MIELOMA HEMOCROMATOSE AMILOIDOSE OPOLSKI

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MIELOMA MÚLTIPLO (MIELOMATOSE)
O QUE É?
É uma doença maligna que afeta a medula óssea e se caracteriza pelo aumento de plasmócitos, células capazes de produzir e secretar anticorpos (imunoglobulinas IgG, IgA, IgM, IgD, IgE) - proteínas.
O plasmócito anormal/neoplásico do mieloma irá produzir uma imunoglobulina única (monoclonal) e anormal, denominado proteína M ou paraproteína. 
Obs: Normalmente as imunoglobulinas são policlonais e representam a produção combinada de milhões de plasmócitos diferentes.
Principal representante das neoplasias plasmocitárias.
MARCOS DA DOENÇA: Plasmocitose medular + gamopatia monoclonal + lesões de órgão alvo (anemia, lesões ósseas líticas, hipercalcemia e insuficiência renal).
PATOGÊNESE:
A origem do clone neoplásico do mieloma parece ser um linfócito B de memória ou um plasmablasto. 
Essas células – linfócito B de memória ou plasmoblasto - são formadas no tecido linfoide (linfonodos, baço) a partir dos centrócitos (células B presentes nos centros germinativos e que foram selecionadas pela estimulação antigênica). O plasmablasto sai do tecido linfoide e migra para a medula óssea, onde se transforma em plasmócito, uma célula altamente capaz de produzir anticorpos.
No mieloma múltiplo, o clone neoplásico pode surgir inicialmente no tecido linfoide, porém somente no microambiente da M.O encontra as devidas condições para se proliferar. A medula então se torna repleta de plasmócitos neoplásicos (“células do mieloma”), alguns de morfologia semelhante aos plasmócitos normais e outros com características atípicas:
· Assincronia núcleo-citoplasmática
· Plasmócitos grandes, binucleados ou trinucleados com vacúolos citoplasmáticos células de Mott
As “células do mieloma” se proliferam na M.O, ocupando o espaço das céulas hematopoiéticas. Neste processo liberam substâncias que inibem a proliferação de eritroblastos e ativam osteoclastos (reabsorção óssea). 
A hiperatividade osteoclástica em volta dos focos de neoplasia medular é o principal mecanismo da destruição óssea que acompanha a doença.
As “células do mieloma” interagem com diversas células da M.O ativando umas, inibindo algumas e sendo ativada por outras (células dendríticas, osteoblastos, osteoclastos, células do estroma).
A IL-6 é uma citocina fundamental para a proliferação das células mielomatosas.
Anomalias cromossômicas são encontradas em até 50% dos casos monossomia do 13, trissomia do 9 e algumas translocações – t(4;14) e t(14;16) 
EPIDEMIOLOGIA
· População > 50 anos (idade média de apresentação = 65 anos)
· Raro em indivíduosA lesão glomerular pela proteína amiloide constitui outra causa de IRC em portadores de MM
Decorre do depósito tecidual progressivo de cadeias leves que se transformaram em fibrilas amiloides. Órgãos mais afetados: língua (macroglossia), coração (cardiomiopatia restritiva), nervos periféricos (polineuropatia) e glomérulos (nefropatia amiloide).
Vermelho congo +
A glomeruloparia amiloide evolui via de regra com síndrome nefrótica manifesta.
O tto é o mesmo do MM, com preferência pelo transplante autólogo.
Doença de cadeia leve ** doença relacionada
É uma variante da amiloidose AL, diferenciada pelo fato dos depósitos de cadeia leve não formarem fibrilas amiloides.
4) Envolvimento neurológico
· Compressão medular: emergência oncológica
As células do mieloma provenientes do acometimento vertebral adjacente, invadem o canal espinhal e podem provocar compressão extradural da medula espinhal ou de suas raízes nervosas. dor radicular
Outro motivo: Fx vertebral patológica
· Crise hipercalcêmica:
Principal mecanismo de alteração do estado mental no paciente com MM.
Níveis de cálcio > 12 mg/dL cefaleia, náusea, vômitos, evolui com desorientação, convulsões generalizadas, torpor e coma
· Polineuropatia periféria
Complicação incomum geralmente associada a amiloidose AL ou a síndrome de POEMS. Porém, é um efeito colateral comum do tratamento do MM com talidomida e/ou bortezomib.
