APG25 HIV

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HIV. APG25 EMILY ABREU-4°P
- OBJETIVOS
1. COMPREENDER A ESTRUTURA DO HIV;
2. ENTENDER EPIDEMIOLOGIA, FATORES
DE RISCO, VIAS DE TRANSMISSÃO,
FISIOPATOLOGIA, QUADRO CLÍNICO,
COMPLICAÇÕES, DIAGNÓSTICO,
TRATAMENTO.
- ESTRUTURA DO HIV
O HIV é um retrovírus humano não transformador
pertencente à família dos lentivírus. Nesse grupo
estão incluídos o vírus da imunodeficiência felina, o
vírus da imunodeficiência dos símios, o vírus visna de
carneiros, o vírus da imunodeficiência bovina e o
vírus da anemia infecciosa equina.
Foram isoladas duas formas geneticamente
diferentes, porém relacionadas, de HIV, denominadas
HIV-1 e HIV-2, de pacientes com AIDS. O HIV-1
constitui o tipo mais comum associado à AIDS nos
EUA, na Europa e na África Central, enquanto o HIV-2
causa uma doença semelhante sobretudo na África
Ocidental e na Índia. Existem testes específicos para o
HIV-2, e o sangue coletado para transfusão é
rotineiramente submetido a rastreamento para
soropositividade para HIV-1 e HIV-2. A discussão a
seguir trata em especial do HIV-1 e das doenças que
ele causa, porém a informação geralmente é também
pertinente ao HIV-2.
A semelhança da maioria dos retrovírus, o vírion do
HIV é esférico e contém um cerne eletrodenso em
formato de cone, circundado por um envelope
lipídico derivado da membrana celular do
hospedeiro. O cerne do vírus contém (1) a proteína
principal do capsídio p24; (2) a proteína do
nucleocapsídio p7/p9; (3) duas cópias do RNA
genômico do vírus; e (4) as três enzimas virais
(protease, transcriptase reversa e integrase). A p24 é
o antígeno viral mais abundante e é detectada por
um ELISA amplamente utilizado no diagnóstico da
infecção pelo HIV. O cerne do vírus é circundado por
uma proteína de matriz, denominada p17, que está
localizada abaixo do envelope. O envelope do vírus é
cravejado por duas glicoproteínas virais, gp120 e
gp41, que são fundamentais na infecção das células
pelo HIV.
O genoma de RNA do HIV-1 contém os genes gag, pol
e env, que são típicos dos retrovírus (Figura 6.40). Os
produtos dos genes gag e pol consistem em grandes
proteínas precursoras, que são clivadas pela protease
viral para produzir as proteínas maduras. Além desses
três genes padrão dos retrovírus, o HIV contém vários
outros genes acessórios, como tat, rev, vif, nef, vpr e
vpu que regulam a síntese e a montagem das
partículas virais infecciosas e a patogenicidade do
vírus. Por exemplo, o produto do gene tat
(transativador) produz um aumento de mil vezes na
transcrição dos genes virais e é fundamental para a
replicação do vírus. (ROBBINS,10°Ed)
- EPIDEMIOLOGIA
De 2007 até junho de 2023, foram notificados no
Sinan 489.594 casos de infecção pelo HIV no Brasil,
sendo 203.227 (41,5%) na região Sudeste, 104.251
(21,3%) na região Nordeste, 93.399 (19,1%) na região
Sul, 49.956 (10,2%) na região Norte e 38.761 (7,9%)
na região Centro-Oeste.
Comparando os anos de 2020 e 2022, o número de
casos de infecção pelo HIV aumentou 17,2% no Brasil,
destacando-se as regiões Norte (35,2%) e Nordeste
(22,9%).
Na série histórica, 345.069 (70,5%) casos foram
notificados em homens e 144.364 (29,5%) em
mulheres. A razão de sexos sofreu alteração ao longo
do tempo: em 2007 era de 14 homens para cada dez
mulheres e, a partir de 2020, passou a ser de 28
homens para cada dez mulheres. No que se refere às
faixas etárias, observou-se, no período analisado, que
114.593 (23,4%) casos são de jovens entre 15 e 24
anos, representando 25,0% e 19,6% dos casos no
sexo masculino e feminino, respectivamente.(BOLETIM
EPIDEMIOLÓGICO, 2023).
