamentos e cosméti- Os corantes são usados em preparações farmacêu- cos por meio de provisões do Federal Drug and ticas com finalidade estética. Uma distinção deve Cosmetic Act de 1938, conforme as Color Additive ser feita entre as substâncias que possuem cor e Amendments, de 1960. Listas de corantes isentos aquelas que são empregadas como corantes. Cer- de certificação e aqueles sujeitos à certificação fo- tas substâncias enxofre (amarelo), riboflavina ram codificadas na lei e reguladas pela FDA (16). (amarelo), sulfato de cobre (azul), sulfato ferroso Os corantes certificados são classificados de acordo (verde-azulado), cianocobalamina (vermelho) e com seu uso aprovado: (a) corantes FD&C, que iodeto de mercúrio vermelho (vermelho vivo) podem ser usados em alimentos, medicamentos têm cores próprias e não são consideradas coran- e cosméticos; (b) corantes D&C, alguns dos quais tes farmacêuticos no sentido usual do termo. são liberados para emprego em medicamentos, Embora a maioria dos corantes farmacêu- alguns em cosméticos e outros em dispositivos ticos em uso seja de origem sintética, alguns são médicos; e (c) corantes D&C de uso externo cuja obtidos de fontes naturais vegetais e minerais. Por aplicação é restrita a partes externas do corpo, não exemplo, óxido férrico vermelho é misturado incluindo os lábios ou qualquer outra superfície em pequenas proporções ao óxido de zinco para recoberta por membrana mucosa. Cada catego- fornecer à calamina a sua coloração rosa caracte- ria certificada tem uma ampla variedade de cores rística, destinada a produzir a mesma cor que básicas e tonalidades que são usadas para conferir tom da pele, após a aplicação. cor aos produtos farmacêuticos. É possível fazer Os corantes sintéticos usados em produtos uma seleção a partir de uma variedade de corantes farmacêuticos foram primeiramente preparados nas cores vermelho, amarelo, laranja, verde, azul e na metade do século XIX a partir dos princípios do violeta FD&C, D&C e D&C de uso externo. Por alcatrão mineral (coaltar). O coaltar (pix carbonis), meio de combinações seletivas dos corantes, é pos- um líquido viscoso preto e espesso, é um subprodu- sível criar diversas cores (Tab. 4.5). to da destilação destrutiva do carvão. Sua compo- Como parte do Programa Nacional de To- sição é extremamente complexa, e muitos de seus xicologia do Departamento de Saúde e Serviços constituintes podem ser separados por destilação Humanos dos Estados Unidos, várias substâncias, fracionada. Entre seus produtos, estão antrace- incluindo os corantes, são estudadas quanto à to- no, benzeno, nafta, creosoto, fenol e piche (breu). xicidade e ao potencial carcinogênico. Os protoco- Cerca de 90% dos corantes usados nos produtos los geralmente requerem dois anos de estudo, nos regulamentados pela FDA são sintetizados a partir quais grupos de ratos machos e fêmeas são alimen- Material com direitos autorais142 SEÇÃO Delineamento de formas farmacêuticas e sistemas de liberação de fármacos pH produza mudança na coloração durante prazo ção de conservantes, quando teor alcoólico é de validade da preparação. corante também deve suficientemente alto para prevenir crescimen- ser quimicamente estável na presença de outros to microbiano. Geralmente, etanol em uma adjuvantes da formulação, assim como não deve concentração de 15% v/v previne crescimento interferir na estabilidade destes. Para manter a cor bacteriano em meio ácido e, em uma de 18% original, os corantes FD&C devem ser protegidos v/v, em meio alcalino. Muitos medicamentos contra agentes oxidantes, agentes redutores (espe- que contêm álcool, como elixires, espíritos e tin- cialmente metais, incluindo ferro, alumínio, zinco e turas, são mesmo é aplicá- estanho), ácidos e bases fortes e calor excessivo. Os vel para outros produtos farmacêuticos que, em corantes devem ser razoavelmente fotoestáveis; ou virtude de seu veículo ou da presença de outros seja, eles não devem alterar a cor quando expostos à componentes na formulação, não permitem luz de intensidades e comprimentos de onda previs- crescimento de tos nas condições usuais de armazenamento. Certas substâncias ativas, particularmente aquelas prepara- Seleção do conservante das na forma líquida, devem ser protegidas da luz Quando a experiência ou os experimentos de ar- para manter sua estabilidade química e sua eficácia mazenamento indicarem que a adição de um con- terapêutica. Essas preparações são, em geral, acon- servante na preparação farmacêutica é necessária, dicionadas em frascos âmbar ou opacos. Para as for- sua seleção é baseada em muitas considerações, mas farmacêuticas sólidas de fármacos suscetíveis incluindo as seguintes: à degradação pela luz, emprego de invólucros de gelatina opacos ou coloridos pode aumentar sua es- O conservante previne crescimento de mi- tabilidade, protegendo-os dos raios luminosos. crorganismos, que são considerados os conta- minantes mais frequentes da preparação. CONSERVANTES O conservante é suficientemente solúvel em Além da estabilização das preparações farmacêu- água