5) Síndrome da hiperviscosidade
Algumas imunoglobulinas (principalmente IgM, seguida pela IgG e IgA) quando presentes em excesso, podem levar a um aumento importante da viscosidade sérica, produzindo sinais e sintomas da síndrome (cefaleia, fadiga, distúrbios visuais, papiledema, epistaxe, hemorragias retinianas, tinido e ataxia).
Tto: plasmaférese de urgência.
6) Mieloma osteoclerótico (síndrome de POEMS) ** doença relacionada
É diferente do mieloma clássico.
Apresenta um menor número de lesões ósseas, é indolor e com sobrevida média de 13 anos.
Presença de polineuropatia (P), organomegalia (O), endocrinopatia (E), proteína monoclonal (M) e alterações de pele (S).
O QUE ESTÁ NO SLIDE SOBRE MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS:
Dor óssea: 
· Lesões ósseas são comuns nos sítios que produzem medula M.O funcionante. 
· A hiperatividade osteoclástica em volta dos focos de neoplasia medular é o principal mecanismo da destruição óssea que acompanha a doença.
· Dor de alta intensidade (refratária ao uso de AINES), intermitente (movimento dependente), em região lombar. Pode irradiar, sugerindo radiculopatia associada.
· Fraturas patológicas (fx por compressão dos corpos vertebrais) dor contínua suspeitar de fx patológica.
· RX: lesões líticas
· DD: metástases ósseas dor contínua c/ piora noturna
· Sinais e sintomas de anemia (letargia, fraqueza, dispneia, palidez, taquicardia): decorrente da ocupação medular e principalmente dos fatores inibitórios da eritropoiese, que são secretados pelas “células do mieloma”.
Na doença avançada surgem neutropenia e trombocitopenia
Infecções recidivantes:
Infecção bacteriana é a principal causa de morte em pacientes com MM.
· DIMINUIÇÃO da produção e AUMENTO da degradação periférica das imunoglobulinas normais, levando a hipogamaglobulinemia funcional. A imunoglobulina do componente M não tem função fisiológica
· Diminuição dos níveis de linfócitos T CD4+, opsonização defeituosa de microrganismos invasores e uma função granulocítica alterada.
· Imunidade humoral, imunidade celular e função de neutrofílica (imunidade inata).
Sinais e sintomas de insuficiência renal: polidipsia, poliúria, anorexia, vômitos, constipação e transtornos mentais.
· 80% dos casos de MM, a cadeia leve do componente M aparece na urina (proteína de Bence Jones), por ser tóxica aos túbulos renais esta pode causar uma nefropatia crônica.
· A destruição óssea contínua promove a liberação de cálcio hipercalcemia e hipercalciúria podem contribuir para a insuficiência renal ou causá-la.
LABORATÓRIO
A pesquisa do componente M (paraproteína) e a sua quantificação no sangue e/ou urina é fundamental para o dx e acompanhamento do MM.
Eletroforese de proteínas (séricas ou urina) utilizado para a detecção do componente M no soro (solicitado na suspeita de mieloma ou qualquer gamopatia monoclonal).
Imunoeletroforese ou imunofixação: utilizado para tipar o componente M (dizer se é composto por IgA, IgG, cadeia leve..). 
Esse método também permite detectar um componente M em baixos níveis o componente M urinário (proteína BJ) não costuma ser detectado na eletroforese urinária, mas aparece na imunoeletroforese.
 
Componente M
A pesquisa do componente M (paraproteína M) e a sua quantificação do sangue e/ou urina é fundamental para o dx e acompanhamento do MM.
O exame utilizado para a detecção deste componente no soro é a eletroforese de proteínas exame que deve ser sempre solicitado na suspeita de mieloma ou qualquer gamopatia monoclonal.
