MÓDULO 5- PROBLEMA 4 UMA QUESTÃO DE HIPERSENSIBILIDADE

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MÓDULO 5 – AGRESSÃO E DEFESA
PROBLEMA 4 – UMA QUESTÃO DE HIPERSENSIBILIDADE
OBJETIVOS
1. DESCREVER O BAAR: ESTRUTURA, IMPORTÂNCIA CLÍNICA E DIFERENÇA DA COLORAÇÃO GRAM;
2. DESCREVER HANSENÍASE: PATOGÊNIA, MANIFESTAÇÕES CLINICAS E VIGILÂNCIA EPIDEMIOLÓGICA E IMPACTO SOCIAL;
3. EXPLICAR OS TIPOS DE REAÇÃO A HIPERSENSIBILIDADE.
1. DESCREVER O BAAR: ESTRUTURA, IMPORTÂNCIA CLÍNICA E DIFERENÇA DA COLORAÇÃO GRAM;
Mycobacterium
As micobactérias são bastonetes aeróbios, não formadores de endósporos. O nome myco, que significa semelhante a fungo, originou-se de sua exibição ocasional de um crescimento filamentoso. Muitas das características das micobactérias, como a coloração acidorresistente, a resistência a fármacos e a patogenicidade, são relacionadas a sua parede celular distinta, que é estruturalmente similar à das bactérias gram-negativas. Contudo, nas micobactérias a camada mais externa de lipopolissacarídeos é trocada pelos ácidos micólicos, que formam uma camada serosa e resistente à água. Isso torna as bactérias resistentes a estresses, como o ressecamento. Além disso, poucos fármacos antimicrobianos são capazes de entrar na célula. Os nutrientes entram na célula muito lentamente através dessa membrana, o que contribui para a taxa lenta de crescimento das micobactérias; algumas vezes demora semanas até que as colônias se tornem visíveis. As micobactérias incluem os patógenos importantes Mycobacterium tuberculosis, que causa a tuberculose, e M. leprae, que causa a hanseníase.
As micobactérias geralmente são separadas em dois grupos: (1) as de crescimento lento, como M. tuberculosis, e (2) as de crescimento rápido, que formam colônias visíveis em meio apropriado dentro de 7 dias. As micobactérias de crescimento lento são mais prováveis de serem patogênicas para os seres humanos.
O grupo de crescimento rápido também contém vários patógenos humanos ocasionais e não tuberculosos, que infectam mais comumente ferimentos. Contudo, estas micobactérias são encontradas com mais frequência como micróbios não patogênicos do solo e da água.
As micobactérias são bacilos aeróbios, imóveis, não formadores de esporos. A parece celular é rica em lipídios, o que torna a superfície hidrofóbica e a micobactéria resistente a vários desinfetantes e colorações comuns de laboratório. Uma vez corados, os bacilos não podem ser descorados com soluções ácidas; por isso são chamados de bactérias acidorresistentes. Pelo fato da micobactéria ser exigente, muitas crescem lentamente, dividindo-se a cada 12 á 24horas. 
As bactérias são classificadas no gênero mycobacterium com base em (1) acidoresistência, (2) presença de ácidos micólicos e (3) alto conteúdo de guanina mais citosina no DNA. 
A propriedade de ácidoressistência deve-se à presença de lipídeos singulares na superfície da célula, denominados ácidos micólicos, encontrados somente no gênero Mycobacterium, na superfície da célula micobacteriana. Os ácidos micólicos são um grupo complexo de lipídeos hidroxilados de cadeia ramificada, ligados covalentemente ao peptideoglicano da parede celular; este complexo dá à superfície celular uma consistência cerosa, hidrofóbica.
Devido a essa superfície serosa, as micobactérias não se coram adequadamente pela técnica de Gram. Uma mistura do corante vermelho básico fucsina com fenol é usada na coloração de acidorresistentes (Ziehl-Neelsen). O corante é introduzido nas células por meio de aquecimento lento, e o fenol tem como função aumentar a penetração da fucsina nos lipídeos. Após ser lavada em água destilada, a preparação é descorada com solução de álcool-ácido e uma contracoloração (coloração de contraste) com azul de metileno é feita. As células de orga nismos acidorresistentes coram-se em vermelho, enquanto o fundo e os organismos não acidorresistentes coram-se em azul. 
As micobactérias são relativamente pleomórficas, podendo apresentar crescimento ramificado ou filamentoso. No entanto, ao contrário dos filamentos de actinomicetos, os filamentos de micobactérias não formam um micélio verdadeiro. Essas bactérias podem ser divididas em dois grupos principais: as espécies de crescimento lento (p. ex., M. tuberculosis, M. avium, M. bovis e M. gordonae) e as espécies de crescimento rápido (p. ex., M. smegmatis, M. phlei, M. chelonae, M. parafortuitum). Mycobacterium tuberculosis é um típico organismo de crescimento lento, havendo o desenvolvimento de colônias visíveis, a partir de inóculos diluídos, somente após dias ou semanas de incubação. Quando crescem em meios sólidos, as micobactérias formam colônias densas, compactas e frequentemente rugosas. Essa morfologia da colônia provavelmente é decorrente do alto teor lipídico e da natureza hidrofóbica da superfície celular, que promovem a adesão das células.
Em sua maioria, as micobactérias têm necessidades nutricionais relativamente simples. Elas podem crescer em meio simples de sais minerais, tendo amônia como fonte de nitrogênio e glicerol ou acetato como única fonte de carbono e doador de elétrons. 
