Linfomas OPOLSKI

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Linfonodomegalia:
 Sistema linfático produz e transporta o fluido linfático dos tecidos para o sistema circulatório. 
LINFOADENOPATIA : O que pesquisar? 
· -Idade: 4% com idade acima de 40 anos possuem neoplasia Menos de 0,4% com menos de 40 anos possui neoplasia 
· -Tempo de evolução: persistência de linfonodomegalia mais do que 4-6 semanas. Quando maior o tempo maior a chance de neoplasia ou doença crônica granulomatosa (TB).
· - Persistência de sintomas associados: febre, perda de peso (sintomas de hipermetabolismo), anorexia, se viajou (doença infectocontagiosa), sudorese. Saber se é localizado ou disseminado.
· -Medicação FENITOINA (estimula linfonodomegalia e pode causar ANEMIA MEGALOBLÁSTICA), captopril, penicilina.
· -Sintomas constitucionais: febre, sudorese, perda de peso, prurido. 
· -Características do linfonodo: quanto maior, maior a chance de neoplasia. Biopsiar o maior. Consistência: endurecidos e aderidos. 
	LINFONODO INFLAMATÓRIO
	LINFONODO NEOPLÁSICO
	Evolução rápida, presença de sinais flogísticos (dor, calor).
	Evolução progressiva, inicialmente silenciosa.
	Doloroso (indica crescimento rápido com distensão capsular).
	Indolor.
	Pele local hiperemiada.
	Pele inicialmente sem alterações de cor.
	Com frequência são múltiplos desde o inicio do processo inflamatório. 
	Com frequência são únicos no inicio do processo neoplásico metastático. 
	Superfície regular, lisa.
	Superfície irregular.
	Em geral menores que 2 cm.
	Em geral maiores que 2 cm.
	Presença de celulite nos tecidos vizinhos.
	Ausência de celulite nos tecidos vizinhos.
Quando puncionar? Linfonodo cervical ÚNICO em homem tabagista/ fumante. 
BIOPSIA DE LINFONDOS:
· Tamanho >2 cm; localização supraclavicular ou pré-esclaneica, persistência por mais de 4-6 semanas; crescimento progressivo, aderência a planos profundos. 
· Retirar o maior linfonodo, retirar inteiro (biopsia excisional); 
· Ordem de preferência supra-clavicular; cervical; axilar; inguinal. Maior probabilidade de malignidade e maior incidência de complicações infecciosas e traumáticas nas biopsias axilar e inguinal.
· Cultura bactérias, fungos e micobactérias;
· Histologia e imunohistoquímica.
Linfomas 
· Grupo de neoplasias originárias do tecido linfoide (ou linfático) os linfonodos. 
· Ao contrário das leucemias linfocíticas, os linfomas “nascem” no tecido linfoide e, podem, invadir medula óssea e outros tecidos.
· O tecido linfoide é onde habitam as células imunológicas: LINFÓCITOS B, LINFÓCITOS T E CÉULAS NK são responsáveis pela resposta imune. 
· Tecidos: linfonodos, amígdalas, timo, baço, e nas mucosas que é o MALT.
LINFONODOS:
São órgãos encapsulados, constituídos de tecido linfoide. É constituído de:
· Uma camada mais externa: cortical formada por inúmeros folículos linfáticos, onde se encontra a maior parte dos LINFÓCITOS B 
· Zona intermediária: região paracortical: rica em LINFÓCITOS T e os fornece para centros germinativos durante a resposta antigênica
· Camada Medular: rica em plasmablastos e plasmócitos e pobre em linfócitos 
BAÇO; TIMO:
ANEL DE WALDEYER: ADENOIDES, AMIGDALA FARÍGEA, AMÍGDALAS PALATINAS E LINGUAIS. 
TECIDO LINFOIDE DA MUCOSA – MALT 
· A mucosa de qualquer órgão pode conter pequenos focos de tecido linfoide MALT
· É responsável pelo 1º contato do sistema imune com os antígenos externos, sendo ricos em cél. Apresentadoras de antígenos, linfócitos T e B de memória, incluindo células B produtoras de IgA. 