para atingir concentrações adequadas ticas contra a degradação química e física decor- na fase aquosa de um sistema com duas ou rente das alterações ambientais na formulação, mais fases. determinadas preparações líquidas e semissólidas A proporção de conservante que permanece devem ser protegidas contra a contaminação mi- na forma não dissociada no pH da preparação crobiana. é capaz de penetrar no microrganismo e des- truir sua integridade. Esterilização e conservação A concentração necessária de conservante Embora alguns tipos de produtos farmacêuti- não afeta a segurança ou conforto do pa- cos, como as preparações oftálmicas e injetáveis, ciente quando a preparação for administrada sejam esterilizados por métodos físicos (autocla- pela via usual ou a destinada; isto é, ele não é vagem por 20 minutos em uma pressão de 15 irritante, sensibilizante e libras e calor seco a 180°C por uma hora ou filtração esterilizante) durante a produção, conservante apresenta estabilidade adequa- muitas dessas preparações também requerem da e não sofre redução em sua concentração a adição de um conservante antimicrobiano pela decomposição química ou volatilização para manter sua condição asséptica durante durante prazo de validade da preparação. armazenamento e uso do medicamento. Ou- conservante é completamente compatível tros tipos que não são esterilizados durante sua com todos os outros componentes da formu- preparação, mas são particularmente suscetí- lação, não interagindo com eles, nem interfe- veis ao crescimento microbiano devido à natu- rindo na sua eficácia. reza de seus componentes, são protegidos pelo acréscimo de conservantes. As preparações que conservante não interage com a tampa ou oferecem excelente meio de crescimento para recipiente da preparação. microrganismos são na maioria aquosas, espe- Considerações gerais acerca dos cialmente xaropes, emulsões, suspensões e algu- mas preparações semissólidas, em particular os conservantes cremes. Determinadas preparações Os microrganismos incluem fungos, leveduras e licas e muitas alcoólicas não necessitam da adi- bactérias, sendo que crescimento bacteriano é, Material com direitos autoraisCAPÍTULO 4 Delineamento de formas farmacêuticas: considerações farmacêuticas... 143 em geral, favorecido em meio fracamente alcalino conservante quanto do recipiente ou de ambos, e dos outros, em meio ácido. Embora poucos causando decomposição e contaminação. Testes microrganismos possam crescer sob um pH abai- apropriados devem ser planejados e conduzidos XO de 3 ou acima de 9, a maioria das preparações para prevenir esse tipo de interação. farmacêuticas apresenta pH dentro da faixa favo- rável e, portanto, deve ser protegida contra cres- Modo de ação cimento microbiano. Para ser eficaz, um conser- Os conservantes interferem no crescimento mi- vante deve estar dissolvido em uma concentração crobiano, na multiplicação e no metabolismo por suficiente na fase aquosa da preparação. Entretan- meio de um ou mais dos seguintes mecanismos: to, somente a fração não dissociada ou molecular de um conservante possui capacidade de conser- Modificação da permeabilidade da membra- vação, uma vez que a porção ionizada é incapaz de na celular e perda dos constituintes da célula penetrar no microrganismo. Logo, conservante (lise parcial) selecionado deve estar predominantemente na Lise e ruptura citoplasmática forma não dissociada, no pH em que a formula- Coagulação irreversível dos constituintes cito- ção for preparada. Conservantes ácidos, como os plasmáticos (p. ex., precipitação de proteínas) ácidos benzoico, bórico e sórbico, encontram-se não dissociados e são mais eficazes quando pH Inibição do metabolismo celular, como a in- do meio é mais ácido. Ao contrário, conservantes terferência em sistemas enzimáticos ou a ini- alcalinos são menos eficazes em meio ácido ou bição da síntese da parede celular neutro e mais eficazes em meios alcalinos. Dessa Oxidação dos constituintes celulares maneira, não é possível sugerir a eficácia do con- Hidrólise servante em concentrações específicas, a menos que pH do sistema seja mencionado e a concen- Alguns dos conservantes farmacêuticos co- tração do agente seja calculada ou determinada mumente usados e seus prováveis modos de ação de algum modo. Igualmente, se os componentes são abordados na Tabela 4.6. da formulação interferirem na solubilidade ou na disponibilidade do conservante, sua concentração Utilização de conservantes química pode se tornar ineficaz, uma vez que não Substâncias aceitáveis podem ser adicionadas às é uma medida verdadeira da concentração efetiva. preparações farmacêuticas para aumentar sua Muitas incompatibilidades dos conservantes com estabilidade ou utilidade. Tais aditivos são ade- outros adjuvantes farmacêuticos têm sido desco- quados somente se não forem tóxicos e preju- bertas nos últimos anos, e, sem dúvida, muitas ou- diciais nas quantidades administradas e não in- tras serão detectadas no futuro, conforme novos terferirem na eficácia terapêutica ou nos testes conservantes, adjuvantes