MIELOMA MÚLTIPLO

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MIELOMA MÚLTIPLO
O mieloma múltiplo é uma neoplasia plasmocitária. 
Neoplasia Plasmocitária
É uma neoplasia na qual um clone plasmocitário ou linfoplasmocitário se acumula na medula óssea. Os plasmócitos são células capazes de produzir e secretar as imunoglobulinas ou anticorpos. Quando um clone plasmocitário se multiplica no organismo, aparece no plasma o seu produto, no caso a imunoglobulina. Um pico monoclonal (ou seja, formado por uma única imunoglobulina específica) pode, então, ser detectado na eletroforese das proteínas plasmáticas e passa a ser denominado “componente M” ou “Paraproteína M”, sendo M de monoclonal. O componente é encontrado em 3% da população com idade acima de 70 anos e em 1% dos indivíduos entre 50 e 70 anos, porém em 60% dessas pessoas, nenhuma doença é detectada. O prognóstico delas é incerto e assim recebem a denominação de Gamopatia Monoclonal de Significado Indeterminado, ou GMSI. Após 20 anos de acompanhamento, 25% dos pacientes desenvolve mieloma múltiplo, 15% macroglobulinemia de Waldenström e 5% amiloidose primária. Cerca de 20% evoluem de forma estável e permanecem hígidos, recebendo a nomenclatura “Gamopatia Monoclonal Benigna”. Os 35% restantes morrem de causas não relacionadas. 
A amiloidose é uma doença inflitrativa, de curso maligno. O tipo AL (Light chain ou cadeia leve de imunoglobulina) apresenta um componente M plasmático em 80% dos casos e é uma importante causa de síndrome nefrótica, insuficiência renal crônica e cardiomiopatia. 
Imunoglobulinas
São proteínas compostas por 4 cadeias polipeptídicas – duas cadeias pesadas e duas cadeias leves. Cada cadeia possui numa de suas extremidades a região variável (V), que confere especificidade do anticorpo ao seu antígeno, e na outra extremidade, a região constante (C). Existem 5 isotipos de cadeia pesada entre os nossos anticorpos: gama, alfa, mu, delta e épsilon. Os isotipos das cadeias pesadas formas a base para a classificação das imunoglobulinas em 5 classes: IgG, IgA, IgM, IgD e IgE, colocados na ordem decrescente de nível plasmáticos. A IgG é subdividida em 1,2,3 e 4 e a IgA em duas: 1 e 2. Só existem dois tipos de cadeias leves: kappa e lambda. 
MIELOMA MÚLTIPLO
É o principal representante das neoplasias plasmocitárias. Afeta caracteristicamente a população com mais de 50 anos, sendo a idade média de apresentação, 60 anos. É muito raro em indivíduos com menos de 40 anos, apenas 2% do total. Ela é mais comum no sexo masculino e na raça negra.
As características da doença são: gamopatia monoclonal, anemia, dor óssea, hipercalcemia e insuficiência renal.
Patogênese
A origem no clone neoplásico do mieloma múltiplo é controversa. Evidências apontam para um linfócitos B de memória ou um plasmablasto. Essas células são formadas no tecido linfoide (linfonodos, baço) a partir dos centrócitos (células B presentes nos centros germinativos que foram selecionadas pela estimulação antigênica). O plasmablasto sai do tecido linfoide e migra para a medula óssea, onde se transforma em plasmócito, uma célula altamente capaz de produzir anticorpos. No mieloma múltiplo, o clone neoplásico pode surgir inicialmente no tecido linfoide, porém somente no microambiente da medula óssea encontra as devidas condições para se proliferar. A medula então se torna repleta de plasmócitos neoplásicos, alguns de morfologia semelhante aos plasmócitos normais e outros com características atípicas: assincronia nucleocitoplasmática (núcleo imaturo, com nucléolos e citoplasma maduro,com retículo endoplasmático bem formado), plasmócitos grandes, binucleados, trinucleados, com vacúolos citoplasmáticos cheios de depósitos de imunoglobulina monoclonal, que são as células de Mott.