TECIDO LINFOIDE DA PELE:
A derme contém os chamados linfócitos T cutâneos. Essas células interagem com as células de Langerhans da epiderme (apresentadoras de antígenos).
EPIDEMIOLOGIA:
· Os Linfomas não Hodgkin (LNH) são as principais neoplasias linfoides.
· Cada tipo de LNH se origina de um tipo específico de linfócito num determinado estágio de diferenciação e maturação diversos padrões histológicos. 
· A imunofenotipagem trouxe uma nova visão, com o reconhecimento de tipos mais específicos de linfomas de células B e T, cada um apresentando peculiaridades quanto ao comportamento clínico e resposta ao tratamento quimioterápico. 
· A incidência do LNH vem aumentando progressivamente (3-4% ao ano) 2 fatores: AIDS e avanço nas técnicas de transplantes de órgãos sólidos.
· Por razões desconhecidas o LNH vem sendo encontrado com maior frequência em idosos que aparentemente na possuem nenhum fator de risco. 
· Pico de incidência: 50-65 anos
· Ligeira preferência por sexo masculino (7:1) e pela raça branca. 
ETIOPATOGENIA: A maioria dos LNH não possuem etiologia definida, mas vamos citar as principais:
1. AIDS:
A infecção pelo HIV aumenta o risco de LNH em mais de 100 vezes, relaciona-se à imunodepressão na fase de AIDS. A incidência de LNH está em torno de 5%. Os LNH relacionados com a AIDS são os linfomas B de alto grau de malignidade, predominando os seguintes tipos: 
· Linfoma B difuso de grandes células, tipo imunoblástico: + comum 
· Linfoma de Burkitt 70% do casos 
· Linfoma primário do SNC CD4não dolorosa nas cadeias cervicais, supraclaviculares ou inguinais. 
· Nos LNH indolentes a linfonodopatia é insidiosa com períodos alternados de regressão espontânea e crescimento dos gânglios.
· Nos LNH agressivos, vai ter massas linfonodais de crescimento rápido. Um linfoma agressivo pode surgir em um pct portador prévio de um LNH indolente, geralmente por uma “transformação neoplásica”. 
· Acometem com mais frequência o anel de Wardeyer, linfonodos epitrocleares e os abdominais.
· Apenas o linfoma linfoblástico (+comum em cças) e a forma mediastianal primária do linfoma difuso de grandes células B (+comum em mulheres jovens) têm preferência pelo mediastino.
· Os chamados Sintomas B: febre> 38ºC, sudorese noturna, perda ponderal > 10% nos últimos 6 meses observados em 40% dos casos LNH indicativo de pior px. Quanto mais rápido for o crescimento tumoral, maior a chances de aparecer os sintomas B. 
· Sintomas gerais: fadiga, mal-estar e prurido (sem correlação de px) 
· Acometimento mediastinal: tosse seca persistente, desconforto torácico, e sd de compressão da VCS
· Acometimento dos linfonodos abd: massa palpável ou desconforto abdominal
· Pode ter esplenomegalia e hepatomegalia (sem sinais de disfunção hepática).
· Acometimento extranodal: bem mais frequente que no LH e comuns no LNH agressivos. TGI e MO são os locais mais afetados. 
· Linfomas podem ter um órgão extranodal com sítio primário: o TGI dor crônica, náuseas, vômitos, anorexia, plenitude pós-prandial, diarreia e esteatorreia. Podem causa hemorragia, obstrução intestinal e até perfuração intestinal. Pólipos linfomatosos na colonoscopia. 
· Acometimento cutâneo decorre da presença na derme de infiltrados neoplásicos 
· Meningite linfomatosa (comum no linfoma de Burkitt e no linfoma linfoblástico) manisfesta-se como um quadro de meningite crônica/subaguda. Outra complicação neurológica compressão medular. 
