Respiratorio _241022_141802 (1)

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Drogas que atuam no aparelho 
respiratório
Sandra Y. Fukada 
Alves
Asma
Definição
“Asma é uma doença inflamatória crônica caracterizada por 
hiper-responssividade das vias aéreas inferiores e por limitação 
variável ao fluxo aéreo, reversível espontaneamente ou com 
tratamento”. 
III Consenso Brasileiro no Manejo da Asma (2002) 
Fisiopatologia da asma
• Hiper-reatividade brônquica refere-se a 
sensibilidade anormal a:
– Exercício físico
– Estímulos químicos
– Estímulos alérgicos
– Estímulos farmacológicos
– Estímulos infecciosos
• Manifestações
– Clínicas
• Tosse
• Dispnéia
• Sibilos
– Funcionais
• Estreitamento generalizado das vias aéreas
– Contractura do músculo liso brônquico
– Edema da parede brônquica
– Hiper-secreção brônquica
Asma
Tosse
Sibilos
Falta de ar
Inflamação 
Aguda
Processo Inflamatório na Asma
CRISES 
AGUDAS REMODELAMENTO
Inflamação 
Crônica
Modificações 
Estruturais
Proliferação de células 
do músculo liso
Asma
✔ Componente obstrutivo:
Broncoconstrição
✔ Componente inflamatório:
Edema, hiperplasia, secreção de 
muco e infiltrado inflamatório 
com liberação de citocinas.
Asma
• Caracterizada por:
• Inflamação das vias aéreas;
• Hiper-reatividade brônquica;
• Obstrução “reversível” das vias aéreas.
Esquema representativo de 
bronquíolo de um paciente 
Inflamação crônica:
Alteração estrutural
NORMAL
ASMA BRÔNQUICA
Patogênese da asma
• Fase imediata
– Mastócitos 
• Mediadores espasmogênicos (histamina, leucotrienos 
e prostaglandinas, fatores quimiotáticos)
• Outros mediadores (IL-4, IL-5, IL-13, MIP-1 α,TNF-α)
• Broncoconstrição, inflamação da parede e alterações 
da produção de muco.
• Fase tardia (geralmente noturno)
– Linfócito Th2
• Reação inflamatória tardia (eosinófilos)
• Produção de IL-5, IL-8, IL-13. 
* Hiperplasia das células caliciformes, fibrose 
subepitelial, aumento da produção de muco e 
hiper-responsividade do mm liso.
Teoria: Desequílibrio Th1 e Th2
Histamina, 
enzimas 
proteolítica 
e A.A (LT 
e PG)
Patogênese da asma
Teoria: Desequílibrio Th1 e Th2
Histamina, 
enzimas 
proteolítica 
e A.A (LT 
e PG)
LT
Remodelagem das 
vias respiratórias 
Patogênese da asma
Produção de leucotrienos
Etapas no Tratamento da Asma
GRAVE
MODERADA
LEVE
Broncodilatador (BD) de ação curta para alívio
Corticosteróide inalatório (CI, dose baixa) ou 
antileucotrieno ou cromona
CI dose alta ou 
CI dose média + BD ação longa
CI dose alta + 
BD ação longa
Igual 4 + CO
I
P
Classes e agentes 
farmacológicos indicados 
para o tratamento da asma
Inervação brônquica
✔ Tonus simpático 
adrenérgico:
• Vasos sanguíneos
• Glândulas 
submucosas
• Musc. Liso 
brônquico
(broncodilatação)
• Musc. Liso 
brônquico
(broncoconstrição)
✔ Tonus 
parassimpático 
Colinérgico (vago):
Agentes farmacológicos
✔ Agentes de 
alívio:
✔ Agentes de 
controle:
BRONCODILATADO
RES
• Agonistas 
β2–adrenérgicos
• Anti-colinérgicos
AGENTES 
ANTI-INFLAMATÓRI
OS
• Corticosteróides
• Cromoglicatos
• Modificadores da via 
do LTs
Agentes farmacológicos
✔ Agentes de 
alívio:
BRONCODILATADO
RES
• Agonistas 
β2–adrenérgicos
• Anti-colinérgicos
BRONCODILATADORES
Agonistas 
beta-adrenérgicos
Mecanismo molecular dos 
broncodilatadores
Peter J. Barnes NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY 2004
Receptores 
β2-adrenérgico
Músculo liso
Brônquios
Agonistas 
adrenérgicos
• Primeiro a ser utilizado: Epinefrina (agonista adrenérgico 
não-seletivo);
• Seguido pelo Isoproterenol (agonista seletivo para 
receptores β);
 Broncodilatação e estimulação cardíaca.
• Por fim Salbutamol, terbutalina, pirbuterol (agonista 
seletivo para receptores β2).
Taquicardia, arritmia, vasoconstrição periférica (hipertensão).
 AGONISTAS SELETIVOS 
β2-ADRENÉRGICO 
Efeitos indesejáveis:
•Tremor (estimulação de receptores β2 
no músculo esquelético;
•Taquicardia e arritmia cardíaca;
BRONCODILATADORES
Antagonistas 
muscarínicos
ANTICOLINÉRGIC
OS
 Tônus do músculo liso 
brônquico
 e as glândulas são 
controlados 
pela inervação vagal
M
3
Agonista
muscarínico
Ach
2. 
Secreções 
 