2. DESCREVER HANSENÍASE: PATOGÊNIA, MANIFESTAÇÕES CLINICAS E VIGILÂNCIA EPIDEMIOLÓGICA E IMPACTO SOCIAL;
O Mycobacterium leprae, um parente do M. tuberculosis, causa a doença chamada hanseníase, mais normalmente denominada doença de Hansen. A forma mais grave da hanseníase, denominada forma lepromatosa, é caracterizada por lesões rugosas e nodulares em todo o corpo, especialmente nas porções mais frias do corpo, como face e extremidades. Essas lesões são decorrentes do crescimento de células de M. leprae na pele e contêm um grande número de células bacterianas.
Assim como outras micobactérias, as células de M. leprae isoladas das lesões coram-se em vermelho-escuro pela fucsina carbólica, utilizada na técnica de coloração de organismos acidorresistentes, permitindo uma comprovação rápida e definitiva de infecção ativa. Em casos graves não tratados, as lesões desfigurantes levam à destruição de nervos periféricos, os músculos atrofiam e a função motora é comprometida. A perda de sensibilidade das extremidades leva a lesões inaparentes, como queimaduras e cortes. A perda de cálcio ósseo leva a uma diminuição lenta dos dedos e a sua transição para formas parecidas com garras em uma fase final da doença. A patogenicidade de M. leprae é decorrente de uma combinação entre a hipersensibilidade tardia e a alta invasividade do organismo, que pode crescer no interior de macrófagos e gerar lesões características. A transmissão envolve tanto o contato direto quanto a via respiratória, mas não tem o elevado potencial de contágio da tuberculose. Historicamente, a hanseníase era associada à pobreza, desnutrição, falta de saneamento e higiene. Entre outros, estes fatores afetam, sem dúvida, a capacidade do indivíduo de resistir à infecção. Muitos pacientes exibem lesões menos pronunciadas, nas quais a recuperação de células bacterianas não é possível. Esses indivíduos apresentam a forma tuberculoide da doença.
A hanseníase tuberculoide é caracterizada por uma vigorosa resposta imune e um prognóstico favorável de recuperação espontânea. O mal de Hansen em ambas as formas, assim como nas formas intermediárias entre esses dois extremos, é tratado empregando-se um protocolo de terapia de múltiplos fármacos (TMD). Este protocolo inclui uma terapia extensa de mais de um ano com uma combinação de dapsona, um inibidor da síntese do ácido fólico, rifampina (um inibidor da RNA-polimerase bacteriana) e clofazimina (um fármaco que tem como alvo a respiração bacteriana e o transporte de íons).
Até recentemente, o diagnóstico para hanseníase era baseado na identificação de células de M. leprae a partir de lesões. Entretanto, um exame de sangue rápido, barato e específico está disponível agora – o que deve ajudar muito na identificação de hanseníase na fase inicial, a forma mais tratável.
Mycobacterium leprae 
Patogênese e Imunidade
A lepra (também chamada doença de Hansen) é causada pelo M. leprae. Pelo fato de a bactéria se multiplicar muito lentamente, o período de incubação é prolongado e os sintomas desenvolvem‑seem até 20 anos após a infecção. Assim como nas infecções por M. tuberculosis, as manifestações clínicas da lepra dependem da reação imune do paciente à bactéria. A apresentação clínica da lepra varia da forma tuberculoide à forma lepromatosa. Os pacientes com lepra tuberculoide (também chamada doença de Hansen paucibacilar) apresentam uma forte reação imune celular, com muitos linfócitos e granulomas presentes nos tecidos e relativamente poucas bactérias. Como acontece nas infecções por M. Tuberculosis, em pacientes imunocompetentes as bactérias induzem a produção de citocinas que medeiam a ativação de macrófagos, fagocitose e eliminação dos bacilos. 
Os pacientes com lepra lepromatosa (doença de Hansen multibacilar) possuem uma resposta forte aos anticorpos, mas um defeito específico na resposta celular aos antígenos de M. leprae. Assim, uma abundância de bactérias é tipicamente observada nos macrófagos da derme e nas células de Schwann dos nervos periféricos. Como esperado, esta é a forma mais infecciosa de lepra.
Epidemiologia
A lepra foi primeiramente descrita em 600 a.C. e foi reconhecida em civilizações antigas da China, Egito e Índia. A prevalência global da lepra caiu dramaticamente com a disseminação da terapia eficaz. Mais de cinco milhões de casos foram documentados em 1985 e pouco mais de 300 mil casos, 20 anos depois. Atualmente, 90% dos casos são observados no Brasil, Madagascar, Moçambique, Tanzânia e Nepal. A lepra é disseminada por contato pessoa‑pessoa. Embora a rota mais importante de infecção seja desconhecida, acredita‑se que M. leprae seja disseminada pela inalação de aerossóis infecciosos ou pelo contato da pele com secreções respiratórias ou exsudados de feridas. Numerosas quantidades de M. leprae são encontradas em secreções nasais de pacientes com lepra lepromatosa.
M. leprae não cresce em culturas livres de células. Dessa forma, a confirmação laboratorial da lepra requer achados histopatológicos consistentes com a doença clínica, teste de pele de reatividade à lepromina na lepra tuberculoide ou observação de bactérias acidorresistentes em material coletado das lesões de pacientes com lepra lepromatosa.
Doenças Clínicas
A lepra é uma infecção crônica que afeta a pele e os nervos periféricos. O espectro do envolvimento tecidual é influenciado pelo estado imune do paciente, como observado previamente . A forma tuberculoide é mais branda e caracterizada por manchas de pele não pigmentada. A forma lepromatosa está associada a lesões de pele desfigurantes, nódulos, placas, espessamento da derme e envolvimento da mucosa nasal.
MICROBIOLOGIA
Hanseníase
Mycobacterium leprae provavelmente é a única bactéria capaz de crescer no sistema nervoso periférico. Essa distinção, no entanto, provavelmente é compartilhada pela bactéria recém-descoberta (em 2008) M. lepromatosis, também associada à hanseníase, de ocorrência principal no México e no Caribe. 