EXAMES LABORATORIAIS:
· Citopenias especialmente quando há extenso comprometimento da MO.
· Leucopenia é o achado mais associado ao comprometimento da MO.
· Leucemização: presença de linfócitos neoplásicos no sangue periférico pplmente com envolvimento da MO, mais comum nos linfomas indolentes. 
· Hipercalcemia: sintomática. Pplmente no linfoma/leucemia de células T associada ao HTVL-1
PROGNÓSTICO:
Embora os linfomas indolentes tenham uma sobrevida bem maior sem tto do que os agressivos, a cura geralmente não é atingida pela quimioterapia; enquanto isso, os linfomas agressivos podem ser curados (40-85% das vezes)
Sobrevida dos linfoma agressivos com tto de 6 anos 
· ÍNDICE DE PROGNÓSTICO: IPI (International Prognostic Index) 
· Idade > 60 anos 
· LDH elevado
· Status de performance >_ 2
· Estágio clínico Ann Harbor III ou IV
· Acometimento Extranodal 
O IPI atribui 1 ponto para cada item de mau px, somando-os em seguida escore vai de 1 a 5. Tem sido utilizado mais nos linfomas agressivos.
Para linfoma B folicular indolente, utiliza-se um escore semelhante, mas trocando o status performance e acometimento extranodal por:
· Níveis de Hb _ 5: 1 ponto 
É o chamado FLIPI (folicular lymphoma IPI)
	PX
	FLIPI
	SOBREVIDA EM 5 ANOS 
	SOBREVIDA EM 10 ANOS 
	Bom 
	0-1
	90%
	70%
	Intermediário
	2
	75%
	50%
	Ruim
	3-5
	50%
	35%
TIPOS ESPECÍFICOS: os linfomas B constituem 85% dos LHN. São divididos em 3 grupos: 
(1) linfomas indolentes; (2) linfomas agressivos e (3) linfomas altamente agressivos. 
1. LINFOMAS INDOLENTES: protótipo linfomas folicular
a. LINFOMA FOLICULAR DE CÉLULAS B:
É o 2º mais comum (70% dos casos de LNH indolentes). São representados pelos centrócitos (pequenas células com núcleo clivado) e pelos centroblastos. A idade média é de 60 anos, e leve predomínio no sexo feminino (3:1). 
QC: linfonodomegalia de início insidioso, nos linfonodos cervicais supraclaviculares, axilares e inguinais principalmente. Podem apresentar linfadenomegalia abdominal, hepatoesplenomegalia difusa, e a MO está envolvida em 60-70% doa casos. 2/3 dos pcts já se encontram em estágio III ou IV devido à demora do dx. Sintomas B em 20% dos casos bem como a elevação do LDH sérico. 
A grande maioria dos casos não tem cura e virtualmente todos morrem do próprio linfoma. 
Complicação clássica: transformação em um linfoma B agressivo linfoma difuso de grandes células. (5-10% ao ano)
Imunofenotipagem: Além dos marcadores universais de linfócitos B (CD19, CD20, CD79) é caracterizados pelos marcadores CD10 E CD43. Negativo para CD5. 
Citogenética: translocação cromossomial t(14:18)
b. LINFOMA LINFOCÍTICO PEQUENO:
É a forma linfomatosa da leucemia linfocítica crônica (LLC). É derivado de um subgrupo de linfócitos “virgens” recirculantes anérgicos e carreados de anticorpos autorreativos. Esses linfócitos não se convertem em plasmócitos, o que justifica o aparecimento de hipogamaglobulinemia à medida que a neoplasia vai se disseminando. 
Idade média 65 anos 
A diferença em LLC é apenas didática, pois na verdade se trata na mesma doença, com uma outra forma de apresentação. 
QC: linfadenopatia generalizada de longa data, associada ou não à hepatoesplenomegalia. Sintomas B em· Linfona indolente avançado oligo/assintomático conduta expectante. 
