RESUMO IMUNO DOENÇA DE CHAGAS

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Na doença de chagas: 
Agente etiológico → Trypanossoma Cruzi (protozoário) 
Podemos encontrar em alguns artigos, como sinônimo de 
doença de chagas, tripanossomíase americana. 
Vetor → Barbeiro 
Os seres humanos e animais são hospedeiros reservatórios. 
Temos basicamente duas formas clínicas: 
 Aguda → Pode ser aparente ou não, ou seja, 
sintomática ou assintomática; 
 Crônica → Iremos ter uma forma indeterminada 
(Geralmente assintomática), e temos as formas 
sintomáticas crônicas, que visa para forma cárdica, 
digestiva e cardiodigestiva. 
 
A maioria dos casos agudos, eles se resolvem ao longo 
do tempo (Algumas semanas ou meses), partem aí dessa 
forma assintomática, mas podem evoluir para a forma 
crônica da doença. 
Neste boletim epidemiológico estimativas no Brasil: 
Analisaram cerca de dois milhões de casos, para ter uma 
ideia de como é que segue essa infecção por T. Cruzi, 
se ela é mais crônica sintomática ou assintomática. 
Cerca de: 
 60% → Desenvolvem a forma assintomática 
(indeterminada); 
 30% →Desenvolvem a forma cárdiaca; 
 10% → Desenvolvem a forma digestiva. 
 
Então foi descrito em 1908 pelo pesquisador brasileiro 
Carlos Chagas, ele também pesquisava descobrir a 
malária e descobriu esse novo protozoário T. Cruzi. 
Estimativas da OMS: 
 Cerca de 8 milhões de pessoas no mundo estejam 
infectadas; 
 Mais de 300 mil casos na América Latina; 
 No Brasil varia muito a depender do estudo, ficando 
entre 01 e 04 milhões de casos. 
 Maior incidência na região norte, mas também como 
é uma doença negligenciada e subtropical afeta todo 
o nosso Nordeste, devido à presença também 
dessas espécies nativas do barbeiro. 
 
