metabolismo dos lipideos

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Sistemas Orgânicos Integrados (Centro Universitário de Pato Branco)
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1. Explicar o metabolismo dos lipídios 
2. Compreender o transporte de lipídeos na corrente sanguínea 
 
Os lipídios cons琀椀tuem um grupo heterogêneo de moléculas orgânicas insolúveis em água 
(hidrofóbicas), devido a isso eles se encontram, geralmente, compar琀椀mentalizados, ou são 
transportados no sangue em associação com proteínas, como com a albumina ou nas par琀culas de 
lipoproteínas. 
São uma importante fonte de energia para o corpo e fornecem a barreira hidrofóbica que permite a 
par琀椀ção dos conteúdos aquosos das células e de estruturas subcelulares. 
A ingestão diária média de lipídeos por adultos é de aproximadamente 78 g, dos quais > 90% são 
cons琀椀tuídos por triacilgliceróis, que consistem em três ácidos graxos (AG) esteri昀椀cados em um 
esqueleto de glicerol. 
 
 
O restante dos lipídeos da dieta consiste principalmente em colesterol, ésteres de colesterol, 
fosfolipídios e ácidos graxos não esteri昀椀cados (livres; AGL). A digestão dos lipídeos da dieta começa no 
estômago e é completada no intes琀椀no delgado. 
 
Digestão no estômago 
A digestão dos lipídeos no estômago é limitada. 
Ela é catalisada pela lipase lingual, que se origina de glândulas na parte de trás da língua, e pela lipase 
gástrica, que é secretada pela mucosa gástrica. Ambas as enzimas são rela琀椀vamente estáveis em meio 
ácido, com valores de pH ideais de 4 a 6. 
Estas lipases ácidas hidrolisam ácidos graxos de moléculas de TAG, par琀椀cularmente aquelas que 
contêm ácidos graxos de cadeia curta ou média (≤ 12 átomos de carbono). 
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Elas se tornam importantes enzimas diges琀椀vas em indivíduos com insu昀椀ciência pancreá琀椀ca, como os 
portadores de 昀椀brose cís琀椀ca (FC). 
As lipases lingual e gástrica ajudam esses pacientes a degradar moléculas de TAG, apesar da ausência 
completa ou parcial da lipase pancreá琀椀ca. 
 
Emulsi昀椀cação no intes琀椀no delgado 
O processo crí琀椀co de emulsi昀椀cação dos lipídeos da dieta ocorre no duodeno. 
A emulsi昀椀cação aumenta a área da super昀cie das go琀culas de lipídeos hidrofóbicos, então as enzimas 
diges琀椀vas, que trabalham na interface da go琀cula com a solução aquosa que a envolve, podem agir 
com e昀椀ciência. 
A emulsi昀椀cação é ob琀椀da por dois mecanismos complementares: 
• uso das propriedades detergentes dos sais biliares conjugados 
• mistura mecânica devida ao peristal琀椀smo. 
Os sais biliares, produzidos no 昀gado e armazenados na vesícula biliar, são derivados an昀椀pá琀椀cos do 
colesterol. 
Os sais biliares conjugados consistem em uma estrutura hidroxilada de esterol em anéis, com uma 
cadeia lateral à qual uma molécula de glicina ou taurina está covalentemente ligada por uma ligação 
amida. 
Esses agentes emulsi昀椀cantes interagem com as go琀culas de lipídeos da dieta e com os conteúdos 
aquosos do duodeno, estabilizando as go琀culas à medida que elas se tornam menores pelo processo 
do peristal琀椀smo e impedindo que coalesçam. 
 