A doença de Hansen, ou hanseníase, é o nome mais formal da lepra; muitas vezes, é utilizado para se evitar a pronúncia do nome temido.
Esta bactéria apresenta temperatura ótima de crescimento de 30°C e mostra preferência pelas regiões mais frias e externas do corpo humano. Ela sobrevive à ingestão pelos macrófagos e, por fim, invade as células da bainha de mielina do sistema nervoso periférico, onde a sua presença causa danos aos nervos, devido à resposta imune celular. Estima-se que M. leprae tenha um tempo de geração muito longo, cerca de 12 dias. M. leprae e M. lepromatosis nunca foram cultivados em meios artificiais. Descobriu-se que os tatus são uma maneira útil de cultivar o bacilo da hanseníase; eles apresentam uma temperatura de 30 a 35°C e muitas vezes são infectados na natureza. Hoje, esses animais são muito comuns nos estados mais quentes dos Estados Unidos, desde o Texas até a Flórida. Diversas pessoas contraíram hanseníase a partir do contato com tatus no Estado do Texas. Provavelmente, hoje a forma mais eficiente de se cultivar a bactéria M. leprae seja por meio da inoculação das patas de camundongos nude. A possibilidade de cultivar a bactéria em um animal é inestimável para a avaliação de fármacos quimioterápicos.
A hanseníase ocorre em duas formas principais (embora formas limítrofes também sejam reconhecidas), que, aparentemente, refletem a eficácia do sistema imune celular do hospedeiro. A forma tuberculoide (neural) é caracterizada por áreas da pele que perderam a sensibilidade e estão circundadas por uma borda de nódulos. A doença tuberculoide ocorre em pessoas que apresentam reações imunes efetivas. A recuperação algumas vezes ocorre de forma espontânea.
Na forma lepromatosa (progressiva) da hanseníase, células da pele são infectadas, e nódulos desfigurantes formam-se por todo o corpo. Pacientes com esse tipo de hanseníase têm o mínimo de resposta imune celular eficaz, e a doença já progrediu do estágio tuberculoide. As membranas mucosas do nariz tendem a se tornar afetadas, e uma aparência de face de leão está associada com esse tipo de hanseníase. Deformações da mão em forma de garra e necrose considerável do tecido podem ocorrer.
A progressão da doença é imprevisível, e remissões podem se alternar com rápida deterioração.
O modo exato de transmissão do bacilo da hanseníase é incerto, mas os pacientes com hanseníase lepromatosa liberam grandes quantidades do bacilo em suas secreções nasais e nos exsudatos (material de exsudação) de suas lesões. A maioria das pessoas provavelmente adquire a infecção quando as secreções contendo o patógeno entram em contato com suas mucosas nasais. Entretanto, a hanseníase não é muito contagiosa, sendo muitas vezes transmissível apenas entre pessoas que têm um contato prolongado ou íntimo. O tempo desde a infecção até o aparecimento dos sintomas geralmente é medido em anos, embora as crianças possam apresentar um período menor de incubação. A morte geralmente não é decorrente da hanseníase em si, mas sim de complicações, como a tuberculose. Muito do medo da hanseníase pelo público pode ser atribuído às referências históricas e bíblicas da doença. Na Idade Média, as pessoas com hanseníase eram rigidamente excluídas da sociedade europeia normal e, algumas vezes, portavam sinos para que as outras pessoas as evitassem. Esse isolamento talvez tenha contribuído para o desaparecimento quase completo da doença na Europa. Contudo, os pacientes com hanseníase não são mais mantidos em isolamento, pois em poucos dias podem se tornar não contagiosos pela administração de fármacos sulfonas. 
O National Leprosy Hospital, em Carville, Louisiana, costumava abrigar várias centenas de pacientes, mas foi fechado, em 1999. A maioria dos pacientes atualmente é tratada em clínicas médicas, de forma ambulatorial.
O teste diagnóstico padrão para a hanseníase consiste em uma amostra de biópsia de pele retirada da margem de uma lesão ativa. A interpretação dessa amostra de forma confiável, o reconhecimento de danos teciduais característicos e a identificação do bacilo acidorresistente dentro dos nervos requerem um patologista experiente. Procedimentos associados, como o esfregaço de raspado intradérmico (slit-skin), podem ser usados para enumerar as bactérias acidorresistentes na pele infectada.
Um método desenvolvido recentemente consiste em um exame de sangue de baixo custo para a identificação da hanseníase, que pode detectar a infecção precocemente, entre 9 a 12 meses, antes do início dos sintomas clínicos mais prejudiciais. Esse teste foi aprovado para uso no Brasil.
A dapsona (sulfona), a rifampicina e a clofazimina, corante solúvel em gordura, são os principais fármacos utilizados para o tratamento, geralmente em combinação. O regime de tratamento do OMS para a hanseníase paucibacilar exige 6 meses; para a forma multibacilar, o tratamento é estendido a 24 meses. Uma vacina tornou-se comercialmente disponível na Índia, em 1998. Ela é usada como suplemento à quimioterapia. Outras vacinas que poderiam ser úteis na prevenção estão sendo testadas. Uma descoberta encorajadora é que a vacina Bacillus Calmete-Guérin(BCG) para a tuberculose (também causada por uma espécie de Mycobacterium) oferece alguma proteção contra a hanseníase.
MADIGAM
MINISTÉRIO DA SAÚDE
O que é hanseníase?
A hanseníase é uma doença crônica, infectocontagiosa, cujo agente etiológico é o Mycobacterium leprae, um bacilo álcool-ácido resistente, fracamente gram-positivo, que infecta os nervos periféricos e, mais especificamente, as células de Schwann. A doença acomete principalmente os nervos superficiais da pele e troncos nervosos periféricos (localizados na face, pescoço, terço médio do braço e abaixo do cotovelo e dos joelhos), mas também pode afetar os olhos e órgãos internos (mucosas, testículos, ossos, baço, fígado, etc.).