As células do mieloma se proliferam na medula óssea, ocupando o espaço das células hematopoiéticas, liberando substâncias que inibem a proliferação dos eritroblastos, o que justifica a anemia e a eventual pancitopenia, e ativam os osteoclastos. A hiperatividade osteoclástica associada à inibição osteoblástica em volta dos focos de neoplasia medular é o principal mecanismo de destruição óssea que acompanha a doença. As células do mieloma, na verdade interagem com diversas células da medula óssea, ativando umas, inibindo algumas e sendo ativadas por outras, como células dendríticas, osteoblastos, osteoclastos e células do estroma. A IL-6 é citocina fundamental para a proliferação das células mielomatosas.
As anomalias cromossomiais são encontradas em 50% dos casos, incluindo a monossomia do 13, a trissomia do 9 e algumas translocações como t(11,14) e t(1,6).
MANIFESTÇÕES CLÍNICAS
As manifestações clínicas do mieloma múltiplo geralmente aparecem de forma lenta e progressiva, acometendo especialmente os sistemas hematológico, ósseo e renal.
O termo mieloma múltiplo vem do fato da doença acometer múltiplos focos da medula óssea vermelha, que é a funcionante. Os ossos nas quais ela está presente podem ser fonte de dores contínuas, fraturas patológicas e lesões líticas na radiografia.
A anemia é decorrente não só da ocupação medular, mas principalmente dos fatores inibitórios da eritropoiese secretados pelas células do mieloma. Está quase sempre presente no momento do diagnóstico.
Em cerca de 80% dos casos de mieloma múltiplo, a cadeia leve do componente M aparece na urina e recebe a denominação de proteína de Bence Jones. Por ser tóxica aos túbulos renais, esta proteína pode causar uma nefropatia crônica, o rim do mieloma.
A destruição óssea contínua promove a liberação de cálcio. A hipercalcemia e hipercalciúria resultantes podem causar ou agravar a insuficiência renal.
Apesar do total de imunoglobulinas estar bastante elevado devido ao componente M, os níveis plasmáticos das imunoglobulinas normais encontram-se baixos (hipogamaglobulinemia funcional), sendo este um dos principais mecanismos da susceptibilidade a infecções dos pacientes com mieloma múltiplo. 
Lesões Esqueléticas
As lesões ósseas são extremamente comuns em sítios que possuem medula óssea funcionante, como as costelas, corpos vertebrais, calota, craniana, esterno e porções proximais da cintura pélvica e escapular. Inicialmente, os pacientes se queixam de dor do tipo reumática, intermitente e localizada principalmente em região lombar. A dor pode irradiar-se para os membros inferiores e durar horas, dias ou mais e apresentar remissão prolongada.
As fraturas patológicas são frequentas, mas como elas localizam-se no tronco, as queixas iniciais podem ser confundidas com pleurisma ou doença neurológica. As fraturas por compressão dos corpos vertebrais podem ser responsáveis por uma importante diminuição da estatura do paciente. A dor é desencadeada pelo movimento (tal como na osteoartrose), chamando atenção pela sua intensidade e refratariedade aos AINE. Não existe um predomíni de horário. Quando a dor óssea é permanente, devemos suspeitar de fratura patológica.
As alterações radiológicas características consistem sempre em lesões líticas, arredondadas, do tipo insuflantes (punched out), que acometem as regiões do esqueleto acima descritas. Nas costelas, as lesões osteolíticas assumem a forma de um pontilhado característico. A radiografia de crânio apresenta múltiplas lesões líticas, sugestivas, mas não específicas da doença, porque podem ocorrer também no câncer de pulmão e de mama metastáticos.
O acometimento da coluna vertebral é representado por formação tumoral globular, rarefação óssea e desaparecimento dos discos intervertebrais. Geralmente os pedículos são poupados.
O principal diagnóstico diferencial é com metástases ósseas líticas, encontradas no carcinoma de mama, pulmão e tireoide. Duas são as principais diferenças entre o MM e as metástases ósseas carcinomatosas: a dor óssea no MM geralmente é movimento-dependente, enquanto na metástase a dor costuma ser contínua e com piora noturna e as lesões no MM poupam pedículos vertebrais, enquanto as metástases tem preferência por essas estruturas.