- FATORES DE RISCO
ART: Fatores de risco à infecção pelo HIV entre
adolescentes e jovens: revisão sistemática.
Bossonario, Pedro Augusto. 2022
Quanto aos fatores associados ao HIV na população
adolescente e jovem, identificou-se que nessa revisão
que, quanto maior a idade do indivíduo jovem, maior
o risco de infecção pelo vírus em comparação aos
grupos com menor idade. Contudo, a iniciação sexual
precoce e sem o uso de preservativo na primeira
relação sexual contribuiu para predisposição ao HIV,
aumentando a vulnerabilidade à infecção.
É necessário considerar outros aspectos que
aumentam a predisposição ao HIV, uma vez que
houve maior risco de viver com o vírus entre as
pessoas com maior consumo de álcool(18-20), que
praticavam sexo transacional, que mantinham
relações sexuais com parceiros que viviam com HIV.
Pessoas com outras doenças sexualmente
transmissíveis (DST) correm risco aumentado de
contrair infecção pelo HIV. O risco de transmissão do
HIV aumenta quando existem DST com ulcerações
genitais (ou seja, sífilis, infecção por herpes-vírus
simples [HSV] e cancroide) e DST não ulcerativas (ou
seja, gonorreia, infecção por Chlamydia e
tricomoníase). O HIV aumenta a duração e a
recorrência das lesões das DST, eleva os fracassos
terapêuticos e provoca apresentação atípica de
doenças ulcerativas genitais por causa da supressão
do sistema imunológico. (PORTH,10°Ed)
- VIAS DE TRANSMISSÃO
As três principais vias de transmissão são o contato
sexual, a inoculação parenteral e a transferência do
vírus de mães infectadas para seus recém-nascidos:
•A transmissão sexual constitui o modo
predominante de infecção em todo o mundo,
respondendo por mais de 75% de todos os casos de
transmissão do HIV. O vírus é transportado no sêmen
e penetra no corpo do receptor através de
escoriações na mucosa retal ou na mucosa oral ou
por contato direto com células de revestimento da
mucosa. A transmissão do vírus ocorre de duas
maneiras: (1) inoculação direta nos vasos sanguíneos
que foram lesionados por trauma e (2) infecção das
CD ou das células CD4+ no interior da mucosa. Além
da transmissão de homem para homem e de homem
para mulher, ocorre também transmissão de mulher
para homem
•A transmissão parenteral do HIV tem ocorrido em
três grupos de indivíduos: usuários de drogas
intravenosas, hemofílicos que receberam
concentrados de fator VIII e de fator IX e receptores
aleatórios de transfusão de sangue. Desses três
grupos, os usuários de drogas intravenosas
constituem, de longe, o maior grupo. A transmissão
ocorre pelo compartilhamento de agulhas, seringas e
outros objetos contaminados com sangue que
contenha HIV.
A transmissão do HIV por meio de transfusão de
sangue ou hemocomponentes, como concentrados
liofilizados de fator VIII e de fator IX, foi praticamente
eliminada. Esse resultado positivo deve-se ao uso
crescente de fatores da coagulação recombinantes e
de três medidas de saúde pública: triagem do sangue
e plasma de doadores para anticorpos anti-HIV,
critérios de pureza rigorosos para as preparações de
fator VIII e fator IX e triagem de doadores com base
no seu histórico.
•Conforme assinalado anteriormente, a transmissão
da mãe para o lactente constitui a principal causa de
AIDS pediátrica. As mães infectadas podem transmitir
a infecção ao filho por três vias: (1) intra utero por
disseminação transplacentária; (2) durante o parto,
através do canal do parto infectado; e (3) após o
nascimento, com a ingestão de leite materno. Dessas
três vias, a transmissão durante o nascimento
(intraparto) e no período imediato (periparto).