Os pacientes diagnosticados com hanseníase têm direito a tratamento gratuito com a poliquimioterapia (PQT-OMS), disponível em qualquer unidade de saúde. O tratamento interrompe a transmissão em poucos dias e cura a doença.
Como se transmite a hanseníase? Como se pega hanseníase?
A hanseníase é transmitida por meio de contato próximo e prolongado de uma pessoa suscetível (com maior probabilidade de adoecer) com um doente com hanseníase que não está sendo tratado. Normalmente, a fonte da doença é um parente próximo que não sabe que está doente, como avós, pais, irmãos, cônjuges, etc. A bactéria é transmitida pelas vias respiratórias (pelo ar), e não pelos objetos utilizados pelo paciente. Estima-se que a maioria da população possua defesa natural (imunidade) contra o M. leprae. Portanto, a maior parte das pessoas que entrarem em contato com o bacilo não adoecerão. É sabido que a susceptibilidade ao M. leprae possui influência genética. Assim, familiares de pessoas com hanseníase possuem maior chance de adoecer.
Quadro clínico e diagnóstico (quando pensar em hanseníase?)
Os principais sinais e sintomas da hanseníase são:
• Áreas da pele, ou manchas esbranquiçadas (hipocrômicas), acastanhadas ou avermelhadas, com alterações de sensibilidade ao calor e/ou dolorosa, e/ou ao tato; • Formigamentos, choques e câimbras nos braços e pernas, que evoluem para dormência – a pessoa se queima ou se machuca sem perceber; • Pápulas, tubérculos e nódulos (caroços), normalmente sem sintomas; • Diminuição ou queda de pelos, localizada ou difusa, especialmente nas sobrancelhas (madarose); • Pele infiltrada (avermelhada), com diminuição ou ausência de suor no local.
Além dos sinais e sintomas mencionados, pode-se observar: 
• Dor, choque e/ou espessamento de nervos periféricos; • Diminuição e/ou perda de sensibilidade nas áreas dos nervos afetados, principalmente nos olhos, mãos e pés; • Diminuição e/ou perda de força nos músculos inervados por estes nervos, principalmente nos membros superiores e inferiores e, por vezes, pálpebras; • Edema de mãos e pés com cianose (arroxeamento dos dedos) e ressecamento da pele; • Febre e artralgia, associados a caroços dolorosos, de aparecimento súbito; • Aparecimento súbito de manchas dormentes com dor nos nervos dos cotovelos (ulnares), joelhos (fibulares comuns) e tornozelos (tibiais posteriores); • Entupimento, feridas e ressecamento do nariz; • Ressecamento e sensação de areia nos olhos.
De acordo com a Organização Mundial da Saúde (WORLD HEALTH ORGANIZATION, 1998; c2016), para fins operacionais de tratamento, os doentes são classificados em paucibacilares (PB – presença de até cinco lesões de pele com baciloscopia de raspado intradérmico negativo, quando disponível) ou multibacilares (MB – presença de seis ou mais lesões de pele OU baciloscopia de raspado intradérmico positiva). O Brasil também utiliza essa classificação. Entretanto, alguns pacientes não apresentam lesões facilmente visíveis na pele, e podem ter lesões apenas nos nervos (hanseníase primariamente neural), ou as lesões podem se tornar visíveis somente após iniciado o tratamento. Assim, para melhor compreensão e facilidade para o diagnóstico, neste guia utilizamos a classificação de Madri (1953): hanseníase indeterminada (PB), tuberculóide (PB), dimorfa (MB) e virchowiana (MB).
VIGILÂNCIA EPIDEMIOLÓGICA
Hanseníase é Doença de Notificação Compulsória em todo o Território Nacional.
A vigilância epidemiológica, de acordo com o guia de Vigilância Epidemiológica do Centro Nacional de Epidemiologia do Ministério da Saúde (CENEPI/MS) “corresponde a um conjunto de ações que proporcionam o conhecimento, a detecção ou a prevenção de qualquer mudança nos fatores determinantes e condicionantes de saúde individual ou coletiva, com a finalidade de recomendar e adotar medidas de prevenção e controle das doenças e agravos”.
Ela objetiva embasar tecnicamente, de forma permanente, a execução de ações de controle de doenças e agravos, disponibilizando para tanto, informações atualizadas sobre a ocorrência dessas doenças, bem como dos seus fatores condicionantes em uma área geográfica ou população determinada.
A vigilância epidemiológica tem funções intercomplementares que são operacionalizadas através de um ciclo completo de atividades específicas e inter-relacionadas, que devem, necessariamente, ser desenvolvidas de modo contínuo. São elas:
• Obter informações atualizadas sobre a doença e sobre o seu comportamento epidemiológico, numa determinada população de uma determinada área geográfica, para que as medidas de intervenção pertinentes possam ser desencadeadas com oportunidade e eficácia. Para isso, desenvolve as seguintes atividades:
- coleta de dados sobre a doença; - processamento dos dados; - análise e interpretação dos dados: informações sobre o comportamento epidemiológico da doença. • Orientar e avaliar as atividades de controle da doença. A partir das informações sobre a doença e sobre o seu comportamento epidemiológico desenvolve e/ou orienta as seguintes atividades: - recomendação de atividades de controle; - promoção das atividades de controle; - avaliação das atividades de controle - informações sobre essas atividades. • Divulgar informações sobre a doença e seu comportamento epidemiológico e sobre as atividades de controle para a população em geral e para os responsáveis pelas atividades de controle. 