As lesões ósseas do mieloma geralmente não são detectadas pela cintilografia óssea, pois a atividade osteoblásticaestá inibida, deixando o tecido ósseo inativo. Os exames de imagem capazes de detectá-las são a radiografia convencional, a TC e a RNM (método mais sensível). Por um motivo semelhante, a fosfatase alcalina sérica (enzima produzida pelos osteoblastos hiperativos, encontrados na maioria das doenças ósseas) costuma ter valores normais. Em alguns pacientes, as alterações ósseas podem não ser as clássicas, com os achados radiográficos indistinguíveis da osteoporose/osteopenia.
Susceptibilidade a Infecções
A infecção bacteriana é a principal causa de morte nos pacientes com MM. Essa propensão tem dois mecanismos que se somam: uma queda na produção e um aumento na degradação periférica das imunoglobulinas normais, levando a hipogamaglobulinemia funcional. A imunoglobulina do componente M não tem função fisiológica. Há uma diminuição dos níveis dos linfócitos T CD4+, uma opsonização defeituosa de microrganismos invasores e uma função granulocítica alterada. Dessa forma, o paciente com MM possui problemas tanto da imunidade humoral, quanto da imunidade celular e da função neutrofílica. Além disso, existe o efeito do imunossupressor adicional do próprio tratamento, especialmente com corticoides, aumentando ainda mais o risco de infecções. Os agentes infecciosos mais comuns nas fases precoces da doença são as bactérias encapsuladas, principalmente o S. pneumoniae, seguido pelo H. influenzae. Esses agentes provocam pneumonias e sinusites de repetição. Em fases tardias e durante o tratamento, a sepse por S.Aureus ou por Gram negativos entéricos, passa a ser o problema mais frequente. Atualmente os germes mais comuns isolados em hemoculturas são os bacilos gram-negativos entéricos. O diagnóstico precoce e o pronto estabelecimento da antibioticoterapia empírico em amplo espectro são essenciais. Antibioticoterapia com sulfametoxazol/trimetropim tem se mostrado eficaz em diminuir a frequência das complicações infecciosas. A vacinação contra influenza é segura e pode beneficiar estes pacientes.
Envolvimento Renal
Cerca de metade dos pacientes com MM apresentam redução do clearence de creatinina e insuficiência renal ao diagnóstico da doença, enquanto que cerca de 25% já tem aumento da ureia e da creatinina. Esta disfunção dos rins pode ser causada por diversos fatores, predominando o “rim do mieloma” e a hipercalcemia.
“Rim do Mieloma”: as cadeias leves da imunoglobulina são pequenas o suficiente para serem filtradas pelo glomérulo e aparecerem na urina. Elas são chamadas então de Proteína de Bence Jones. Podem provocar lesões irreversíveis às células tubulares. As células tubulares proximais podem endocitar a proteína de BJ, extraindo-as do fluido tubular. Contudo, essa proteína é extremamente lesiva à essas células, levando a uma disfunção tubular proximal, a Síndrome de Fanconi (bicarbonatúria ou acidose tubular do tipo II, aminoacidúria, glicosúria, hipofosfatemia e hipouricemia). O MM é a causa mais comum dessa síndrome em adultos. Em uma fase mais avançada da neoplasia, o efeito da proteína de BJ provoca insuficiência renal crônica (Rim do Mieloma). O mecanismo é explicado pelas células tubulares proximais lesadas que não conseguem mais reabsorver a proteína de BJ, permitindo que ela alcance a alça de Henle e o néfron distal, onde então se liga à proteína de Tamm-Horsefall, formando os cilindros de cadeia leve. Esses cilindros de acumulam, obstruindo de forma generalizada o lúmen tubular e lesando outros segmentos tubulares e o interstício renal. É uma nefropatia crônica obstrutiva por cilindros (Cast myeloma nephropathy). Quanto maior for a excreção renal de cadeias leves, maior será a predisposição à nefropatia. A desidratação pode precipitar uma agudização da insuficiência renal, por aumentar a formação e concentração tubular dos cilindros de cadeia leve.
A hipercalcemia, decorrente da maior reabsorção óssea somada à imobilidade destes pacientes, é responsável pela deposição de cálcio no parênquima renal, levando à insuficiência renal crônica (nefrocalcinose). Além disso, o cálcio em excesso parece familiar a formação de cilindros compostos de cadeias leves no interior dos túbulos renais, o que leva à obstrução do fluxo tubular e precipita uma insuficiência renal aguda (IRA). O próprio cálcio, pela formação de cristais de fosfato de cálcio no sistema tubular, pode causar diretamente a IRA. Além disso, a poliúria e os vômitos, tão frequentes na crise hipercalcêmica, contribuem para a IRA pelo componente de desidratação. A hipercalcemia é a principal causa de IRA no MM.
