2 Aula_Excipientes

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FR602 – Farmacotécnica 
Farmacotecnologia – Importância dos adjuvantes farmacotécnicos para as formulações de medicamentos e cosméticos
O que são adjuvantes farmacêuticos? 
Antigamente, componentes inertes e de baixo custo, utilizado como meio para uma determinada substancia ativa. 
Hoje, dotam as formas farmacêuticas de características que asseguram estabilidade, biodisponibilidade, aceitabilidade e facilidade de administrar um princípio ativo. Também podem ser chamados de “excipientes”. 
Exemplos de adjuvantes
Xarope (85% sacarose), veículo flavorizado e edulcorado. Sem o ativo, não é um medicamento acabado, é apenas um veículo. Composto de açúcar, que tem 4 funções na formulação: flavorizante (altera o odor), edulcorante (altera o odor), doador de viscosidade, conservante (porque um produto com quantidade alta de açúcar tem baixa probabilidade de tem microorganismos, porque diminui a atividade de água). 
Pomada sem substância ativa serve como veículo. Composta por 2 conservantes (será chamado de sistema conservante), umectante (propilenoglicol, impede que perca água), emulgente (laurissulfato), álcool estearílico (doador de consistência), vaselina (veículo fase oleosa) e água purificada (veículo da fase aquosa). 
Curiosidades
Excipientes são os componentes em maior concentração na formulação final. 
Formulações homeopáticas são produzidas à partir de diluições sucessivas a partir de tintura mãe concentrada (concentração infinitesimal), tanto é que os excipientes são quase 100%. 
Placebos são 100% excipiente, porque não recebem princípio ativo. 
“Excipiente” vem do latim e quer dizer “que recebe”, o que conversa com a definição antiga, de ser algo que recebe o princípio ativo. 
Podem causar alergias ou efeitos indesejáveis (ou seja, não se pode dizer que ele seja inerte, porque pode causar efeitos sobre o paciente). 
Dão forma, volume, consistência, corrigem características organolépticas de uma preparação. Sem adjuvantes não se pode chegar numa FF pronta e acabada. 
Excipientes
Do ponto de vista galênico, vão ter funções distintas os excipientes: poderão ser diluentes, preenchedores, solventes. 
Assume a função de veículo adequado para a via de administração e para o transporte do ingrediente ativo ao local de absorção pretendida no organismo. 
“Adjuvante” vem do latim e quer dizer ajudar, auxiliar, assistir. Segundo a ANVISA, adjuvante são substancias adicionadas ao medicamento ou cosmético com a finalidade de prevenir alterações, corrigir ou melhorar as características organolépticas, biofarmacêuticas e tecnológicas do medicamento. 
São importantes na fabricação do medicamento e na liberação do ativo, portanto, influenciam na biodisponibilidade, eficácia e tolerabilidade ao medicamento. Não é considerado, portanto, simplesmente um suporte para a formação, mas componente funcional. 
CAI NA PROVA: O adjuvante é uma substancia que não exerce ação farmacologia, e que portanto é um suporte que não tem atividade. Está certa essa info? Depende! Ele em su não tem ação farmacológica, mas a ação dele é preponderante na atividade farmacológica do medicamento. 
Características principais
Farmacologicamente e toxicologicamente inativos; 
Química e fisicamente inertes em relação ao ativo; 
Compatível com outros componentes da formulação; 
Bem caracterizado, reprodutível lote a lote; 
Performance compatível com a forma farmacêutica. 
Requisitos dos excipientes 
Para um medicamento, os principais requisitos são qualidade, eficácia e segurança. Precisam-se conhecer, portanto, as características físicas e químicas da substância que servirá como adjuvante. 
Origem
Animal: gelatina, lactose, ácido esteárico.
Vegetal: amido, açúcares, celulose.
Mineral: fosfato de cálcio, sílica.
Sintéticos: polissorbatos, povidonas, PEG. 
Necessário conhecer a origem, por exemplo, porque um vegano não irá comer algo de origem gelatinosa animal; existem pessoas com intolerância a lactose, então também não pode, e por aí vai. 
Disponibilidade 
O mesmo excipiente pode cumprir mais de uma função, tanto na mesma forma farmacêutica, como em formas distintas. 
A 4ª edição do Handbook of Pharmaceutical Excipients relaciona monografias de mais de 700 substâncias usadas como excipientes, e esse número só cresce! Isso porque novas tecnologias de liberação vem sendo desenvolvidas para solucionar desafios como baixa densidade (caso dos medicamentos flotados). 
Funções
Conferir peso, volume e consistência ao fármaco.
Aumentar ou preservar a estabilidade física, química, microbiológica e toxicológica dos ingredientes ativos.
Proporcionar precisão e acurácia na dose. 
Diminuir ou prevenir efeitos adversos. 
Manter o pH das formulações líquidas. 
Modular a solubilidade e a biodisponibilidade dos ingredientes ativos, através de sua influência na desagregação, dissolução e absorção.