A vigilância epidemiológica da hanseníase é realizada através de um conjunto de atividades que fornecem informações sobre a doença e sobre o seu comportamento epidemiológico, com a finalidade de recomendar, executar e avaliar as atividades de controle da hanseníase. Visa também, divulgar informações sobre a doença e sobre as atividades de controle realizadas, tanto para os responsáveis por essas atividades, como para a população em geral. As atividades de controle da hanseníase visam a descoberta precoce de todos os casos de hanseníase existentes na comunidade e o seu tratamento. O objetivo dessas atividades é controlar a doença, reduzindo a sua prevalência, a menos de um caso em 10.000 habitantes, quebrando assim a cadeia epidemiológica da doença e a produção de novos casos. A descoberta de casos de hanseníase implica a busca de portadores da doença não tratados anteriormente. Essa busca inclui uma série de atividades essenciais na estratégia de controle da doença. A detecção precoce de casos é fundamental para prevenir as incapacidades causadas pela doença e para controlar os focos de infecção, contribuindo para a eliminação da hanseníase como problema de saúde pública. O tratamento integral da hanseníase, como visto anteriormente, é constituído pelo: a) tratamento PQT (Tratamento Poliquimioterápico) que mata o bacilo, previne as incapacidades e deformidades provocadas pela doença e cura o doente; b) acompanhamento do caso, visando diagnosticar e tratar precocemente eventuais neurites, efeitos colaterais dos medicamentos e estados reacionais da doença, bem como manter a regularidade do tratamento para que o paciente possa ter alta no tempo previsto; e c) prevenção de incapacidades, através de técnicas simples, nas unidades de saúde, e de orientação ao paciente para a realização de auto cuidados. É de fundamental importância envolver o paciente e familiares na adesão ao tratamento, para que estes possam ser responsáveis, tanto quantoa equipe de saúde, pelo tratamento e cura da doença.
EXPLICAR OS TIPOS DE REAÇÃO A HIPERSENSIBILIDADE
Hipersensibilidade de contato: Estado de responsividade imune a certos agentes químicos que leva a reações de hipersensibilidade do tipo retardada mediada por células T após contato com a pele. Substâncias que disparam a hipersensibilidade de contato, incluindo íons de níquel e urishiol na erva venenosa, se ligam e modificam as próprias proteínas nas superfícies das APCs, que são então reconhecidas pelas células CD4+ ou CD8+.
Hipersensibilidade do tipo retardada (DTH, do inglês delayed-type hypersensitivity): Uma reação imune na qual a ativação de macrófagos dependente de célula T e a inflamação causam lesão tecidual. Uma reação DTH à injeção subcutânea de antígeno frequentemente é usada como um ensaio para a imunidade mediada por célula (p. ex., teste cutâneo com derivado de proteína purificada para a imunidade ao Mycobacterium tuberculosis).
Hipersensibilidade imediata: Tipo de reação imune responsável pelas doenças alérgicas, que é dependente da ativação mediada por antígeno de mastócitos teciduais recobertos por IgE. Os mastócitos liberam mediadores que induzem aumento na permeabilidade vascular, vasodilatação, contração de músculo liso bronquial e visceral inflamação local.
A imunidade adaptativa tem a importante função de defesa do hospedeiro contra infecções microbianas, mas as respostas imunológicas também são capazes de produzir lesão tecidual e doenças. Os distúrbios causados por respostas imunes são chamados de hipersensibilidade. Este termo surgiu da definição clínica de imunidade como uma sensibilidade, baseando-se na observação de que um indivíduo que tenha sido exposto a um antígeno exibe uma reação detectável, ou torna-se sensível, a encontros subsequentes com esse antígeno. Em geral, as respostas imunes erradicam os organismos infectantes sem provocar graves lesões aos tecidos do hospedeiro. No entanto, essas respostas são, algumas vezes, controladas de maneira inadequada, inapropriadamente direcionadas aos tecidos do hospedeiro ou desencadeadas por microrganismos comensais ou antígenos ambientais, os quais geralmente são inofensivos. Nestas situações, a resposta imune, normalmente benéfica, torna-se a causa da doença.
Causas da hipersensibilidade
As respostas imunes contra antígenos de diferentes fontes podem ser a causa subjacente de distúrbios de hipersensibilidade.
• Autoimunidade: reações contra antígenos próprios. A falha dos mecanismos normais de autotolerância resulta em reações contra as próprias células e tecidos. Esse fenômeno é chamado de autoimunidade (Cap. 15). As doenças causadas por reações de autoimunidade são denominadas doenças autoimunes. Estima-se que as doenças autoimunes afetem, pelo menos, 2% a 5% da população nos países desenvolvidos, de modo que essa incidência é crescente. Muitas dessas doenças são comuns em indivíduos da faixa etária entre 20 a 40 anos de idade. Elas também são mais comuns em mulheres do que em homens, por motivos ainda desconhecidos. As doenças autoimunes são crônicas e debilitantes e representam um enorme fardo médico e econômico. Embora no passado, o tratamento para esses distúrbios tenha se mostrado frustrantes, foram desenvolvidas muitas abordagens novas e eficazes no início do século XXI com base em princípios científicos. Os mecanismos de autoimunidade foram descritos no Capítulo 15. Neste capítulo, apresentaremos diversas doenças autoimunes para ilustrar como a autoimunidade pode causá-las.