A quantificação do componente M é importante para o prognóstico. Níveis > 3g/dl são altamente sugestivos de MM ou macroglobulinemia de Waldenstrom. Níveis = 3g/dl ou PT M urinária >ou= 500mg/24h
· Plasmocitose medular clonal entre 10-60%
· Ausência de lesão de órgão alvo ou amiloidose AL
Casos com achados laboratoriais similares, mas sem danos de órgãos ou tecidos
· PLASMOCITOMA SOLITÁRIO:
· Ausência de PT M sérica ou urinária
· Destruição óssea por plasmócitos monoclonais em ÁREA ISOLADA
· MO sem critério para MM
· Inventário ósseo normal
· Ausência de lesão de órgão-alvo (além do plasmocitoma solitário)
· **eventualmente um pequeno componente M pode estar presente 
· MIELOMA MÚLTIPLO NÃO SECRETOR
· Ausência de Pt M sérica ou urinária com imunofixaçao
· Plasmocitose medular > ou= 10% ou plasmocitoma 
· Lesão de órgão-alvo
· LEUCEMIA DE CÉLULS PLASMOCITÁRIAS:
· Plasmócitos circulanetes no sangye periférico >20% ou contagem absoluta > 2000/mm³
· ** pior px, maior prevalência de del do 13
Clínica: sintomas da LA (pancitopenia e organomegalia) + MM (hipercalcemia, IR, doença óssea
CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS
 
TRATAMENTO
ESPECÍFICO
Agente imunomodulador (talidomida, lenalinomida) 
		+ 
glicocorticoide em doses moderadas a altas (dexametasona)
 		+
inibidores de proteassoma (Bortezomib) indução de apoptose OU Ciclofosfamida
Obs: Bortezomib neuropatia periférica / Substituir por Carfilzomib (inibidores de proteassoma de 2ª geração)
· Paciente c/ idadeparte da cadeia leve do plasma do paciente)
Hiperuricemia: alopurinol
Hipercalcemia aguda: Reidratação com solução salina isotônica, diuréticos (furosemida) e corticosteroides, seguidos de um bifosfonato (diminuiu atividade de osteoclastos).
Lesões ósseas: Bifosfonatos (pamidronato, clodronato ou ácido zaledrônico) diminuição da progressão das lesões ósseas.
Compressão medular: dexametasona e radioterapia local
Paraplegia por compressão: Laminectomia
Anemia: Transfusões e/ou eritropoetina
Sangrementos (causados por interferência da paraproteína na coagulação ou por síndrome da hiperviscosidade): plasmaferése.
Infecções: infusão intravenosa profilática de imunoglobulina, ATB de largo espectro V.O, antifúngicos.
PROGNÓSTICO E ESTADIAMENTO
	
OU
ESSE É O QUE ESTÁ SENDO MAIS USADO HOJE EM DIA!!
MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTROM
A MW é uma discrasia plamocitária MALIGNA bem menos comum que o mieloma múltiplo). Corresponde a 2% das neoplasisas hematológicas. 50-70 anos, e mais comum em homens. 
Caracterizada pela presença de IgM monoclonal (macroglobulina) produzida por clone linfoplasmocitáro. Além da MW, a IgM monoclonal pode ser um tipo de gamopatia monoclonal de alguns LNH indolentes. O linfoma linfoplasmocitário é a própria MW, sob forma de linfoma. 
#QC: dça de curso insidioso ou indolente. Em alguns pcts a gamaopatia monoclonal IgM é dx antes da MW se instalar. 
· Sintoma mais comum: SD DE HIPERVISCOSIDADE: o pct começa a ter sintomas gerais (fadiga, indisposição) e uma predisposição a sangramentos. 
· O ACOMETIMENTO LINFOIDE É REGRA parecido com um linfoma indolente ou à LLC assim o pct vai ter hepatoesplenomegalia ( esplenomegalia de gde monta se houver mielofibrose), adenopatia cervical ou generalizada. 
· Pode acometer pulmão, intestino delgado (má absorção, diarreia), rins (glomerulonefrite por imunocomplexo), pele e nervos periféricos (polineuropatia periférica, to tipo sensorial tato discriminativo e propriocepção marcha atáxia e romberg+). 
· Pele: pode apresentar nódulos e pápulas nas extremidades, vasculite leucocitoclástica, e lesões urticariformes (qndo associada à hiperostose e febre intermitente é chamada de Sd Schnitzler);
· Alguns pcts fazem quadro parecido com Guillain-Barré, polineuroparia desmielinizante crônica ou mononeurite múlitpla. 
a) SD DE HIPERVISCOSIDADE: 
· O normal da viscosidade do sangue é 1,8. Sintomas aparecem qndo >4 e sempre + qndo >8. 
· Quadro clínico: proveniente do prejuízo do fluxo cerebral e retiniano, sobrecarga cardíaca e alterações da hemostasia. Há queixa de cefaleia refratária, tontura, vertigem, borramento visual, diplopia ou sonolência. Pode evoluir para crise convulsiva, torpor e coma.
· No Fundo de olho: “vasos em salsicha”, hemorragias, papiledema e exsudatos pode haver perda visual
· Prejuiíxo a hemostasia: sangramento de mucosas (gengival, espitaxe)
· Hiperviscosidade sanguínea + anemia descompensa ICC em cardiopata prévio e em idoso; hemotransfusão inapropriada Tb pode descompensa ICC. 