· Casos avançados e sintomáticos RITUXIMAB (375 mg/m² IV 1 x semana por 4 semanas) como monoterapia ou combinada. É um anticorpo monoclonal anti-CD20 (CD-20 é um marcador presente na membrana dos linfócitos B). ** antes de começar o tto com o Rituzimab, descartar Hepatite B, pois seu uso se associação à reativação fatal dessa infecção. 
· Tem sido conjugado à radioisótopos para potencializar a resposta ao tto:
· Tositumomab : Rituximab + iodo-131
· Ibritumomab Tioxetan : Rituximab + Ítrio-90
Os esquemas de quimioterápicos: associados ao Rituximab
· 1. Bendamustina
· 2. R-CVP (Ciclofosfamida, Vincristina e prednisona)
· 3. R-CHOP (Ciclofosfamida, doxorrubicina, Vincristina e prednisona)
Remissão completa é atingida em 50-75% porém a recidiva já é esperada. 
Dças mais agressivas transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas, desde que com pré-requistos. 
O transplante autólogo indicado para pcts que envoluem com recidiva após o tto citado. 
2. Tto de linfomas mais agressivos tto precoce e intenso Leva a CURA:
a) LINFOMA DIFUSO DE GRANDES CÉULAS B:
Na dça localizada 2 opções:
· Na recidiva: 1. Radioimunoterapia: 3 ciclos de R-CHOP + radioterapia 
· 2. R-CHOP por 6 ciclos. 1º escolha de tto. 
· após abordagem inicial: transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas, mas apenas se o linfoma continuar sensível aos quimioterápicos
** o CHOP é mielotóxico risco de neutropenia febril, com frequência tem que fazer transfusão de plaquetas rigoroso monitoramento. 
LINFOMA DE HODGKIN
· Descrita por Thomas Hodgkin em 1832
· É um linfoma B. 
· Possui dois picos de incidência:
· 20-30 anos 
· 50-60 anos 
· Leve predomínio pelo sexo masculino (3:1)
· Alta chance de cura
· Pode ter um comportamento agressivo e, em alguns casos de refrateriedade ao tto, o óbito precoce é inevitável 
PATOLOGIA E PATOGÊNESE:
A célula de Reed-Sternberg é uma célula grande, de citoplasma abundante e com um núcleo bilobulado e proeminentes nucléolos eosinofílicos. Em volta dela, acumulam-se linfócitos T, esosinófilos, plasmócitos, histiócitos e neutrófilos essas células não são neoplásicas, são reativas. Então para o dx de LH o patologista precisa encontrar as células RS num adequado “pano de fundo” formado por essas células reativas. Porém a célula de RS não é patognomônica do LH. 
A RS clássica do LH possui 2 marcadores clássicos: CD15 E CD30 
É dividido em 2 tipos diferentes quanto à imunofenotipagem:
1. LH clássico (LHC) CD15+ e CD30+
a. Subtipos: esclerose nodular, celularidade mista, rico em linfócitos, depleção linfocitária. 
2. LH com predomínio linfocitário (LHPL): com CD20+:
É caracterizado pela presença de inúmeros linfócitos no “pano de fundo” contendo eventuais céulas RS, numa forma variante com núcleos multilobulados e nucléolos relativamente pequeno células L&H (linfo-histiocíticas) ou pelo aspecto semelhante a pipoca, “células em pipoca”. Apresenta bom prognóstico com doença localizada (Estágio I). 
Subtipos de LHC:
1. Esclerose nodular: é o mais comum (65%). Manifesta-se com adenopatia cervical e/ou mediastinal assintomáticas. É o 2º melhor prognóstico. As células de Reed-Sternberg (RS) podem não ter seu aspecto clássico. Aprecem as formas variantes: células lacunares de Reed-Sternberg (com citoplasma retraído, aparecendo separadas das outras células por um espaço vazio). As células neoplásicas destes linfomas são grandes e podem se assemelhar à célula de RS e eles também podem acometer mulheres jovens. O nome vem do aspecto macroscópico do linfonodo feixes de colágenos dividindo o tecido em nódulos linfomatosos. 