• Reações contra microrganismos. As respostas imunes contra antígenos microbianos podem causar doença se as reações forem excessivas ou se os microrganismos forem anormalmente persistentes. As respostas das células T contra microrganismos persistentes podem dar origem a uma inflamação grave, algumas vezes, com a formação de granulomas; esta é a causa da lesão tecidual observada na tuberculose e algumas outras infecções crônicas. Se forem produzidos anticorpos contra antígenos microbianos, eles podem se ligar aos antígenos para produzir imunocomplexos, que se depositam nos tecidos e desencadeiam inflamação. Raramente, os anticorpos ou células T contra um microrganismo apresentarão uma reação cruzada com o tecido do hospedeiro. Em algumas doenças que envolvem o trato intestinal, denominadas doença do intestino irritável, a resposta imune é direcionada contra bactérias comensais que normalmente residem no intestino e não causem danos. Muitas vezes, os mecanismos que uma resposta imune usa para erradicar um microrganismo patogênico requerem a morte das células infectadas e, por conseguinte, causam lesão do tecido do hospedeiro. Por exemplo, na hepatite viral, o vírus que infecta as células hepáticas não é citopático, mas é reconhecido como estranho pelo sistema imunológico. Os linfócitos T citotóxicos (CTLs) tentam eliminar as células infectadas, e essa resposta imune normal danifica as células do fígado. Esse tipo de reação normal não é considerada hipersensibilidade.
• Reações contra antígenos ambientais. A maioria dos indivíduos saudáveis não reage contra substâncias ambientais comuns, em geral inofensivas, mas quase 20% da população é anormalmente responsiva a uma ou mais destas substâncias. Esses indivíduos produzem anticorpos imunoglobulina E (IgE) que causam doenças alérgicas (Cap. 20). Alguns indivíduos tornam-se sensibilizados a antígenos ambientais e substâncias químicas, que, em contato com a pele, desenvolvem reações de células T que levam à inflamação mediada por citocinas, resultando em sensibilidade de contato. Em todas essas condições, os mecanismos de lesão do tecido são os mesmos normalmente observados na eliminação de agentes infecciosos. Esses mecanismos incluem respostas imunes inatas e adaptativas que envolvem fagócitos, anticorpos, linfócitos T, mastócitos e várias outras células efetoras, além dos mediadores da inflamação. O problema na hipersensibilidade é que a resposta imune não é controlada adequadamente. Como os estímulos para essas respostas imunes anormais são difíceis ou impossíveis de se eliminar (p. ex., autoantígenos, microrganismos comensais e antígenos ambientais) e o sistema imune possui muitas alças de retroalimentação positiva intrínsecas (mecanismos de amplificação), sempre que uma resposta imune patológica é iniciada, é difícil controlá-la ou interrompê-la. Dessa maneira, as doenças de hipersensibilidade tendem a ser crônicas e progressivas, representando verdadeiros desafios terapêuticos na clínica médica.
Mecanismos e classificação das reações de hipersensibilidade
As hipersensibilidades são geralmente classificadas de acordo com o tipo de resposta imune e o mecanismo efetor responsável pela lesão celular e tecidual.
A hipersensibilidade imediata (hipersensibilidade do tipo I), causada por anticorpos IgE específicos para antígenos ambientais, é o tipo mais prevalente de hipersensibilidade e será descrita separadamente no Capítulo 20. A hipersensibilidade imediata, comumente chamada de alergia ou atopia, é o exemplo de doença resultante da ativação de células T auxiliares produtoras de IL-4, IL-5 e IL-13, classicamente denominadas células TH2, onde as células T estimulam a produção de anticorpos IgE e a inflamação.
• Os anticorpos IgG e IgM podem causar lesão tecidual por meio da ativação do sistema complemento, recrutando células inflamatórias e interferindo nas funções celulares normais. Alguns desses anticorpos são específicos para antígenos de determinadas células ou da matriz extracelular e são encontrados ligados a essas células ou tecidos ou como anticorpos livres na circulação; as doenças induzidas por esses anticorpos são chamadas de hipersensibilidade do tipo II. Outros anticorpos podem formar imunocomplexos na circulação – de modo que os complexos são subsequentemente depositados nos tecidos, particularmente nas paredes dos vasos sanguíneos – e causar lesões. As doenças decorrentes de imunocomplexos também são chamadas de hipersensibilidade do tipo III.
• A lesão tecidual pode ocorrer em razãodos linfócitos T que induzem inflamação ou matam diretamente as células-alvo; tais condições são chamadas de hipersensibilidade do tipo IV. Elas são causadas principalmente pela ativação de células T auxiliares CD4+, as quais secretam citocinas que promovem a inflamação e ativam os leucócitos, especialmente neutrófilos e macrófagos. As células T auxiliares também estimulam a produção de anticorpos que danificam os tecidos e induzem a inflamação. Os CTLs contribuem para a lesão de tecidos em determinadas doenças. Essa classificação é útil porque diferentes tipos de respostas imunopatológicas mostram distintos padrões de lesão tecidual e podem variar em relação à especificidade para o tecido. Como resultado, os diferentes mecanismos imunológicos produzem distúrbios com características clínicas e patológicas distintas. No entanto, em humanos, as doenças imunológicas são frequentemente complexas e causadas por combinações de respostas imunes humorais e mediadas por células, além de múltiplos mecanismos efetores. Essa complexidade não é surpreendente, dado que um único antígeno pode normalmente estimular ambas as respostas imunes humoral e mediada por células, nas quais são produzidos diversos tipos de anticorpos e de células T efetoras. Como os principais componentes da patologia e das manifestações clínicas dessas doenças são os múltiplos mecanismos que podem estar envolvidos e a repetição dos ataques de inflamação, eles podem ser, algumas vezes, agrupados sob a designação de doenças inflamatórias imunomediadas. Como discutiremos mais adiante neste capítulo, essas doenças, quando agrupadas, também possuem algum valor clínico, uma vez que muitas delas são tratadas com os mesmos agentes biológicos ou com agentes relacionados. Na discussão que se segue, utilizaremos as descrições que identificam os mecanismos patogênicos, em vez das designações numéricas menos informativas para os tipos de hipersensibilidade. Com esta introdução, vamos proceder a uma discussão sobre doenças mediadas por anticorpos e por células T.