As taxas de transmissão relatadas variam de 7 a 49%
em diferentes partes do mundo. O maior risco de
transmissão está associado a uma elevada carga viral
materna e a baixas contagens de células T CD4+, bem
como à corioamnionite. (ROBBINS,10°Ed)
O contato sexual é o modo mais frequente de
transmissão do HIV. O HIV é encontrado no sêmen e
nos líquidos vaginais. Existe risco de transmissão de
HIV quando esses líquidos entram em contato com
alguma parte do corpo que possa levar o vírus para a
corrente sanguínea, inclusive mucosas vaginal e anal,
laceração superficial, feridas ou abrasões na pele. O
contato com sêmen ocorre durante relações sexuais
(vaginal e oral), sexo oral e inseminação por homem
infectado. A exposição às secreções vaginais ou
cervicaisocorre durante relação sexual vaginal e sexo
oral.
Como o HIV é encontrado no sangue, o uso de
agulhas, seringas e outros dispositivos de injeção de
drogas é uma via direta de transmissão.
- FISIOPATOLOGIA
O HIV entra no corpo por meio das mucosas e do
sangue e infecta em primeiro lugar as células T, bem
como as CD e os macrófagos. A infecção torna-se
estabelecida nos tecidos linfoides, onde o vírus pode
permanecer latente por um longo período. A
replicação ativa do vírus está associada a maior
infecção das células e à progressão para a AIDS.
Ciclo de vida do HIV
O ciclo de vida do HIV consiste na infecção das
células, integração do pró-vírus ao genoma da célula
do hospedeiro, ativação da replicação viral e
produção e liberação dos vírus infecciosos.
Infecção das células pelo HIV.
O HIV infecta as células ao utilizar a molécula CD4
como receptor e vários receptores de quimiocinas
como correceptores. A necessidade de ligação ao CD4
explica o tropismo seletivo do vírus para as células T
CD4+ e outras células CD4+, sobretudo
monócitos/macrófagos e CD. Entretanto, a ligação ao
CD4 não é suficiente para a infecção. A gp120 do HIV
também precisa se ligar a outras moléculas de
superfície celular (correceptores) para a entrada na
célula. Os receptores de quimiocinas, particularmente
CCR5 e CXCR4 desempenham essa função. Os vírus
HIV isolados podem ser distinguidos pelo uso de seus
receptores: as cepas R5 utilizam CCR5, as cepas X4
utilizam CXCR4 e algumas cepas (R5X4) utilizam
ambos os receptores. As cepas R5 infectam de
preferência as células da linhagem de
monócitos/macrófagos e, portanto, são designadas
como M-trópicas, enquanto as cepas X4 são
T-trópicas, infectando preferencialmente as células T.
Em cerca de 90% dos casos, o tipo R5 (M-trópico) do
HIV constitui o vírus predominante encontrado no
sangue de indivíduos com infecção aguda e no início
da evolução da infecção. Durante o curso da infecção,
entretanto, ocorre acúmulo gradual de vírus
T-trópicos; são sobretudo virulentos, em virtude de
sua capacidade de infectar muitas células T e até
mesmo precursores tímicos das células T e de causar
maior depleção e comprometimento das células T.
O envelope do HIV contém duas glicoproteínas
associadas de forma não covalente, a gp120 de
superfície e a proteína transmembranar gp41. O
passo inicial na infecção consiste na ligação da
glicoproteína do envelope gp120 ao CD4, que leva a
uma mudança conformacional, produzindo um novo
sítio de reconhecimento na gp120 para os
correceptores CCR5 ou CXCR4. A ligação aos
correceptores induz mudanças conformacionais na
gp41, que resultam na exposição de uma região
hidrofóbica, denominada peptídeo de fusão, na
extremidade da gp41. Esse peptídeo insere-se na
membrana celular e nas células-alvo (p. ex., células T
ou macrófagos), levando à fusão do vírus com a
membrana celular do hospedeiro, um evento que
possibilita a entrada do cerne do vírus contendo o
genoma do HIV dentro da célula. A necessidade de
ligação do HIV aos correceptores pode ter
importantes implicações na patogênese da AIDS. As
quimiocinas impedem estericamente a infecção das
células em cultura pelo HIV por meio de ocupação de
seus receptores, de modo que o nível de quimiocinas
nos tecidos pode influenciar a eficiência da infecção
viral in vivo. Além disso, os polimorfismos no gene
que codifica CCR5 estão associados a uma
suscetibilidade diferente à infecção pelo HIV.