2. Celularidade mista: 2º mais comum (25%), sendo mais comum nos homens adultos. Os sintomas B são mais frequentes e o estágio costuma ser mais avançado. Na histopatologia: várias células RS entremeadas a diversos histiócitos reativos, eosinófilos, plasmócitos e pequenos linfócitos, além de pequenos focos de necrose é um grupo histológico heterogênico. Está associado ao vírus Epstein-Barr. É o subtipo mais comum em LH e pacientes HIV+ com AIDS. 
3. Rico em linfócitos: presente em apenas 5% dos casos. É o tipo que tem o melhor prognóstico. Na microscopia há um acometimento nodular ou difuso composto de inúmeros linfócitos de tamanho pequeno com fibrose mínima e raras de células RS. 
4. Depleção Linfocitária:é o menos comum ( 25.000/mm³ reação leucemoide. 
· Eosinofilia achado frequente ppl em pcts com prurido. Quando mto elevada síndrome paraneoplásica. 
· VHS, LDH e beta—microglobulina elevados
DX E ESTADIAMENTO:
Dx: histopatológico dos linfonodos acometidos. 
· Célula RS cercadas pelo “pano de fundo” nos casos duvidosos CD15 e CD30 
Estadiamento: classificação mais usada é Ann Arbor:
Px e tto da doença de Hodgkin dependem muito do estadiamento. O estadiamento do LH é obrigatório para a decisão da terapêutica. 
O estadiamento do LH é obrigatório para a decisão terapêutica e baseia-se na história e exames clínicos, biopsia linfonodal, exames de imagem e biopsia de MO. 
TRATAMENTO: A maioria dos pcts é diagnosticada no estágio II, pplmente IIA chance de cura de 80-90%
Ppais ferramentas: QUIMIO +RADIOTERAPIA
Transplante autólogo de células hematopoiéticas é resevado para os casos de recidiva 2º linha de tto. 
· RADIOTERAPIA: 
 Foi o primeiro tto eficaz para LH. É feito atualmente: RT de campo envolvido 
· QUIMIOTERAPIA:
	ESQUEMA ABVD pouco mielotóxico
	Adriamicina (doxorrubucina) 25 mg/m²
	Bleomicina 10 mg/m²
	Vinblastina 6 mg/m²
	Dacarbazina 375 mg/m²
	É feita uma dose de cada uma (1 ciclo) a cada 15 dias, num total de pelo menos 4 ciclos
1. ESTÁGIO I E II (dça precoce)
· LH esclerose nodular, dça localizada ao dx. Cura 80-90%, na ausência de critérios de px desfavorável .
· Subclassificação:
a) Prognóstico favorável:
b) Prognóstico desfavorável: 
	ESTÁGIO PRECOCE COM PROGNÓSTICO FAVORÁVEL
	(EC I-II A/B sem fatores de risco)
	Tto: 2 Ciclos de ABVD + RT de campo envolvido 30 Gy
2. ESTÁGIO III E IV (dça avançada ou estágio precoce com prognóstico desfavorável
	ESTÁGIO III E IV ou ESTÁGIO PRECOCE COM PROGNÓSTICO DESFAVORÁVEL
	(EC III – IV)
	6 CICLOS DE ABVD + RT 30 Gy (RT apenas se “Bulky”)
3. RECIDIVA:
Dentro de 3 anos as recidivas. 
· Se recidivar após 1 ano da primeira quimio: resgate com novo esquema ABVD. Se não responder transplante autólogo após um esquema de condicionamento. 
· Se recidivar dentro de 1 ano após a primeira quimio: quimioterapia de resgate (esquemaDHAP) seguido de transplantes autólogo. 
· Os pcts candidatos a transplantes autólogo devem receber como regime paliativo a gentamicina 1.250 mg/m² IV semanal (3 doses semanais, repetindo a cada 4 semanas)
· O tto de recidiva após o transplante tem sido feito com brentuximab vedotin boas taxas de resposta. 
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