REAÇÃO DE HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO I 
Reações de hipersensibilidade do tipo I também são conhecidas como reações imediatas e são vistas na anafilaxia, asma alérgica e eczema. O indivíduo deve ter sido sensibilizado pelo antígeno previamente para correr o risco de desenvolver uma reação destas. A primeira exposição produziria imunoglobulinas E (IgE) específicas ao antígeno, então uma memória para esta IgE é guardada pelas células de memória. A hipersensibilidade acontece na exposição subsequente ao antígeno, em que induz-se grande produção de IgE, que por sua vez irá se ligar aos receptores Fcε dos mastócitos. A interação dos mastócitos ligados a IgE com o antígeno induz a sua degranulação e libera mediadores inflamatórios. 
Mastócitos contem histamina. Quando eles degranulam, a histamina liberada causa aumento da permeabilidade vascular e vasodilatação que contribuem para o efeito imediato visto em reações de hipersensibilidade do tipo I. Outros fatores liberados pela degranulação são quimiotáticos, responsáveis pelo aumento de eosinófilos e basófilos na circulação, assim como fatores de ativação plaquetária, que contribuirão para as mudanças vasculares vistas nestas reações. 
Embora descrita como reação de hipersensibilidade imediata, estas reações em geral possuem componentes mais lentos, que ocorrerem de 4 a 6 horas depois. Estas reações mais demoradas possuem duas etiologias: a síntese de leucotrienos e prostaglandinas, que possuem propriedades vasoativas semelhantes à histamina e a liberação de interleucina-4 pelas células T helper 2 (Th2), resultando em um recrutamento ainda maior de células inflamatórias. Este secundo pico da reação é conhecido como a fase tardia e pode durar até 24 horas após a exposição. O uso de corticosteroides na fase imediata irá reduzir ou eliminar esta reação secundária. 
Anafilaxia 
A maioria das reações do tipo I ocorrem localmente como resultado da produção de IgE por inalação ou ingestão de antígenos como pode ser visto em alergia a pólen ou alimentos. Anafilaxia é o exemplo mais dramático de uma reação de hipersensibilidade tipo I que resulta de uma disseminação sistêmica do antígeno. 
O tempo de curso para a anafilaxia depende da forma com que o antígeno foi recebido. Se for de forma sistêmica para um individuo sensibilizado, por exemplo, através uma picada de abelha ou droga endovenosa, anafilaxia ocorre rapidamente. Quando o antígeno é absorvido através da pele ou trato gastrointestinal, o inicio dos sintomas anafiláticos pode ser mais lento, como em uma alergia ao látex ou amendoim. 
Independente do tempo, o mecanismo subjacente das anafilaxias é os mesmo. A patologia deve-se a uma degranulação maciça seguida de uma disseminação da histamina liberada após a exposição ao antígeno em um indivíduo sensibilizado. A histamina causa contração dos músculos lisos, aumento da permeabilidade vascular e vasodilatação que resultam nos sinais clássicos vistos na anafilaxia como rash urticarial, broncoespasmo, inchaço facial e colapso cardiovascular. O uso de adrenalina pode antagonizar os efeitos da histamina ao agir nos receptores alfa e beta, causando respectivamente vasoconstrição e bronco dilatação. A adrenalina também ajuda a reduzir a permeabilidade vascular 
 Reações anafilactóides 
Uma questão comum a ser apresentada em exames é a diferença entre as reações anafiláticas e anafilactóides. As reações anafilactóides são reações semelhantes às anafiláticas, também resultam da degranulação de mastócitos e disseminação da histamina liberada. Porém, nestas reações o estímulo inicial aos mastócitos não depende da interação com o IgE ligado ao antígeno. Ao invés disto, os mastócitos são estimulados diretamente por certas substâncias. Exemplos de substâncias anafilactóides incluem amidos dextranos, fluoresceína e contrastes radiopacos. Entretanto, estas reações não ocorrem em todos os indivíduos expostos a estes compostos. 
 
Reações anafilactóides podem ser responsáveis por casos de colapso cardiovasculares severos durante a anestesia; entretanto, o tratamento para ambas, reações de anafilaxia e anafilactóide, é o mesmo, e os protocolos para seu manuseio devem ser seguidos. O uso o teste de triptase de mastócitos irá apenas confirmar a degranulação dos mesmos, não mostrando nenhuma diferença entre as duas. Se há suspeita de ração anafilactóide, é preciso procurar ajuda de um expert em imunologia e excluir anafilaxia. 
 Atopia
Alguns indivíduos são mais propensos a doenças alérgicas que outros devido a uma predisposição própria a atopia. Como discutido no tutorial anterior, células Th2 estão envolvidas na ativação de células B que produzirão imunoglobulina e podem aumentar a produção de IgE. Indivíduos atópicos possuem uma alteração no balanço de células T helper e predomínio da resposta Th2. Isto leva a uma tendência intrínseca a produção de IgE a antígenos externos comuns, portanto, estes indivíduos estão mais propensos a experimentar reações de hipersensibilidade tipo I como asma, eczema e até anafilaxia. 
REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE TIPO II
Reações de hipersensibilidade tipo II são consideradas mediadas por anticorpos. Elas ocorrem quando um anticorpo ou imunoglobulina é produzida em resposta a um antígeno não danoso, resultando em uma reação imunológica indesejada. Como discutido no tutorial I, imunoglobulinas são vitais para proteção contra patógenos externos; elas opsonizam células para posterior destruição pelos leucócitos, além de recrutar mais células da resposta imune, resultando em uma reação inflamatória. 