· O tto dessa sd é com PLASMAFERESE DEVE SER FEITO IMEDIATO
b) CRIOGLOBULINEMIA: 
· Tendencia a ppt em baixas temperaturas.
· Esse tipo de crioglo. É a tipo I (IgM monoclonal)
· Fenomeno de Raynaud, cianose, gangrena de dígitos, glomerulite e poliartralgias. 
· É diretamente proporcional a [IgM monoclonal] PLAMAFERESE É O TTO
c) CRIOAGLUTININA (HEMÓLISE):
· Crioaglutina é um Ac que aglutina hemácia em temperaturae outros sinais de insuf hepática crônica e hipertensão portal. Sinais como eritema palmar, telangiectasias, rarefação de pelos e ginecomastia são descritos, mas menos comum do que em cirroses por outra causa. Pode haver manifestção de hipertensão portal. A função hepática é geralmente PRESERVADA, com testes funcionais normais. 
h) PREDISPOSIÇÃO A INFECÇÕES: Yersinia enterocolitica, Vibrio vulnificus, Listeria monocytogenes e Pasteurella pseudotuberculosis. Maior oferta de Fe não ligado a transferrina devido a uma disfunção de linfócitos CD8 e macrófagos. 
3. DIAGNÓSTICO: critérios dx:
A) ALTERAÇÃO DA CINÉTICA DE FERRO (aumento de IST/transferrina)
B) FERRO HEPÁTICO CORÁVEL GRAUS 3 OU 4 (em 4 cruzes)
C) CONCETRAÇÃO HEPÁTICA DE FERRO > 80 µmol/g tecido seco
D) ÍNDICE HEPÁTICO DE Fe > 1,9
** 3 dos 4 critérios são dependentes da biopsia hepática após o advento do teste genético, torna-se desnecessária. 
1º PASSO: há suspeita clínica de HH?
A suspeita deverá ser considerada em homens ou mulheres, em qualquer idade na vida adulta, quando estiverem presentes: Astenia crônica imotivada e/ou Artralgia e/ou Aminotransferases elevadas sem motivo aparente REGRA DOS 3 As. 
2º PASSO: há anormalidade bioquímicas do metabolismo de Fe?
Uma vez identificado o pct com suspeita clínica é necessário investigar os 3 ppais parâmetros do metabolismo de Fe: Fe sérico, Índice de Saturação de Transferrina (IST) e a Ferritina sérica. 
a) Fe sérico (VR: 20): útil só para o cálculo de IST
b) IST: (VR: 30-40% em homens >60%) é um índice mais estável e mais precoce que o Fe sérico. Já se eleva na adolescência em pcts com HH. É mais sensível que a ferritina sérica. 
c) Ferritina sérica (VR: 10-300): reflete os estoques de Fe. Só se torna elevada na presença de gds acúmulos de Fe. Quando >1000 pode sugerir presença de fibrose. É um importante Pt de reação de fase aguda pode estar elevada em infecções, processos inflamatórios ativos e neoplasias malignas. 
** A COMBINAÇÃO DE IST AUMENTADO E FERRITINA SÉRICA TB EM UM INDIVÍDUO TEM SENSIBILIDADE DE 93% PARA O DX DE HH. 
3º PASSO: há hemocromatose? 
Consiste em provar a existência de hemocromatose pode ser feito por 2 vias confirmatórias 
1. Via confirmatória clássica: biópsia hepática em pcts com indícios clínicos e/ou laboratoriais de sobrecarga de Fe. A histologia hepática é essencial para: (1) confirmar a sobrecarga de Fe; (2) identificar o padrão característico de distribuição periportal e hepatocítica dos depósitos de Fe; (3) promover uma avaliação semiquantitativa do excesso de Fe; e (4) detecção de lesões pré-malignas potenciais, ex.: focos livres de depósito de Fe. 
2. Nova via Confirmatória: baseada na detecção da mutação C282Y por PCR dx de HH. 
Assim resta avaliar o grau de excesso de Fe : além dos achados clínicos sugestivos, essa avaliação é baseada no grau de hipeferritinemia e, se disponível, em dados obtidos na RNM. A biopsia hepática ficaria então restrita aos casos nos quais há suspeita significativa de sobrecarga de Fe suficientemente gde que possibilite a existência de dano hepático: fibrose ou cirrose. 