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Nesse estudo aí traz os fatores de risco, que estão 
associados à infecção pelo barbeiro: 
 Moradores em casa de mal-conservadas (casa de 
taipa); 
 Pessoas que moram em regiões próximas a mata ou 
a florestas, que moram em fazendas, que tenham 
galinheiros, com essa forma de habitat a disposição 
desse parasita. 
Temos como hospedeiros: 
 Hospedeiros mamíferos → Homem, gatos, cães, 
gambás, ratos etc. Completando ainda o ciclo 
domiciliar ou silvestre; 
 Hospedeiros invertebrado → Barbeiro 
Aqui temos esses fatores de risco que atuam 
diretamente ou indiretamente no aparecimento das 
lesões agudas, assim como nas lesões que direcionam 
para a forma crônica. 
Podemos dividir em → Fatores associados ao parasito e 
Fatores associados ao hospedeiro. 
 Fatores de risco associado ao Parasito 
Temos o polimorfismo, que é a troca de um alelo, é uma 
variação genética, que pode aparecer como mutação ou 
não. 
Nesse caso trazemos esses polimorfismos, trazendo essa 
mutação como uma consequência no desenvolvimento 
de suas formas clinicas. Essa troca antigênica que 
acontece a depender do parasita, temos ai 06 cepas 
associadas devido as trocas antigênicas nesse 
polimorfismo, e essas cepas dão origem a diversas 
subpopulações que vão determinar se aquela cepa é 
mais virulenta ou não, se ela infecta mais, se ela está 
relacionada com a forma crônica, se ela está relacionada 
com a forma mais aguda. Não vai depender apenas disso, 
vamos ter outros aspectos também. 
O parasita possui tropismo por células musculares, 
cardíacas, e também em algum momento, pelo sistema 
nervoso. 
Temos aspectos relacionados a indivíduos que moram 
em área endêmica que estão expostos a reinfecção 
também podem potencializar esse dano. 
Temos aspectos relacionados a infecções mistas, quando 
falamos de indivíduos imunossuprimidos (HIV e HTLV). 
 Fatores de risco associado ao Hospedeiro 
Temos imuno senescência do sistema imune, o 
envelhecimento do sistema imune, fatores genéticos, a 
resposta imunológica (precisamos de uma resposta 
potente para combater) e nutrição. 
Não temos um caminho que direciona a doença aguda e 
nem a doença crônica, é um conjunto de fatores. 
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Não é tão comum, mas pode ocorrer. 
Hoje temos todo o processo de triagem dos 
hemocentros do brasil, então hoje temos menos de 1% 
de infecção por essa via. 
O rompimento das células vai induzir uma reação 
inflamatória, e vamos ter alta parasitemia, devido a 
multiplicação dessa tripomastigota, teremos um aumento 
do foco de células inflamatórias no coração e sistema 
nervoso devido a esse tropismo do parasito, e com isso 
podemos ter lesões variadas desde lesões mínimas, que 
acontece na maioria dos casos com participação do 
sistema imune nesse controle, podendo evoluir a necrose 
com atuação das citocinas TH1, e células TCD8 atuando 
nesse processo de necrose dessas células, estando essa 
necrose associada com a gravidade da infecção que 
pode levar o indivíduo a óbito. 
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 Macrófago irá fagocitar o T. Cruzi e via Toll like do 
inseto, esse macrófago vai identificar o T. Cruzi e 
liberar IL12 e TNF alfa. 
 IL 12 vai estimular a célula NK a produzir interferon 
gama, e interferon gama junto com esse TNF alfa 
vai ativar esse macrófago para produzir oxido nítrico 
na tentativa de eliminar o T. Cruzi. 
 Além disso temos a IL 12 atuando nessas células NK 
que vai ativar TCD4, com expansão clonal desse 
TCD4, que vai transformar célula B em plasmócito 
para secretar anticorpo específico anti T. Cruzi. (IGG) 
 Além disso, também temos o interferon gama 
atuando nas células TCD8 as ativando, e essas células 
TCD8 vão secretar várias quimiocinas que estará 
relacionado com esse dano tecidual. 
Nas respostas imunes iniciais, o ambiente inflamatório é 
crucial para a resistência do hospedeiro à infecção (para 
eliminação dessas formas infectantes), mas também se 
estiver exacerbado pode levar à danos teciduais. 
Crianças em contato com o T. Cruzi, podem desenvolver 
essa fase aguda sintomática com exacerbação dessa 
resposta inflamatória. 
Fase aguda → Temos uma resposta do tipo TH1 
O macrófago será M1. 
 