Elas podem ocorrer quando as células B que produzem imunoglobulinas contra células nativas não são destruídas durante seu desenvolvimento. Quando isto ocorre, os indivíduos correm o risco de desenvolver alguma doença autoimune, podendo ser em um órgão específico ou anemia hemolítica autoimune. O exemplo de doença autoimune em órgão específico devido a reação de hipersensibilidade tipo II é a Síndrome de Goodpasture. Nesta condição, anticorpossão produzidos contra colágeno tipo IV, encontrado nas membranas dos pulmões e no glomérulo. A ligação do anticorpo ao colágeno induz a inflamação e subsequente dano a membrana basal, deixando-a não funcional. 
Outros exemplos de doenças autoimunes por reação do Tipo II são anemia hemolítica autoimune, em que há anticorpos específicos para antígenos de eritrócitos e miastenia graves, em que anticorpos são produzidos contra receptores de acetilcolina. A destruição de ambos os alvos ocorrem, acarretando em anemia e fraqueza neuromuscular, respectivamente. 
Algumas reações do tipo II ocorrem em resposta a antígenos externos ou células transfundidas ou transplantadas. Nestes casos, embora não desejada, esta reação ocorre devido a um sistema imunológico funcionante. O risco da rejeição em transplantes e transfusões é reduzido ao comparar o tecido do doador e do receptor.
REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE TIPO III
 Reações de hipersensibilidade do tipo III ocorrem pelo depósito de complexos imunológicos, o que resulta em uma ativação complementar e inflamação. Por esta razão, elas também são conhecidas como reação de hipersensibilidade mediada por complexos imunes. Em um indivíduo saudável, os complexos antígeno:anticorpo são mantidos como complexes solúveis no sangue pelas proteínas C2 e C4 do sistema complemento. Estes complexos imunes ligam-se a receptores do complemento ou de células vermelhas, permitindo seu transporte até o baço, onde os complexos serão removidos e destruídos. A patologia pode ser percebida quando a produção de complexos é maior que o clearance. 
Quando há produção excessiva de complexos imunes, pode ocorrer precipitação. Isto leva a ativação do complemento, recrutamento de células imunológicas e dano tecidual pela liberação de mediadores inflamatórios e radicais livres. As áreas afetadas pela precipitação dos complexos costumam ser locais de filtração, como os glomérulos, sinóvias e a membrana basal epidermal. 
Alguns indivíduos são mais propensos a terem uma reação de hipersensibilidade tipo III; isto pode ser devido a tendências intrínsecas ou pelo processo de doenças prévias. Tendências inerentes devem-se a deficiência das proteínas C2 e C4 do complemento, o que aumenta a precipitação por diminuir a solubilidade dos complexos. Lupus Eritematoso Sistêmico (LES) é um exemplo de doença pré-existente com risco aumentado de reação de hipersensibilidade tipo III. Isto pode ser devido a redução de receptores de células complemento em suas células vermelhas, levando a uma diminuição do clearance. 
Em alguns casos de hipersensibilidade tipo III, a patologia é induzida por uma alta carga antigênica. Isto é visto em Alveolite Alérgica Extrínseca ou Pulmão de Fazendeiro, em que a inalação de partículas de lixo orgânico produzem uma grande quantidade de complexos imunes nos pulmões, causando inflamação alveolar. Como mencionado, os glomérulos são locais comuns para a reação de hipersensibilidade tipo III devido a sua função de filtrar o plasma. Existem inúmeras formas de o complexo imune danificar o glomérulo, porém a mais comum é a nefropatia por IgA ou doença de Berger. Esta é o resultado da deposição de complexos com IgA no mesângio dos glomérulos. A deposição de complexos imunes também é responsável pelo dano renal visto em glomerulonefrite pós-estreptocócica e LES. 
A púrpura de Henoch-Schönlein é uma doença sistêmica caracterizada por vasculite, rash, dor nas articulações, dor abdominal e ocasionalmente glomerulonefrite. Esta condição também é resultado de reações de hipersensibilidade tipo II e aparece pela deposição disseminada de IgA contendo complexos. 
Outras doenças cujas condições devem-se a reações de hipersensibilidade tipo III incluem artrite reumatoide, na qual os complexos imunes se depositam na sinóvia das articulações e dermatite herpetiforme, a qual causa bolhas na pele devido a deposição de IgA com complexo na derme.
REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE TIPO IV 
As reações de hipersensibilidade tipo IV surgem através de reações estimuladas por antígenos específicos de Células T. Estas reações podem levar mais de 12 horas para se desenvolver e, portanto, também são conhecidas como reações de hipersensibilidade tardias. Tipicamente estas reações ocorrem após o contato de um antígeno sensibilizante com a pele, em que os efeitos são visualizados como dermatite de contato. O antígeno é pego no local por células da resposta inata, como macrófagos, que então agem como apresentadoras de antígenos e ativam células T CD4+ específicas para os antígenos. As células T ativadas desta forma tendem a adotar um perfil de Th1 e migrar para a área com alta concentração de antígenos, onde liberam citocinas inflamatórias como interferon-γ (IFN-γ), IL-1, IL-2 e IL-6. O resultado das citocinas é inflamação local pelo aumento da permeabilidade vascular e pela migração e ativação de outras células. 
Se o contato não for persistente, o pico da reação tende a ser em 24-48 horas. Se for prolongada, o processo inflamatório em andamento pode resultar na formação de um granuloma caracterizado por células gigantes multinucleadas vindas da fusão de macrófagos. Reações granulomatosas levam semanas para serem resolvidas. Nem todas as reações do tipo IV ocorrem de forma cutânea. O mesmo mecanismo parece contribuir para o desenvolvimento de diabetes tipo I e esclerose múltipla, nas quais atacam-se células β do pâncreas e a mielina. Como doenças granulomatosas, é comum que estas reações estejam envolvidas na doença de Crohn. 
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