Degradação pelas enzimas pancreá琀椀cas 
Os TAG, ésteres de colesterol e fosfolipídios da dieta são degradados enzima琀椀camente (digeridos) no 
intes琀椀no delgado por enzimas pancreá琀椀cas, cuja secreção é hormonalmente controlada. 
1. Degradação de triacilgliceróis. As moléculas de TAG são muito grandes para serem captadas 
de maneira e昀椀ciente pelas células das mucosas das vilosidades intes琀椀nais (enterócitos). 
Portanto, elas são hidrolisadas pela ação de uma esterase, a lipase pancreá琀椀ca, que remove 
ácidos graxos preferencialmente dos carbonos 1 e 3. 
Assim, os principais produtos da hidrólise são uma mistura de 2-monoacil-glicerol (2-MAG) e 
ácidos graxos livres. 
Uma segunda proteína, a colipase, também secretada pelo pâncreas, liga-se à lipase na razão 
de 1:1 e a ancora na interface lipídeo-água. A colipase restabelece a a琀椀vidade da lipase na 
presença de substâncias inibidoras, como os sais biliares que ligam as micelas. 
2. Degradação de ésteres de colesterol. A maior parte do colesterol da dieta está presente na 
forma livre (não esteri昀椀cado), com 10 a 15% presentes na forma esteri昀椀cada. 
Os ésteres de colesterol são hidrolisados por uma enzima pancreá琀椀ca, a hidrolase dos ésteres 
de colesterol (colesterol-esterase), que produz colesterol e ácidos graxos livres. A a琀椀vidade 
dessa enzima está muito aumentada na presença de sais biliares. 
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3. Degradação de fosfolipídeos. O suco pancreá琀椀co é rico na pró-enzima da fosfolipase A2 
que, como a pró-colipase, é a琀椀vada pela tripsina e, como a hidrolase dos ésteres de colesterol, 
necessita de sais biliares para sua a琀椀vidade ó琀椀ma. 
A fosfolipase A2 remove um graxo do carbono 2 de um fosfolipídeo, originando um lisofos-
folipídeo. Por exemplo, a fosfa琀椀dilcolina (o fosfolipídeo predominante da digestão) torna-se 
lisofosfa琀椀dilcolina. 
O ácido graxo que resta no carbono 1 pode ser removido pela lisofosfolipase, originando uma 
glicerilfosforila ligada a uma base, que pode ser excretada nas fezes, posteriormente degradada 
ou absorvida. 
4. Controle. A secreção pancreá琀椀ca das enzimas hidrolí琀椀cas que degradam os lipídeos da dieta 
no intes琀椀no delgado é controlada hormonalmente. 
As células na mucosa do duodeno inferior e do jejuno produzem um hormônio pep琀dico, a 
colecistocinina (CCK), em resposta à presença de lipídeos e de proteínas parcialmente 
digeridas que entram nessas regiões vindas do intes琀椀no delgado superior. 
A CCK age sobre a vesícula biliar (fazendo-a contrair-se e liberar a bile – uma mistura de sais 
biliares, fosfolipídeos e colesterol livre) e sobre as células exócrinas do pâncreas (fazendo-as 
liberar enzimas diges琀椀vas). 
Ela diminui mo琀椀lidade gástrica, resultando na liberação mais lenta dos conteúdos gástricos no 
intes琀椀no delgado. 
Outras células intes琀椀nais produzem outro hormônio pep琀dico, a secre琀椀na, em resposta ao 
baixo pH do quimo ao entrar no intes琀椀no a par琀椀r do estômago. A secre琀椀na induz o pâncreas a 
liberar uma solução aquosa rica em bicarbonato, que ajuda a neutralizar o pH do conteúdo 
intes琀椀nal, trazendo-o para o pH apropriado paraa a琀椀vidade diges琀椀va das enzimas pancreá琀椀cas 
Absorção pelos enterócitos 
Ácidos graxos livres, colesterol livre e 2-monoacilglicerol são os principais produtos da digestão dos 
lipídeos no jejuno. Esses, juntamente com os sais biliares e as vitaminas lipossolúveis (A, D, E e K), 
formam as micelas mistas, que são agregados em forma de disco de lipídeos an昀椀pá琀椀cos, que 
coalescem com seus grupos hidrofóbicos para o interior e seus grupos hidro昀licos para a super昀cie. 
As micelas mistas são, portanto, solúveis no meio aquoso do lúmen intes琀椀nal. Essas par琀culas se 
aproximam do principal local de absorção de lipídeos, a membrana com borda em escova dos 