A amiloidose AL ocorre em 10% dos pacientes com MM. A lesão glomerular pela proteína amiloide se constitui em uma outra causa de falência renal crônica em pacientes com MM. Decorre do depósito tecidual progressivo de cadeias leves que se transformam em fibrilas amiloides (coradas pelo Vermelho-Congo). Os órgãos mais afetados são: língua (macroglossia), coração (cardiomiopatia restritiva), nervos periféricos (polineuropatia) e glomérulos (nefropatia amiloide). Quando uma proteinúria é reconhecida pelo exame de urina habitual (indicando a presença de macroalbuminúria) em um paciente com MM, a chance de ser nefropatia amiloide é bem provável, pois a proteína de BJ não é detectada no exame de urina convencional (EAS, urina I). A glomerulopatia amiloide evolui, via de regra, com síndrome nefrótica manifesta. A lesão glomerular tende a ser progressiva e evolui para rins terminais em 20% dos casos. A maioria dos pacientes com amiloidose AL morre pela cardiopatia amiloide. O tratamento é o mesmo do MM, com preferencia pelo transplante autólogo. A doença da cadeia leve é uma variante da amiloidose AL, dela diferenciada pelo fato dos depósitos de cadeia leve não formarem fibrilas e serem Vermelho-Congo negativo.
A nefropatia por ácido úrico ocorre porque a hiperuricemia crônica é um achado comum nos pacientes com MM, por se tratar de uma neoplasia hematológica de alto turn over celular. Eventualmente, logo após a quimioterapia, instala-se a síndrome de lise tumoral.
Envolvimento Neurológico
As células do mieloma, provenientes do acometimento vertebral adjacente, invadem o canal espinhal e podem provocar compressão extradural da medula espinhal ou de suas raízes nervosas. As manifestações clínicas iniciais são dor radicular, frequentemente agravada pela tosse ou espirro. Os achados tardios incluem perda de função esfincteriana e paraplegia. Um outro mecanismo de compressão medular no MM é a fratura vertebral patológica. A compressão medular ( ou a sua iminência) é considerada uma urgência oncológica, necessitando tratamento imediato (inicialmente corticoterapia em alta dose, em geral com dexametasona e, assim que possível, radioterapia).
A crise hipercalcêmica é o principal mecanismo de alteração do estado de consciência no paciente com MM. Níveis de cálcio superiores a 12mg/dl já são suficientes para causar esta complicação. O paciente refere cefaleia, náuseas, vômitos e evolui para a desorientação, convulsões generalizadas, torpor e coma. No início do quadro, surge poliúria aquosa (Diabetes insipidus nefrogênica), que pode evoluir com oligúria pela deteriorização da fase aguda da função renal. Curiosamente, alguns pacientes com níveis muito altos de cálcio são assintomáticos do ponto de vista neurológico. A explicação pode ser a capacidade do componente M de se ligar ao cálcio, reduzindo a fração livre deste íon.
A polineuropatia periférica é uma complicação incomum, geralmente associada a amiloidose AL ou a síndrome POEMS. Porém é um efeito colateral comum do tratamento de MM com talidomida e/ou bortezomib.
Síndrome de Hiperviscosidade
A viscosidade normal do soro constitui-se em uma medida comparativa com a água. Em indivíduos normais, esse valor gira em torno de 1.8,o soro possui uma viscosidade que é quase o dobro da água. Algumas imunoglobulinas, principalmente IgM, seguida de IgG e IgA, quando presentes em excesso, podem levar a um aumento importante da viscosidade sérica, produzindo sinais e sintomas da síndrome da hiperviscosidade. Estas manifestaçõesconsistem em cefaleia, fadiga, distúrbios visuais, papiledema, epistaxe, hemorragias retinianas, tinido e ataxia. Os pacientes sintomáticos devem ser submetidos à métodos de plasmaferese.