Brônquicas
1. 
Broncoconstriçã
o
Brônquios
(inervação colinérgica)
Ex: Brometo de 
ipratrópio
ANTICOLINÉRGICOS
✔ Combinação de um anticolinérgico e um 
agonista β2, como ipratrópio/salbutamol são 
populares, especialmente entre os pacientes 
com DPOC.
✔ Antagonista muscarínico deve ser considerado 
quando há problemas com teofilina ou quando 
agonistas β2 inalados causam um tremor 
incômodo em pacientes idosos.
ANTI-INFLAMATÓRI
OS
Corticosteróides
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Anti-inflamatórios: 
glicocorticóides
Mecanismo de ação:
• Supressão de genes de citocinas, moléculas de adesão, 
• Inibe a sintese de COX-2 (inibe geração de 
vasodilatadores: PGE2 e PGI2),
• Supra regulam os receptores β2 adrenérgicos,
• Inibe ativação de mastócitos e eosinófilos (IL-4 e IL-5).
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Anti-inflamatórios: 
glicocorticóides
Mecanismo de ação:
• Não afeta a função contrátil do mm liso;
• Diminui a hiper-responsividade com o tempo;
• Reversão de sintomas agudos da inflamação;
• Não cura a asma
29
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Lipocortina X
Glicocorticóides
Síntese de Prostaglandinas
Anti-inflamatórios: 
glicocorticóides
Inalatório
s:
• Via preferencial : aerossol em nebulímetros dosificados ou 
em pó seco;
 
Ex: Dipropionato de beclometasona, flunisolida, 
budesonida, triancinolona, fluticasona.
* Administração local: rouquidão, irritação da garganta ou 
candidíase orofaríngea.
Sistêmico
s:•Ex: Hidrocortisona e metilprednisolona, prednisolona 
(crises aguda da asma), por terem pico de ação rápida;
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ANTI-INFLAMATÓRIOS
Anti-leucotrienos
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Síntese de Prostaglandinas
Síntese de Leucotrienos
Fosfolipídio
ácido araquidônico
Ácido araquidônico 5-hidroperóxido
LA4
LTC4
LTD4
LTE4
fosfolipase A2
5-lipoxigenase; fosfolipase
LTA4 sintase
gama glutamil transpeptidase
dipeptidase
Mecanismos de ações dos 
anti-leucotrienos
Leucotrienos (C4, D4, E4): 
•provocam aumento da permeabilidade 
vascular, 
•quimiotaxia (eosinófilos), 
•hipersecreção de muco,
• broncoconstrição (100x mais potente que 
a histamina);
Leucotrienos B4: 
•recrutamento de neutrófilos;
Mecanismos de ações dos 
anti-leucotrienos
Leucotrienos (C4, D4, E4): 
•provocam aumento da permeabilidade 
vascular, 
•quimiotaxia (eosinófilos), 
•hipersecreção de muco,
• broncoconstrição (100x mais potente que 
a histamina);
Leucotrienos B4: 
•recrutamento de neutrófilos;
Mecanismos de ações dos 
antileucotrienos
• Inibidor da 5-lipoxigenase
Inibe diretamente a produção LTA4 e seus 
derivados ativos, resultando em supressão das 
ações do LTs e CysLTs.
Ex: Zileuton
* Efeito anti-inflamatório muito menor que os 
corticosteróides
Mecanismos de ações dos 
antileucotrienos
• Inibição dos receptores CysLTs, assim diminuem as 
reações broncoconstritoras anormais imediatas e tardias.
• Indicados para tratamento da asma induzida por 
antígenos, exercício físico, exposição ao frio ou ácido 
acetilsalicílico.
• Melhoram o tônus brônquico e função pulmonar.
Ex: Montelucaste e zafirlucaste.
Antagonistas dos receptores de CysLT
* Efeito anti-inflamatório muito menor que os 
corticosteróides
Farmacocinética e uso clínico
• Administração por via oral;
• Maior adesão ao tratamento;
• Ambos apresentam metabolismo hepático;
• Tratamento de outras doenças alérgica coexistentes (rinite);
• Indicados como opção em monoterapia de asma leve/ para 
asma moderada ou grave sugere-se associação com agonistas 
beta-adrenérgicos. 
Efeitos colaterais:
• Hepatotoxicidade 
(zileuton).
Anticorpo Anti IgE
Terapia anti-IgE
Ames et al. 2004
Anticorpo Anti 
IgE
Mecanismo de ação:
• Anticorpo monoclonal murino humanizado (95% da seq de 
aa foi substituido por humano);
• Se liga com alta afinidade ao domínio de ligação de IgE no 
receptor FCεRI;
•Também reduz os níveis circulantes de IgE.
Farmacocinética:
• Administração subcutâneaa cada 2 a 4 semanas;
• Biodisponibilidade de 60%;
• Meia-vida de 26 dias.
• Alto custo;
• Associação com corticóide em dose baixa.
Efeitos 
colaterais:
• Resposta imune (monitoração após 
administração)