Facilitar a adesão ao tratamento e o processo produtivo.
A qualidade dos medicamentos depende não somente dos ingredientes ativos, mas também do desempenho dos excipientes. 
Vias de administração 
Um medicamento pode ser formulado em diferentes formas farmacêuticas que proporcionem diferentes velocidades de absorção, início de ação, concentração sanguínea máxima e duração da ação, através do uso de adjuvantes diversos. Ex: um comprimido de uso bucal, para mastigar, tem que ter uma base mais flexível, algo que não grude nos dentes, de fácil mastigação, que se torne uma mistura homogênea na boca, e principalmente com gosto bom (em especial na administração para crianças). Porém, cuidado! O gosto muito bom pode fazer a pessoa “viciar” no medicamento, fazendo o uso indevido e exacerbado de medicamentos. 
Influência na biodisponibilidade 
Dentre as inúmeras classes de excipientes, os DILUENTES, AGENTES MOLHANTES, LUBRIFICANTES e DESINTEGRANTES são os que apresentam maior influência na biodisponibilidade de FF sólidas. 
Nos estudos de pré-formulação a solubilidade dos diluentes deve ser considerada. A simples troca de um diluente é capaz de alterar significativamente a biodisponibilidade. Exemplo de intoxicação por fenitoína em pacientes epiléticos na Austrália, porque o diluente foi alterado e a alteração causou aumento de biodisponibilidade, portanto, receberam doses tóxicas. 
A presença de diluentes muito solúveis pode aumentar a captura dos líquidos no TGI e consequentemente aumentar a molhabilidade das partículas, acelerando a velocidade de liberação dos fármacos (que foi o que ocorreu no caso da Austrália). ISSO CAIRÁ NA PROVA, PORÉM, COMO UM OUTRO CASO! 
A presença de desintegrantes visa facilitar a desagregação, aumentando a área superficial, promovendo a dissolução do fármaco. 
Os agentes molhantes facilitam a permeação dos líquidos para o interior da FF, aumentando a velocidade de dissolução do fármaco. 
A adição de lubrificante (substancias hidrofóbicas) à preparação retarda a molhabilidade, e consequentemente, retardo na absorção do fármaco. 
Interações entre fármacos e excipientes
1) Físicas: podem modificar a velocidade de dissolução ou a uniformidade de dose em uma formulação sólida. Alguns materiais podem adsorver sólidos e sua superfície, aumentando a superfície ativa, e consequentemente a molhabilidade e a velocidade de dissolução. Efeito oposto pode ocorrer quando as forças de atração são fortes, dificultando a liberação do fármaco. 
2) Químicas: Diversos tipos de interações químicas podem ocorrer entre fármaco e excipiente, as mais comuns sendo interações entre cargas iônicas (precipitação), interação com lactose, com dióxido de silício e envolvendo água. 
3) Interações com resíduos ou impurezas: Excipientes não são totalmente puros. Portanto, pode haver interação. 
Priscila irá enviar a imagem das interações, lembrar de cobrar e colocar aqui!
Toxicidade dos excipientes
Não podem ser tóxicos, mas existe uma preocupação deles iniciarem reação tóxica. Deve-se ter muito cuidado com isso, porque já houve casos de intoxicação por conta do excipiente em si. 
Principais excipientes farmacêuticos 
(Pedir imagem que mostra as vias de administração e os adjuvantesque são utilizados)
Desintegrantes 
Emulsificantes 
Corantes 
Flavorizantes 
Aglutinantes 
Anti-oxidantes 
Etc. 
Diluentes para capsulas e comprimidos 
Substâncias inertes usadas para preenchimento, utilizadas para conferir volume adequado, propriedade de fluxo (isso considerando a produção!) ou características de compressão (não pode deixar ele rachar, quebrar. A característica de dureza é muito importante!). Ex: lactose, amido pré-gelatinizado, celulose microcristalina, amido, manitol, carbonato de cálcio. 
Veículos 
Agentes carreadores do ativo empregados na formulação de uma variedade de preparações liquidas para administração oral, tópica ou parenteral. Ex: água destilada, água para injeção, solução fisiológica, xarope, elixir.
Solventes 
Utilizados para dissolver substâncias na preparação de uma solução. Pode ou não ser aquoso. Ex: água, água para injeção, óleo vegetal, óleo mineral, álcool etílico, etc. 
Adsorventes 
Capazes de capturar sua superfície por meio físico ou químico (quimiossorção) um ativo, aumentando sua superfície e, portanto, sua molhabilidade e velocidade de dissolução. 
Absorventes 
Capazes de captar outras moléculas em seu interior, são empregados para diminuir a higroscopia de substâncias sólidas. Ex: carbonato de magnésio, caolim, fosfato de cálcio, etc. 
Aglutinantes 
Substâncias usadas para promover a coesão de partículas de pós no preparo de granulados. Ex: CMC sódica, goma arábica, metilcelulose, gelatina, glicose líquida, etc. 