farmacêuticos e agentes e nas dosagens da preparação. Em determina- terapêuticos forem combinados pela primeira vez. das preparações IV, administradas em grandes Muitas das combinações incompatíveis que reco- volumes, como os expansores do sangue ou as inativam os conservantes contêm soluções de nutrição parenteral, não é permiti- macromoléculas, incluindo vários derivados de do adicionar substâncias bacteriostáticas, pois as celulose, polietilenoglicóis e gomas naturais. Den- quantidades requeridas para preservar tais vo- tre essas macromoléculas, está a adragante, que lumes promoveriam risco à saúde do paciente. pode atrair e reter alguns conservantes, como os Assim, preparações como a injeção de dextrose parabenos e os compostos fenólicos, tornando-os USP e outras soluções comumente administra- inaptos para realizar sua função. É essencial, na das em quantidades de 500 a 1.000 mL, para a pesquisa farmacêutica, examinar de que maneira reposição de nutrientes e fluidos pela via IV, não cada um dos componentes da formulação afeta podem conter conservantes. Em contrapartida, outro, assegurando que todos estejam livres para preparações injetáveis de pequenos volumes desempenhar sua ação. Além disso, O conservan- por exemplo, a injeção de sulfato de morfina te não deve interagir com O recipiente, como um USP, que fornece uma dose terapêutica de sul- tubo de pomada de metal ou um frasco de plás- fato de morfina no volume de 1 mL podem tico, ou, ainda, uma tampa de plástico ou borra- conter um conservante adequado, sem risco cha ou algum material de revestimento. Uma in- de que paciente receba quantidade excessiva teração pode resultar na decomposição tanto do dessa substância. Material com direitos autorais144 SEÇÃO Delineamento de formas farmacêuticas e sistemas de liberação de fármacos TABELA 4.6 Prováveis modos de ação de alguns conservantes CONSERVANTE PROVÁVEIS MODOS DE AÇÃO Ácido benzoico, ácido bórico, p-hidroxibenzoatos Desnaturação de proteínas Fenóis e compostos fenólicos clorados Ação lítica e desnaturação sobre membranas citoplasmáticas e para os conservantes clorados, também pela oxidação de enzimas Álcoois Ação lítica e desnaturação de membranas Compostos quartenários Ação lítica sobre as membranas Mercuriais Desnaturação de enzimas pela combinação com grupos (-SH) Exemplos de conservantes e suas concen- componentes da formulação com capacidades trações normalmente empregadas nas prepa- conservantes inerentes. rações farmacêuticas são ácido benzoico (0,1 a Para cada tipo de preparação, farmacêutico 0,2%), benzoato de sódio (0,1 a 0,2%), etanol precisa considerar a influência do conservante no (15 a 20%), nitrato e acetato de fenilmercúrio conforto do paciente. Por exemplo, um conser- (0,002 a 0,01%), fenol (0,1 a 0,5%), cresol (0,1 vante de preparações oftálmicas deve ter um grau a 0,5%), clorobutanol (0,5%), cloreto de benzal- de irritação extremamente baixo, que é caracte- cônio (0,002 a 0,01%) e associações de metil e rístico do clorobutanol, do cloreto de benzalcônio propilparabeno (0,1 a 0,2%), estes últimos sendo e do nitrato de muito usados nes- especialmente eficazes contra fungos. A con- sas preparações. Em qualquer caso, a preparação centração requerida varia em função do pH, da conservada deve ser testada em ensaios biológicos constante de dissociação e de outros fatores já para determinar sua segurança e eficácia e avaliar mencionados, bem como da presença de outros sua estabilidade. APLICANDO os PRINCÍPIOS E CONCEITOS ATIVIDADES EM GRUPOS ATIVIDADES INDIVIDUAIS 1. Construa uma lista de exemplos em que os 1. Para determinada forma farmacêutica, liste os pacientes não compreendem a intenção da sinais de degradação que podem ser observa- administração de uma forma farmacêutica. dos pelos farmacêuticos e que indicam insta- 2. Construa uma lista de exemplos em que os pa- bilidade do produto. cientes cometeram abuso ou má utilização de 2. Para determinada concentração de fármaco uma forma farmacêutica. em uma forma farmacêutica líquida, determi- 3. Explique a utilização de formas farmacêuticas ne qual o tipo de velocidade de degradação específicas para os diferentes tipos de pacien- e calcule o tempo de meia-vida e o tempo tes, por exemplo, idosos, crianças, deficientes em que sua concentração alcançará 90% da visuais, deficientes auditivos. quantidade rotulada. 4. Identifique quatro produtos oftálmicos com 3. Compare e diferencie a velocidade de degra- diferentes agentes conservantes e forneça uma dação de ordem zero e a de primeira ordem. justificativa para a seleção do conservante no 4. Construa uma lista de fármacos que seguem produto. uma velocidade de degradação de ordem zero 5. Identifique um produto cuja forma farmacêu- em uma forma farmacêutica líquida. tica é um elixir que contém a quantidade míni- 5. Construa uma lista de fármacos que seguem ma ou não contém álcool. Explique as razões uma velocidade de degradação de primeira or- para a utilização incorreta desse termo. dem em forma farmacêutica líquida. Material com direitos autorais