Mieloma Osteoclerótico (Síndrome de POEMS)
Em cerca de 0,5 a 3% dos pacientes inicialmente diagnosticadas com MM as lesões esqueléticas apresentam um importante componente blástico, isso é, existe hipotransparência na radiografia. Tais indivídios comumente tem um mieloma osteoesclerótico, uma doença diferente do MM clássico. O mieloma osteoclerótico apresenta um menor número de lesões ósseas e tem curso indolente, com sobrevida média de 13 anos. Clinicamente, ele se expressa através da clássica síndrome POEMS (Polineuropatia, Organomegalia, Endocrinopatia, Monoclonal gamopatia e Skin changes/alterações de pele). A polineuropatia está sempre presente, sendo seu principal determinante. Trata-se de uma polineuropatia sensitivomotora simétrica, que pode levar o paciente à incapacidade física absoluta. As lesões osteoescleróticas podem ser difusas (55% dos casos) ou localizadas (45%). A organomegalia refere-se à hepatoesplenomegalia (50% dos casos), por vezes associada à linfadenopatia. A endocrinopatia mais comumente encontrada é o hipogonadismo e as principais alterações cutâneas são hiperpigmentação, hipertricose, telangiectasias, pletora e acrocianose. Todos apresentam uma gamopatia monoclonal do tipo IgA ou IgG. A doença de Castleman (adenopatia hiperplásica angiofolicular) associa-se à síndrome POEMS em 15% dos casos. O diagnóstico é firmado pela presença dos dois critérios maiores (polineuropatia + gamopatia monoclonal) com pelo menos mais uma característica (ex.: lesões osteoescleróticas). O tratamento é o mesmo da MM e os melhores resultados podem ser observados com o transplante autólogo.
LABORATÓRIO
1. Laboratório Inespecífico
2. Componente M
A pesquisa do componente M (ou paraproteína M) e sua quantificação no soro e na urina é fundamental para o diagnóstico e acompanhamento do mieloma múltiplo. O exame utilizado para a detecção deste componente no soro é a eletroforese de proteínas, feitas em placas de ágar-gel, um exame que deve ser sempre solicitado na suspeita de mieloma ou qualquer gamopatia monoclonal (ex.: em um paciente com mais de 40 anos com dor óssea e anemia ou em um indivíduo com polineuropatia a esclarecer). Na maioria das vezes, o componente M aparece como um pico alto com base estreita na faixa gama, menos comumente na faixa beta e raramente na faixa alfa-2. A quantificação do componente M é importante para o prognóstico. Níveis superiores a 3g/dl são altamente sugestivos de MM ou macroglobulinemia de Walderstrom. Níveis menores são encontrados na gamopatia monoclonal de significado indeterminado e na síndrome POEMS. Quanto maior a dosagem do componente M, pior prognóstico do paciente com MM (pois significa maior massa tumoral).
A imunoeletroforese ou imunofixação é fundamental para tipar o componente M (IgG, IgA, cadeia leve kappa ou lambda). Esse método também pode detectar um componente M em baixos níveis. O componente M urinário (proteína de Bence Jones) não costuma ser detectado na eletroforese urinária, mas aparece na imunoeletroforese, que detecta níveis tão baixos quanto 0,02 g/dl. A eletroforese de proteínas no soro detecta o componente M em cerca de 80% dos pacientes. A imunoeletroforese urinária detecta o componente M em cerca de 75% dos pacientes. A realização dos dois exames é capaz de encontrar o componente M em 99% dos casos. O tipo de componente M relaciona-se com o prognóstico e as manifestações clínicas de MM. 
O tipo mais comum é o MM-IgG, seguido pelo MM-IgA e o mieloma de cadeia leve. Neste último, o componente M é composto apenas pela cadeia leve, porém, qualquer dos componentes M formados por imunoglobulina completa pode também liberar a cadeia leve livre na circulação. De uma forma geral, a cadeia leve mais encontrada é a kappa (2:1 sobre a lambda). O MM-IgE é o mais raro.
Prognóstico: O MM-IgG é o mieloma de melhor prognóstico, com uma chance menor de IR, hipercalcemia e amiloidose. Porém cursa com um nível maior do componente M e com mais infecções. O MM-IgA causa mais hipercalcemia e hiperviscosidade, com menor chance de infecções. O mieloma de cadeia leve é considerado um tipo de mau prognóstico. Estes pacientes tem uma maior chance de IR, hipercalcemia, lesões ósseas disseminadas, amiloidose e sobrevida média mais curta. 
CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS
O diagnóstico do MM requer obrigatoriamente: plasmocitose medular >10% ou presença de plasmocitoma e mais pelo menos 1 dos seguintes:
1.Componente M no soro (>3g/dl)
2.Componente M na urina (>1g/dl)
3.Presença de lesão de órgão alvo: CARO (Calcio – hipercalcinemia, Anemia, Rim – IR, Osso – lesões ósseas líticas).
Diante de um paciente com suspeita diagnóstica de MM, os seguintes exames devem ser solicitados:
O diagnóstico diferencial deve ser feito com gamopatia monoclonal de significado indeterminado, mieloma smoldering (ou assintomático), plasmocitoma solitário.
FATORES PROGNÓSTICOS E ESTADIAMENTO
A sobrevida média do MM está em torno de 3 anos, porém ela pode variar de poucos meses a mais de 10 anos. Diversos fatores podem estar implicados na heterogeneidade desta doença, estando relacionados com pior prognóstico. Alguns dos principais podem ser detectados no exame clínico e laboratorial inicial do paciente, tais como: quantidade de componente M, grau de anemia, número de lesões ósseas, níveis de cálcio sérico, aumento de escórias nitrogenadas e níveis de beta-2-microglobulina. O nível sérico de beta-2-microbulina é o principal fator prognóstico no MM, sendo essencial para a determinação do ISS (International Staging System).
Outros fatores prognósticos de grande importância estão relacionados com características morfológicas e fenotípicas das células do mieloma, tais como: morfologia plasmablástica, presença de plasmócitos circulantes no sangue periférico e expressão de CD138 e de CD 56. Tudo isso implica em prognóstico desfavorável. No MM também foram identificadas diversas alterações moleculares e citogenéticas com relevância prognóstica. Dentre elas, a mais comum é a deleção do braço longo do cromossomo 13. Hipodiploidias e deleção do 17 também são alterações de pior prognóstico. A sobrevida média desses pacientes é de 2 a 3 anos, mesmo com tratamento intensivo.
O estadiamento de Durie-Salmon para o MM é capaz de predizer a sobrevida com base em dados laboratoriais e radiológicos, como os níveis de hemoglobina, cálcio, componente M e presença ou não de lesões ósseas líticas nas radiografias do esqueleto.
Devemos acrescentar aos estágios I, II e III, os sufixos A ou B, conforme a creatinina sérica:
A: Creatinina 2mg/dl
A sobrevida média dependerá do estágio no qual se encontra o paciente. Infelizmente, boa parte dos pacientes é diagnosticada no estágio IIIB ou IIIA. Raros são os pacientes diagnosticados no estágio I.
TRATAMENTO
Princípios da terapia
O tratamento do MM não visa a cura, mas sim o aumento de sobrevida e a melhora na qualidade de vida. O início do tratamento é reservado para pacientes sintomáticos, ou aqueles com evidência de progressão da doença (aumento progressivo da proteína M, queda da hemoglobina, aumento da creatinina, etc). 
A terapia de primeira linha do MM inclui quimioterapia convencional, quimioterapia em altas doses com suporte de células tronco hematopoiéticas (transplante autólogo) e combinações de novos agentes (talidomida, lenalidomida e bortezomib). A escolha da terapêutica inicial dependerá da elegibilidade para o transplante autólogo, assim como da presença de fatores de alto risco.
Pacientes elegíveis para transplante
O transplante autólogo é superior à quimioterapia convencional no tratamento do MM. A sobrevida em 5 anos da doença foi de 52% no transplante versus 12% na quimioterapia. Por isso, atualmente recomenda-se iniciar o protocolo do transplante em todos os pacientes com MM sintomático com idadesem contraindicações (ICC, Insuficiência hepática, doença pulmonar grave). Se o paciente for candidato a transplante autólogo, é importante evitar o uso de agentes alquilantes (melfalan) na indução, pois pode impossibilitar a coleta de células tronco.