enterócitos. Esta membrana apical rica em microvilosidades é separada dos conteúdos líquidos do 
lúmen intes琀椀nal por uma camada aquosa estacionária que se mistura pouco com o 昀氀uido total. 
A super昀cie hidro昀lica das micelas facilita o transporte dos lipídeos hidrofóbicos através da camada de 
água estacionária para a membrana com borda em escova, onde eles são absorvidos. 
Os sais biliares são absorvidos no íleo terminal, com perda deno tecido adiposo. 
Este processo citosólico é endergônico e redu琀椀vo. Incorpora carbonos a par琀椀r da ace琀椀l-coenzima A 
(CoA) na cadeia do ácido graxo em crescimento, usando ATP e nico琀椀nami-da-adenina-dinucleo琀deo-
fosfato reduzido (NADPH). 
A. Produção de ace琀椀l-CoA citosólica 
A primeira etapa da síntese de ácidos graxos é a transferência de unidades de acetato a par琀椀r 
da ace琀椀l-CoA mitocondrial para o citosol. 
A ace琀椀l-CoA mitocondrial é produzida pela oxidação do piruvato e pelo catabolismo de certos 
aminoácidos. 
A coenzima A, componente da ace琀椀l-CoA, não pode cruzar a membrana mitocondrial interna; 
somente a porção ace琀椀la pode ser transportada para o citosol. Isso acontece na forma de 
citrato que é produzido pela condensação de ace琀椀l-CoA com oxalacetato (OAA), catalisada pela 
citrato-sintase, do ciclo do ácido cítrico. No citosol, o citrato é clivado a oxalacetato (OAA) e 
ace琀椀l-CoA pela ATP citrato-liase. 
B. Formação de malonil-CoA a par琀椀r da carboxilação da ace琀椀l-CoA 
A energia para as condensações carbono-carbono na síntese de ácidos graxos é suprida pelo 
processo de carboxilação e descarboxilação dos grupos ace琀椀la no citosol. 
A carboxilação de ace琀椀l-CoA em malonil-CoA é catalisada por ace琀椀l-CoA-carboxilase (ACC). A 
ACC transfere o dióxido de carbono (CO2) do bicarbonato (HCO3) em uma reação que requer 
ATP. 
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A coenzima é a bio琀椀na (vitamina B7) que está ligada covalentemente a um resíduo de lisil da 
carboxilase. A ACC carboxila a bio琀椀na ligada, que transfere o grupo carboxila a琀椀vado para 
ace琀椀l-CoA. 
1. Regulação a curto prazo da ace琀椀l-CoA-carboxilase (ACC). 
Essa carboxilação é a etapa limitante e regulada na síntese de ácidos graxos. A forma 
ina琀椀va de ACC é um protômero (complexo de ≥ 2 polipep琀deos). 
A enzima é a琀椀vada de forma alostérica pelo citrato, o que causa a polimerização dos 
protômeros, e é ina琀椀vada de forma alostérica pelo palmitoil-CoA (o produto 昀椀nal da via), 
o que provoca despolimerização. 
Um segundo mecanismo para a regulação a curto prazo é a fosforilação reversível. A 
proteína-cinase a琀椀vada por AMP (AMPK) fosforila e ina琀椀va a ACC. 
A AMPK é a琀椀vada de forma alostérica pelo AMP e de forma covalente pela fosforilação por 
meio de várias cinases. 
Pelo menos uma dessas AMPK-cinases é a琀椀vada pela proteína-cinase A dependente de 
AMPc (PKA). 
Logo, na presença de hormônios contrarreguladores, como adrenalina e glucagon, a ACC é 
fosforilada e, consequentemente, ina琀椀vada. Na presença de insulina, a ACC encontra-se 
desfosforilada e a琀椀va. 
2. Regulação a longo prazo da ace琀椀l-CoA-carboxilase (ACC). 
O consumo prolongado de uma dieta contendo calorias em excesso provoca um aumento 
na síntese de ACC, elevando a síntese de ácidos graxos. 
Uma dieta baixa em calorias ou com alto teor de gordura e baixo teor de carboidratos tem 
o efeito oposto. 
A me琀昀ormina, u琀椀lizada no tratamento do diabetes do 琀椀po 2, diminui os TAGs no soro por 
meio da a琀椀vação da AMPK, resultando na inibição da a琀椀vidade da ace琀椀l-CoA-carboxilase 
(por fosforilação) e na inibição da expressão da ace琀椀l-CoA-carboxilase e da ácido graxo-
sintase (pela diminuição da SREBP-1c). 
A me琀昀ormina diminui a glicose sanguínea por aumentar a captação de glicose mediada 
por AMPK no músculo. 
 