Replicação do vírus.
Uma vez internalizado, o genoma de RNA do vírus
sofre transcrição reversa, levando à síntese de DNA
complementar de dupla fita (cDNA; DNA pró-viral)
(ver Figura 6.41). Nas células T em repouso, o cDNA
do HIV pode permanecer no citoplasma em uma
forma epissomal linear. Nas células T que sofrem
divisão, o cDNA torna-se circular, entra no núcleo e
integra-se ao genoma do hospedeiro. Após sua
integração, o pró-vírus pode permanecer silencioso
por meses ou anos, constituindo uma forma de
infecção latente. Como alternativa, o DNA pró-viral
pode ser transcrito, com formação de partículas virais
completas que brotam da membrana celular. Essa
infecção produtiva, quando associada a extenso
brotamento viral, leva à morte das células infectadas.
O HIV infecta as células T de memória e ativadas,
porém não é eficiente na infecção produtiva de
células T naive (em repouso).
As células T naive contêm uma forma ativa de uma
enzima que introduz mutações no genoma do HIV.
Essa enzima recebeu o nome complicado de
APOBEC3 G (para enzima catalítica editora de mRNA
apolipoproteína B similar ao polipeptídeo 3 Gtídeo).
Trata-se de uma citidina desaminase que introduz
mutações de citosina para uracila no DNA viral que é
produzido por transcrição reversa. Essas mutações
inibem a replicação adicional de DNA por
mecanismos que ainda não estão totalmente
definidos. A ativação das células T converte a
APOBEC3 G em um complexo inativo de alta massa
molecular, o que explica por que o vírus é capaz de
sofrer replicação em células T previamente ativadas
(p. ex., de memória). O HIV também evoluiu para
neutralizar esse mecanismo de defesa celular; a
proteína viral Vif liga-se à APOBEC3 G e promove sua
degradação por proteases celulares.
A conclusão do ciclo de vida do vírus em células com
infecção latente só ocorre após a ativação celular, e,
no caso da maioria das células T CD4+, a replicação e
a eliminação do vírus resulta em lise celular.
A ativação das células T por antígenos ou citocinas
suprarregula vários fatores de transcrição (como o
NF-κB), que estimulam a transcrição de genes que
codificam citocinas (como a IL-2 e seu receptor). Nas
células T em repouso, o NF-κB é mantido inativo no
citoplasma em um complexo com a proteína IκB
(inibidora de κB). A estimulação das células por
antígenos ou citocinas ativa quinases citoplasmáticas,
que fosforilam a IκB e a direcionam para degradação
enzimática, liberando assim o NF-κB e possibilitando
sua translocação para o núcleo. No núcleo, o NF-κB
liga-se às sequências reguladoras de vários genes,
incluindo os das citocinas que são expressas nas
células T ativadas. As sequências de repetição
terminais longas que flanqueiam o genoma do HIV
também contêm sítios de ligação do NF-κB, que
podem impulsionar a expressão do RNA viral. Imagine
agora uma célula CD4+ com infecção latente que
encontra um antígeno ambiental. A indução do NF-κB
nessa célula (uma resposta fisiológica) ativa a
expressão dos genes do HIV (um resultado
patológico) e leva, em última análise, à produção de
vírions e à lise celular. Além disso, o TNF e outras
citocinas produzidas por macrófagos ativados
também estimulam a atividade do NF-κB nas células
T. Por conseguinte, parece que o HIV se desenvolve
quando as células T e os macrófagos do hospedeiro
são fisiologicamente ativados, um ato que pode ser
mais descrito como “subversão interna”. Essa
ativação in vivo pode resultar da estimulação
antigênica pelo próprio HIV ou por outros
microrganismos infectantes. Os indivíduos infectados
pelo HIV correm risco aumentado de outras
infecções, levando a um aumento da ativação dos
linfócitos e produção de citocinas pró-inflamatórias.