Temos um processo de evasão do parasita:
Ao lembrarmos da formação do fagolisossomo dentro 
do macrófago para tentar destruir, o trypanossoma irá 
tentar sobreviver nesse ambiente extremamente 
oxidativo, e produz uma rede completa de enzimas 
antioxidantes como peroxidasses e SODs que irão 
proteger o parasita (neutralizar) contra essas espécies 
reativas de oxigênio e nitrogênio liberada pelos 
macrófagos. 
(Ele não irá comprar o nome dessas enzimas na prova). 
Além disso, quando temos a explosão da forma 
infectante da tripomastigota na corrente sanguínea 
teremos a ação do sistema complemento (aquelas 
moléculas solúveis) para tentar combater esse 
microrganismo invasor. 
Foi observado em estudo, que esses tripomastigotas 
também irão evadir desse sistema complemento. 
Para evitar a lise, através da formação do MAC, teremos 
a via clássica (através de C1), via das lectinas, via alternativa 
tentando culminar a formação desse MAC. 
Para evitar a lise do T. Cruzi depende de um grande 
conjunto de moléculas. Esse T. Cruzi irá secretar 
glicoproteínas na tentativa de evadir desse sistema 
complemento, onde ele irá atuar bloqueando várias 
etapas, interrompendo a montagem dessas vias. 
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Teremos por exemplo, a calreticulina, através desse 
Calre (no slide acima), ela vai bloquear através da as 
etapas iniciais da via clássica. 
Vamos ter também, outros compostos, outras 
glicoproteínas, como exemplo, CRIT, T-DAF, CRP, e 
umas microvesículas derivadas do hospedeiro que 
interrompem ou bloqueiam a montagem da C3 
convertase na via das lectinas e na via alternativa. 
Resumo: 
Então o que vai acontecer → O parasita T. Cruzi vai 
liberar glicoproteínas que vão inativar a construção do 
MAC, ou seja, teremos glicoproteínas atuando nas fases 
iniciais da via clássica, assim como glicoproteínas atuando 
nas próximas fases, impedindo a formação da C3 
convertase na via das lectinas e na via alternativa. 
Vimos que o indivíduo pode evoluir para essa fase 
crônica que iremos dividir: 
Forma assintomáticaou indeterminada, com esse 
período podendo variar de 10 a 30 anos após a infecção, 
mas com a presença do trypanossoma, estando de uma 
forma branda e muitos anos despois de contínuas 
invasões do musculo liso/estriado, dos neurônios, e uma 
eventual parasitemia, podemos ter os sintomas dessa 
fase crônica ou determinada, que seria a miocardiopatia 
e a forma digestiva. 
Forma indeterminada ou assintomática → Ainda temos 
muitas pesquisas em andamento, mas foi visto que 
teremos uma potencialização desse perfil regulatório, 
através da IL 10 e IL4, que são essas citocinas reguladoras, 
promovendo um equilíbrio e mantendo esse indivíduo 
nessa forma assintomática ou indeterminada. (Existem 
ainda outros mecanismos em estudo, mas o que 
precisamos saber agora é isso). 
Forma Determinada ou sintomática → Iremos ter a 
predominância de citocinas e algumas quimiocinas 
inflamatórias, produzindo mais interferon gama assim 
como mais TNF alfa, levando aí a essas formas cardíaca 
e digestivas. (Não é só isso, ainda existem vários estudos 
tentando entender o papel dessas quimiocinas). 
 
Essa figura acima mostra que o predomínio desse 
ambiente inflamatório, iremos ter a participação de 
algumas quimiocinas, como exemplo a CCR5 e CXCR4 
promovendo essa lesão tecidual a partir de uma estimulação 
dessas células TCD8 com a liberação de perforina e granzima 
promovendo apoptose dessas células que está relacionado 
com essa forma cardíaca. (Perfil mais TH1) 
Quando temos o predomínio desse ambiente regulatório, 
vamos ver uma participação principalmente de IL 10 
promovendo o equilíbrio e levando para essa forma 
indeterminada. (Potencialização de um perfil mais regulatório) 
 