Os triacilgliceróis, os fosfolipídios e o colesterol são rela琀椀vamente insolúveis em soluções aquosas, 
como o sangue e a linfa. 
Por conseguinte, são transportados por todo corpo na forma de componentes de estruturas 
mul琀椀moleculares, denominadas lipoproteínas. 
Uma lipoproteína é uma par琀cula semelhante a uma micela, que consiste em uma monocamada 
lipídica esférica, cons琀椀tuída de lipídios an昀椀昀licos com várias proteínas inseridas, envolvendo um núcleo 
hidrofóbico, que contém moléculas de triacilglicerol e colesterol. 
Os componentes proteicos, denominados apolipoproteínas ou apoproteínas, são reconhecidos por 
receptores de super昀cie celular e, portanto, asseguram que as lipoproteínas sejam captadas pelo tecido 
correto. 
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 Existem três grupos de lipoproteínas: 
• Os quilomícrons são as maiores lipoproteínas. Transportam triacilgliceróis e colesterol da 
dieta do intes琀椀no para outros tecidos. 
Após deixar o intes琀椀no, os quilomícrons dirigem-se inicialmente para os músculos e o tecido 
adiposo, onde os triacilgliceróis são degradados a ácidos graxos e monoacilgliceróis pela ação 
da lipoproteína lipase. Essa enzima está localizada no exterior das células musculares e 
células adiposas e é a琀椀vada pela apoC-II, uma das apoproteínas existentes na super昀cie dos 
quilomícrons. 
Os ácidos graxos e os monoacilgliceróis são captados pelos tecidos e são u琀椀lizados para 
produção de energia ou conver琀椀dos novamente em triacilgliceróis para armazenamento. 
À medida que seu conteúdo de triacilgliceróis diminui, os quilomícrons encolhem e formam 
os remanescentes de quilomícrons ricos em colesterol. Esses remanescentes de quilomícrons 
são transportados até o 昀gado, onde se ligam a um receptor de super昀cie celular e são 
captados por endocitose 
• As lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDLs), as lipoproteínas de densidade 
intermediária (IDLs) e as lipoproteínas de baixa densidade (LDLs) estão todas relacionadas 
umas com as outras. 
As VLDLs são sinte琀椀zadas no 昀gado e transportam uma variedade de lipídios para o músculo 
e o tecido adiposo. 
À semelhança dos quilomícrons, os triacilgliceróis das VLDLs são degradados pela 
lipoproteína lipase, e os ácidos graxos liberados são captados pelas células musculares ou 
adiposas. Os remanescentes de VLDLs permanecem no sangue na forma de IDLs e, em 
seguida, perdem a maior parte do conteúdo de apoproteínas, transformando-se em LDLs. Em 
seguida, as LDLs são captadas por vários 琀椀pos de células, e seu conteúdo é metabolizado por 
enzimas localizadas em organelas celulares denominadas lisossomos 
• As lipoproteínas de alta densidade (HDLs) desempenham a função oposta das LDLs, visto 
que transportam o colesterol de volta ao 昀gado. As HDLs são sinte琀椀zadas no sangue 
principalmente a par琀椀r de lipídios e apoproteínas provenientes da degradação de outras 
lipoproteínas. Em seguida, as HDLs extraem o colesterol das membranas celulares e o 
transportam até o 昀gado. Em seguida, o 昀gado descarta o excesso de colesterol na forma de 
ácidos biliares 
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O nível sanguíneo de colesterol está associado a um risco de doença cardiovascular, visto que se 
acredita que o depósito de colesterol e de outros lipídios das LDLs nas super昀cies internas dos vasos 
sanguíneos promove o desenvolvimento de aterosclerose (“endurecimento das artérias”). 
Os leucócitos acumulam-se nos depósitos de colesterol, podendo resultar em in昀氀amação e 
consequente bloqueio. A ocorrência de bloqueio em uma artéria coronária pode levar ao infarto do 
miocárdio, que cons琀椀tui a causa mais comum de morte nos países industrializados do Ocidente. 
Os coágulos sanguíneos nas artérias cerebrais causam acidente vascular encefálico, enquanto 
aqueles presentes nos vasos sanguíneos periféricos dos membros podem resultar em gangrena. Por 
conseguinte, as LDLs são consideradas como colesterol “ruim”, diferentemente das HDLs que 
removem os lipídios do sangue e, portanto, cons琀椀tuem o colesterol “bom”. 
 