Estas, por sua vez, estimulam uma maior replicação
do HIV, perda adicional de células T CD4+ e mais
infecção. Por conseguinte, é fácil entender como, nos
indivíduos com AIDS, pode ser estabelecido um
círculo vicioso que culmina na destruição inexorável
do sistema imune.
Mecanismo de depleção das células T na infecção
pelo HIV
A perda de células T CD4+ infectadas ocorre
sobretudo em consequência dos efeitos citopáticos
diretos do vírus em replicação. Nos indivíduos
infectados, são produzidas diariamente cerca de 100
bilhões de novas partículas virais, e 1 a 2 bilhões de
células T CD4+ morrem a cada dia. Como a frequência
de células infectadas na circulação é muito baixa,
suspeitou-se, durante muitos anos, que a
imunodeficiência não era proporcional ao nível de
infecçãoe não podia ser atribuída à morte das células
infectadas. De fato, muitas células infectadas
encontram-se nos tecidos (p. ex., em órgãos linfoides
secundários e nas mucosas), e a morte dessas células
constitui uma importante causa da perda celular
inexorável e eventualmente profunda. Além disso, até
certo ponto, o sistema imune pode substituir as
células T que morrem, razão pela qual a taxa de perda
de células T pode parecer enganosamente baixa;
todavia, à medida que a doença progride, a
renovação de células T CD4+ é incapaz de
acompanhar o ritmo de suas perdas.
Além da morte direta das células causada pelo vírus,
outros mecanismos podem contribuir para a perda
das células T. Esses mecanismos incluem:
•A ativação crônica de células não infectadas, em
resposta ao próprio HIV ou a infecções que são
comuns em indivíduos com AIDS, leva à apoptose
dessas células pelo processo de morte celular
induzida por ativação. Por conseguinte, o número de
células T CD4+ que morrem pode ser
consideravelmente maior do que o número de células
infectadas. O mecanismo molecular desse tipo de
morte celular não é conhecido;
•A infecção não citopática (abortiva) pelo HIV ativa a
via do inflamassomo e leva a uma forma de morte
celular, que foi denominada piroptose (ver Capítulo
2). Durante esse processo, as citocinas inflamatórias e
o conteúdo celular são liberados, potencializando,
assim, o recrutamento de novas células e
aumentando o número de células que podem ser
infectadas. Essa forma de morte celular pode
desempenhar um papel na propagação da infecção;
•O HIV infecta células nos órgãos linfoides
secundários (baço, linfonodos, tonsilas) e pode causar
destruição progressiva da arquitetura e da
composição celular dos tecidos linfoides;
•A perda de precursores imaturos das células T CD4+
também pode ocorrer por infecção direta das células
progenitoras do timo ou por infecção de células
acessórias que secretam citocinas essenciais para a
maturação das células T CD4+;
•Pode ocorrer fusão entre células infectadas e não
infectadas, com formação de sincícios (células
gigantes). Em cultura de tecidos, a gp120, expressa
em células infectadas em fases produtivas, liga-se a
moléculas de CD4 em células T não infectadas,
seguida de fusão celular. As células fundidas
costumam morrer em poucas horas. Essa
propriedade de formação de sincícios é geralmente
confinada ao tipo X4 T-trópico do HIV-1. Por essa
razão, esse tipo é frequentemente designado como
vírus indutor de sincícios (SI), diferentemente do vírus
R5;
•Embora a acentuada redução de células T CD4+ –
uma característica essencial da AIDS – possa ser
responsável pela maior parte da imunodeficiência
tardia no curso da infecção pelo HIV, há evidências de
defeitos qualitativos nas células T, até mesmo em
indivíduos assintomáticos infectados pelo HIV.