Na pratica a biopsia hepática deverá ser considerada qndo houver suspeita suficientes de superacumulo de Fe com testes genéticos negativos. 
EXAMES COMPLEMENTARES: descritos na tabela abaixo
O Fe hepático corável pela coloração de Pers (“Azul da Prússia”) só assume importância qndo acima de +++/4
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RASTREAMENTO:
Pcts com HH em um exame de rotina: determinar IST: se superior a 45%, mesmo após a repetição, prosseguir investigação. 
“screening” familiar 1º e 2º graude pcts sabidamente com HH detecção de mutação da C282Y, e em caso de homozigose, avaliar os índices de metabolismo de Fe. 
O rastreamento ainda é controverso. 
4. TRATAMENTO
Medidas direcionadas à retirada do excesso corporal de Fe + tto das disfunções cardíacas pode requerer glicosídeos + diabetes pode necessitar insulina + hipotireoidismo necessita de reposição + tto da impotência sexual com uso de andrógenos + artropatia tto com uso de AINE. 
a) Orientações gerais: EVITAR suplementações orais ou parenterais de Fe, Vitamina C, e ingesta excessiva de carnes vermelhas. Esses pcts não podem ingerir: álcool, e frutos do mar (infecções virais fatais por ostras contaminadas com Vibrio Vulnificus em pcts com HH. 
b) FLEBOTOMIAS: é ainda a ppl ferramenta. Visa apenas os homozigotos e tem por finalidade esgotar os estoques aumentados de Fe. Programa SEMANAL ou QUINZENAL. O tto terá duração de algungs meses até 2 a 3 anos, conforme a precocidade do dx e do tto. A cada sangria de 500 ml de sangue total perda de 250 mg de Fe. Faz-se 1 a 2 flebotomias por semana até os estoques em excesso sejam esgotados. É aconselhado fazer a dosagem de ferritina sérica e IST a cada 2 -3 meses ou a cada 1-2g de Fe removido (1g de Fe 4 sangrias) a fim de acompanhar o retorno ao normal dos estoques férricos. Em pcts cirróticos e com hipoproteinemia, a eritrocitoférese co reinfusão de plasma centrifugado representa válida alternativa. 
c) DEFEROXAMINA/DEFEERIPRONE: a deferoxamina é um quelante de Fe SC não é recomendado: droga de alto custo e adm trabalhosa, e sozinha é praticamente ineficaz nessa dça, além disso existem complicações potenciais com o uso crônico infecções por Yersenia spp, lesões retinianas e de nervo acústico. Todavia pode ser utilizada com terapia adjuvante das flebotomias em alguns casos de HH com cardiopatia ou que não toleram as sangrias. O DEFERIPRONE é um quelante oral, liberado para uso clínico somente na Índia Talassemia Major. Não é recomendado para tto de HH
d) TRANSPLANTE HEPÁTICO: para casos de cirrose terminal, tem uma mortalidade mto maior do que o transplante por outra causa. 
e) RESPOSTA AO TTO: o tto não reverte a cirrose já estabelecida, mas há nítida melhora clínica e laboratorial da disfunção hepática. Reduz da dependência da insulina em pcts cm DM; melhora a hiperpigmentaçao da pele; dist cardíacos ; mal estar geral; astenia e as dores abd. As flebotomias não melhoram o hipogonadismo e não impedem o aparecimento de progressão da artropatia e não impedem o aparecimento de carcionoma hepatocelular (CHC). 
5. PROGNÓSTICO: 
· Pcts que são depletados durante os 1ºs 18 meses de tto melhor px
· Expectativa de vida é normal se as flebotomias forem inciadas antes do surgimento da cirrose
· Px mais grave: qndo há cirrose no momento do dx, DM, mas não é influenciado pelo sexo ou pela existência de artropatia. 
· O risco de morte por CHC em pct com HH pé 100 vezes maior do que na pop geral. Além disso, muitos casos de CHC ocorrem vários anos após a depleção dos estoques de Fe por flebotomias. 
· A sobrecarga de Fe parece contribuir para o desenvolvimento de CHC em indivíduos com cirrose causada por infecção crônica pelo vírus da hepatite C 
· O rastreamento ideal para CHC em portadores com HH ainda não está definido há indícios de rastreamento semestral com USG e dosagem de alfafetoproteína pode detectar tumores de até 1 cm de diâmetro.
AMILOIDOSE
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