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Importantes aspectos que ainda não foram esclarecidos: 
Ainda não se sabe quais antígenos são indutores de 
respostas patogênicas ou protetoras, não se sabe se esta 
relacionada a uma Cepa específica, ou se é um 
polimorfismo, se são fatores do hospedeiro. 
Várias questões estão ainda sem resposta em relação a 
doença de chagas principalmente quando falamos desses 
aspectos imunológicos. 
Sabemos que na miocardite aguda teremos a 
participação da forma infectante gerando ninhos de 
amastigotas e fazendo toda aquela potencialização. 
Na fase crônica foi visto que não teremos esses ninhos 
de amastigotas, não teremos a participação do parasita, 
mas teremos o dano. 
Com as pesquisas, foram criadas várias hipóteses para 
tentar explicar por que há esse dano através do sistema 
imune, pois esse indivíduo foi exposto, está na fase 
crônica da doença, mas não teremos a presença da 
forma infectante, mas há ocorrência da lesão. 
(Temos uma hipótese, que é uma das mais levantadas 
na literatura, temos outras, mas essa é a mais vista nos 
artigos para explicar esses mecanismos). 
Por que existe uma miocardite tão acentuada nessa fase 
crônica da doença? 
Temos então a hipótese da auto-imunidade. 
Isso quer dizer que: 
Teremos células cardíacas normais que possuem alguns 
receptores e que podem provocar uma reação cruzada 
com o parasita T. Cruzi, e assim, são capazes de ativar 
linfócitos TCD8 específicos (já estimulados pelo parasita) 
anti- T. Cruzi que matariam os cardiomiócitos. A morte 
de um número grande de cardiomiócitos levaria à 
miocardite chagásica. 
Podemos entender isso através da imagem abaixo: 
Temos uma resposta de TCD8 contra o antígeno de T. 
Cruzi, temos aí o T. Cruzi com seus antígenos, o 
macrófago apresentando o antígeno do T. Cruzi para o 
linfócito TCD8, TCD8 ativado irá liberar perforina 
(Perfurar essas células- fazer poros na membrana) e 
granzima (irá mediar o processo de apoptose dessas 
células). 
O grande problema é que esses linfócitos TCD8 irão ficar 
ativos, e vão ter memoria, com isso teremos uma 
resposta cruzada de TCD8 contra a esses cardiomiócitos. 
Temos alguns receptores nesses cardiomiócitos que são 
semelhantes ao do T. Cruzi. 
Quando temos esses TCD8 que já foram estimulados 
pelo T. Cruzi, ele irá identificar aquele receptor, sofrer 
expansão clonal, liberar granzima e perforina e realizar 
destruição dos cardiomiócitos, que leva aquela forma tão 
grave. 
 TCD8 identifica esse receptor presente nesse 
cardiomiócitos como antígenos. 
Temos várias outras hipóteses levantadas na literatura, 
sendo essa acima uma das hipóteses mais trazidas pelos 
estudos. 
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Temos a infecção, com a fase aguda que pode levar a 
óbito quando temos a potencialização dessa fase aguda, 
mas também esse indivíduo pode ser tratado em alguns 
casos. 
A fase indeterminada caso não seja tratada esse indivíduo 
pode levar a forma indeterminada e ele permanecer 
nessa forma indeterminada por vários anos da sua vida, 
ou ele pode dar sequência após 10, 20, 30 anos para essa 
fase crônica. 
Na fase crônica, temos essa forma cardíaca, digestória, 
podendo evoluir a óbito. Esse paciente crônico 
indeterminado caso sofra um processo de 
imunossupressão por alguns eventos (HIV, HTLV ou 
alguma infecção) pode evoluir com reativação. 
Geralmente assintomática, mas podemos ter sintomas 
inespecíficos, ou até mesmo o sinal de romanã e o 
chagoma de inoculação.. 
Alguns pacientes acabam descobrindo que tem a doença 
de chaga, durante uma doação de sangue. 
Paciente do caso da semana se encontra nessa forma. 
Alguns pacientes nessa fase indeterminada podem 
apresentar mais manifestações, não apenas uma cardite 
leve, mas podem apresentar alterações estruturais e 
funcionais do coração e trato digestivo. 
Essa forma branda, por mais que seja mínima, pode 
haver degeneração de miócitos, infiltrado inflamatório e 
processos fibróticos, e ao longo desses 30 anos pode se 
instalar a forma crônica. Essa forma branda pode 
potencializar devido a esse processo crônico, mas de fato 
a maioria desses indivíduos segue com baixa parasitemia 
e uma cardite leve. 
É necessário mais estudo nessa fase indeterminada para 
entender de fato como e porque esse perfil cursa assim 
e até quando ele vai cursar assim. 
Fase determinada ou sintomática da fase crônica: 
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Temos a infecção, com fase aguda, podendo essa fase 
aguda ser assintomática ou sintomática, caso o paciente 
realize o diagnóstico e tratamento tem uma grande 
chance de resolver o problema (Cura). 
Quanto mais progressiva a doença pior será o sucesso 
desse tratamento, quando falamos desse paciente 
crônico.