O protocolo: O paciente virgem de tratamento inicialmente é tratado com um esquema de indução. Os dois tratamentos de indução mais comumente utilizados na atualidade são: dexametasona (pulsos de 40mg/dia por 4 dias mensalmente ou ainda 40mg/dia semanalmente) ou dexametasona associada a talidomida na dose de 50-200mg/dia. O objetivo é reduzir a carga tumoral com um esquema não tóxico para as células tronco do paciente. Em seguida, o paciente recebe fator estimulador de colônia (G-CSF) para a mobilização das células tronco, isto é, para que as células tronco (CD 34+) passem a circular no sangue periférico, desta forma, podendo ser coletadas através de aférese. Finalmente, após um esquema de condicionamento com altas doses de melfalan (200mg/m² IV), as células tronco são reinfundidas. A mortalidade do procedimento é baixa (60-70 anos, pacientes com comorbidades e baixo status de performance, em geral, são excluídos do tratamento com TMO autólogo. O esquema consagrado consiste de um agente alquilante, o melfalan(0,15mg/kg/dia por 4 dias), associado à prednisona (60mg/m²/dia por 4 dias). A administração oral de ambas as drogas produz resposta objetiva (redução da dor óssea e queda do componente M no soro) em 50 a 60% dos doentes. Uma leve mielossupressão é esperada em 2 a 3 semanas. Esse ciclo é repetido a cada 4 semanas se a contagem plaquetária estiver acima de 70.000 céls/mm³ e o número de granulócitos permanecer maior que 500 céls/mm³. O melfalan deve ter a dose reduzida na presença de IR. Se a doença não progredir rapidamente durante a terapia, devemos prescrever no mínimo 3 ciclos desta associação de drogas, antes de descontinuarmos o esquema ou mantê-lo até a resposta hematológica (fase de platô). A talidomida associada ao melfalan e a prednisona (esquema MP-TAL) produz maior taxa de resposta completa com redução significativa do risco de eventos. Em pacientes com alteração citogenética de alto risco, o esquema mais eficaz é o MPV (melfalan + prednisona + Velcade).
Os critérios de resposta incluem ausência dos sintomas, queda da síntese de imunoglobulinas do mieloma em mais de 75%, redução de mais de 95% na proteinúria de Bence-Jones e presença de menos de 5% de plasmócitos na medula óssea.
Terapia adjuvante
Recomenda-se o uso rotineiro de bifosfonatos em todo o paciente com MM e lesões ósseas líticas ou osteopenia difusa. Tais drogas reduzem comprovadamente os eventos ósseos como fraturas patológicas e compressão medular. As duas opções são: pamidronato (90mg IV em 2h) ou zolendronato (4mg IV em 15 min) a cada 4 semanas durante 2 anos. As dores ósseas são amenizadas pela própria quimioterapia e pelo uso de analgésicos.
Anemia é uma manifestação muito comum, secundária ao próprio MM, IR ou QTP. A administração de eritropoietina pode melhorar os níveis de hemoglobina e a qualidade de vida desse pacientes.
Tratamento da recidiva e doença refratária
Os esquemas anteriores podem ser usados na doença refratária ou nas recaídas, sendo necessário individualizar o plano de tratamento baseado nas drogas usadas anteriormente, nos fatores de risco e nas comorbidades. O bortezomib tem uma resposta global de 27% para terapia como agente único, podendo ser associado a outros esquemas para proporcionar melhores taxas de resposta.
Tratamento das complicações
Crise hipercalcêmica: cálcio sérico >12 mg/dl. Provoca poliúria, vômitos, desidratação, IRA e encefalopatia, sendo potencialmente fatal. Os pontos básicos do tratamento resumem-se em: SF 0,9% para manter o débito urinário entre 2000 e 3000ml/dia porque o aumento da excreção urinária de sódio associa-se a maior eliminação de cálcio. Furosemida: efeito calciúrico. Corticoterapia: prednisona 25mg, 4 vezes ao dia. Bifosfonatos: diminui atividade de osteoclastos – pamidronato de cálcio ou zolendronato.
IRA: Hidratação venosa com SF 0,9% e plasmaferese. Se associada a hipercalcemia, adiciona-se bifosfonato e se hiperuricemia, alopurinol 300mg/dia. Se síndrome urêmica, hemodiálise. 
Compressão Medular: Confirmação por meio de RNM, iniciar dexametasona (4-10mg IV a cada 6h) + radioterapia local. Cirurgia se refratária. 
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