Desagregantes 
Usados em FF sólidas, para promover a ruptura da massa solida e permitir que haja dispersão e dissolução com maior rapidez. Ex: amido, glicolato sódico de amido, etc. 
Lubrificantes
Serve para diminuir a fricção durante o processo de compressão de comprimidos, evitando a adesão do pó na punção da máquina de comprimir. No preparo de capsulas, serve para diminuir a adesão entre os pós e as partes metálicas das encapsuladoras. Também melhora as propriedades de fluxo das misturas de pós, facilitando o escoamento. 
Deslizante 
Melhorar a propriedade de fluxo de mistura de pós. Ex: sílica coloidal, talco. 
Agentes molhantes 
Facilitam a penetração de líquidos e a “Molhagem” de partículas solidas, para que se umedeçam e facilitem a dissolução. Ex: laurel sulfato de sódio, polissorbatos. 
PODE CAIR NA PROVA!! Em suspensões, líquidos higroscópicos são empregados quando veículo aquoso é usado, já que funcionam expulsando o ar dos sulcos das partículas, dispersando-as e permitindo a penetração da fase dispersante. Isso altera a densidade da partícula (diminui!).
Agentes emulsificantes 
Promovem e mantêm a dispersão de partículas sólidas finamente divididas de um liquido em um veículo na qual são imiscíveis. Ex: álcool cetílico. 
Tamponantes 
Usados para atenuar a variação de pH em uma formulação. Ex: tampão fosfato, citrato, etc. 
Flavorizantes
Conferem odor e sabor agradável à preparação. Pode ser de origem natural ou sintética. Ex: óleo de aniz, coco, abacaxi, ou os sintéticos, como etanoato de benzila (gardênia), etanoato de 3-metilbutila (banana).
Corantes 
Usados para conferir, corrigir ou alterar a cor da preparação líquida, semi-sólida ou sólida. Não devem ser empregados para mascarar produtos de baixa qualidade. Só devem ser utilizados corantes certificados para administração em alimentos, fármacos e cosméticos. 
Edulcorantes 
Altera o sabor da preparação, no sentido de adocicar a preparação. Ex: aspartame, dextrose, manitol, glicerina, sacarina, etc. 
Agentes de revestimento
Usados para revestir FF sólidas. Protegem contra a ação do ar atmosférico, umidade, odor ruim da preparação ser liberado, bem como sabor. Existem revestimentos que têm a característica de liberar mais rápido ou mais devagar o princípio ativo. Ex: sacarose, cera, metilcelulose, etc. 
Agentes suspensores 
Aumentam a viscosidade da fase dispersante e diminuir a velocidade de sedimentação de partículas em um veículo na qual elas não são solúveis. Ex: gomas. 
Agentes doadores de consistência 
Aumentam a consistência de uma formulação, em geral pomadas e cremes.
Agentes de tonicidade 
Usado para conferir a uma solução características smoticas semelhantes as dos fluidos biológicos. É recomendável em preparações oftalmológicas, por exemplo. 
Umectantes 
Previnem o ressecamento da formulação, possuem propriedades higroscópicas, de manter a água na formulação. 
Agentes de levigação 
Líquido que será utilizado para diminuir o tamanho das partículas sólidas. Agente importante no processo de formulação. 
Acidulante ou Alcalinizante 
Usados para aumentar ou diminuir o valor de pH com a finalidade de estabilização de preparações ou promoção de dissolução de um ativo. Ex: ácido cítrico, ácido acético, etc. 
Conservantes 
Utilizados em todas as formulações, para prevenção do crescimento e desenvolvimento de microrganismos. Ex: antifúngicos e antibacterianos. 
Agentes quelantes 
Substancias que formam complexos estáveis (quelatos) com metais. São usadas em preparações liquidas como estabilizantes para complexar os metais pesados que podem promover instabilidade. 
Agente para expulsão de ar
Empregado para expulsar o ar de recipientes. Aumentam a estabilidade da Formulação. 
Promotores de penetração 
Empregados em patches adesivos para aumentar o fluxo de uma substância a partir do extrato córneo. 
Considerações Finais
O conceito de excipiente evoluiu de modo significativo. De simples veículo química e farmacologicamente inerte para adjuvante essencial, garantindo e otimizando a performance de produtos medicamentosos modernos. 
Desenvolvimento de biofarmacotécnica, o conhecimento adquirido e a disponibilidade de novas tecnologias permitem que o farmacêutico desenvolva a melhor formulação para melhorar a eficácia terapêutica.
Somente com base no conhecimento e desenvolvimento de novos adjuvantes é que será possível desenvolver e lanças novos produtos farmacêuticos com novas características biomecânicas e biofarmacêuticas para atender a demanda da indústria farmacêutica e permitir o desenvolvimento mais racional de formas farmacêuticas realmente inovadoras e novos sistemas terapêuticos.