As gorduras da dieta são absorvidas no intes琀椀no delgado 
Hormônios a琀椀vam a mobilização dos triacilgliceróis armazenados 
Os ácidos graxos são a琀椀vados e transportados para dentro das mitocôndrias 
 
• Oxidação de ácidos graxos 
A β-oxidação de ácidos graxos saturados tem quatro etapas básicas 
As quatro etapas da β-oxidação são repe琀椀das para produzir ace琀椀l-CoAe ATP 
 
• Uma longa soneca no inverno: oxidando gorduras durante a hibernação 
A ace琀椀l-CoA pode ser oxidada posteriormente no ciclo do ácido cítrico 
A oxidação de ácidos graxos insaturados requer duas reações adicionais 
A oxidação completa de ácidos graxos de número ímpar requer três reações extras 
 
• Coenzima B12: uma solução radical para um problema desconcertante 
A oxidação dos ácidos graxos é estritamente regulada 
Fatores de transcrição a琀椀vam a síntese de proteínas para o catabolismo de lipídeos 
Defeitos gené琀椀cos nas acil-CoA-desidrogenases causam doenças graves 
Os peroxissomos também realizam β-oxidação 
O ácido 昀椀tânico sofre α-oxidação nos peroxissomos 
 
• Biossíntese de ácidos graxos e eicosanoides 
A malonil-CoA é formada a par琀椀r de ace琀椀l-CoA e bicarbonato 
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A síntese dos ácidos graxos ocorre em uma sequência de reações que se repetem 
A ácido graxo-sintase de mamíferos tem múl琀椀plos sí琀椀os a琀椀vos 
A ácido graxo-sintase recebe grupos ace琀椀la e malonila 
As reações da ácido graxo-sintase são repe琀椀das para formar palmitato 
A síntese de ácidos graxos é um processo citosólico na maioria dos eucariotos, mas, nas plantas, 
ocorre nos cloroplastos 
O acetato é transportado para fora da mitocôndria como citrato 
A biossíntese de ácidos graxos é regulada rigorosamente 
Os ácidos graxos saturados de cadeia longa são sinte琀椀zados a par琀椀r do palmitato 
A dessaturação dos ácidos graxos requer uma oxidase de função mista 
Os eicosanoides são formados a par琀椀r de ácidos graxos poli-insaturados de 20 ou 22 carbonos 
• Oxidases, oxigenases, enzimas citocromo P-450 e overdoses de fármacos 
 
• Biossíntese de triacilgliceróis 
Os triacilgliceróis e os glicerofosfolipídeos são sinte琀椀zados a par琀椀r dos mesmos precursores 
A biossíntese de triacilgliceróis nos animais é regulada por hormônios 
O tecido adiposo gera glicerol-3-fosfato por meio da gliceroneogênese 
As 琀椀azolidinedionas atuam no tratamento do diabetes 琀椀po 2 aumentando a gliceroneogênese 
 
• Biossíntese de fosfolipídeos de membrana 
As células dispõem de duas estratégias para ligar as cabeças polares dos fosfolipídeos 
As vias para a biossíntese de lipídeos mostram inter-relação 
Em eucariotos, fosfolipídeos de membrana estão sujeitos a remodelamento 
A síntese de plasmalogênio requer a formação de um álcool graxo unido por ligação éter 
As vias de síntese de es昀椀ngolipídeos e glicerofosfolipídeos compar琀椀lham precursores e alguns 
mecanismos 
Os lipídeos polares são direcionados a membranas celulares especí昀椀cas 
 
• Colesterol, esteroides e isoprenoides: biossíntese, regulação e transporte 
O colesterol é formado a par琀椀r da ace琀椀l-CoA em quatro estágios 
O colesterol tem des琀椀nos diversos 
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O colesterol e outros lipídeos são transportados em lipoproteínas plasmá琀椀cas 
A HDL realiza o transporte reverso de colesterol 
Os ésteres de colesterila entram nas células por endocitose mediada por receptor 
A síntese e o transporte do colesterol são regulados em vários níveis 
A desregulação do metabolismo do colesterol pode levar a doenças cardiovasculares 
 
 A hipótese lipídica e o desenvolvimento das esta琀椀nas 
O transporte reverso do colesterol por HDL se opõe à formação de placas e à aterosclerose 
Os hormônios esteroides são formados por clivagem da cadeia lateral e oxidação do colesterol 
Os intermediários na biossíntese de colesterol têm muitos des琀椀nos alterna琀椀vos 
 
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