Incluem redução da proliferação de células T induzida
por antígenos, diminuição das respostas tipo Th1,
defeitos na sinalização intracelular e muito mais. A
perda das respostas das células Th1 resulta em
profunda deficiência da imunidade celular, levando a
um aumento da suscetibilidade a infecções por vírus
e por outros microrganismos intracelulares. Há
também uma perda seletiva do subgrupo de memória
das células T auxiliares CD4+ no início da evolução da
doença, o que explica as respostas de memória
precárias a antígenos previamente encontrados.
A infecção crônica ou latente de baixo nível das
células T constitui uma importante característica da
infecção pelo HIV. Acredita-se amplamente que o
pró-vírus integrado, sem a expressão de genes virais
(infecção latente), possa permanecer nas células
durante meses a anos. Mesmo com terapia antiviral
potente, que praticamente esteriliza o sangue
periférico, o vírus latente esconde-se dentro das
células CD4+ (tanto células T quanto macrófagos) nos
linfonodos. De acordo com algumas estimativas,
0,05% das células T CD4+ nos linfonodos apresenta
infecção latente. Como a maioria dessas células T
CD4+ consiste em células de memória, elas
apresentam vida longa, com tempo de vida de meses
a anos, proporcionando, assim, um reservatório
persistente do vírus.
As células T CD4+ desempenham um papel
fundamental na regulação das respostas imunes
tanto celulares quanto humorais.
Infecção de células não T pelo HIV
Além da infecção e da perda das células T CD4+, a
infecção dos macrófagos e das CD também é
importante na patogênese da infecção pelo HIV. À
semelhança das células T, o número de macrófagos
infectados pelo HIV nos tecidos ultrapassa
acentuadamente o número de monócitos infectados
no sangue. Em certos tecidos, como os pulmões e o
encéfalo, 10 a 50% dos macrófagos são infectados. É
importante ressaltar vários aspectos da infecção dos
macrófagos pelo HIV:
•Embora a divisão celular seja necessária para a
entrada no núcleo e a replicação da maioria dos
retrovírus, o HIV-1 pode infectar e multiplicar-se em
macrófagos de diferenciação terminal que não
sofrem divisão. Essa propriedade do HIV-1 depende
do gene vpr viral. A proteína Vpr permite que o
complexo de pré-integração do HIV seja direcionado
para o núcleo por meio do poro nuclear
•Nos macrófagos infectados, ocorre brotamento de
quantidades relativamente pequenas do vírus a partir
da superfície celular, porém essas células contêm
grandes números de partículas virais, que
frequentemente estão localizadas em vesículas
intracelulares. Embora os macrófagos permitam a
replicação viral, eles são muito resistentes aos efeitos
citopáticos do HIV, diferentemente das células T
CD4+. Por conseguinte, nos estágios avançados da
infecção pelo HIV, quando o número de células T
CD4+ declina acentuadamente, os macrófagos podem
constituir um importante local de replicação viral
continuada e reservatório para a persistência dos
vírus
•Os macrófagos podem atuar como portas de
infecção, visto que, em mais de 90% dos casos, a
infecção aguda pelo HIV ocorre por cepas M-trópicas
•Foi relatado que até mesmo monócitos não
infectados apresentam defeitos funcionais
inexplicáveis que podem ter consequências
importantes na defesa do hospedeiro. Esses defeitos
incluem comprometimento da atividade microbicida,
diminuição da quimiotaxia, redução da secreção de
IL-1, secreção inapropriada de TNF e capacidade
precária de apresentação de antígenos às células T.
Além disso, os monócitos infectados podem
transportar o HIV do sangue para várias partes do
corpo, incluindo o sistema nervoso, onde os
monócitos infectados infiltrados podem constituir
uma fonte do vírus que infecta células da micróglia
residentes ;
Os estudos realizados documentaram que, além dos
macrófagos, dois tipos de CD também constituem
alvos importantes para o início e a manutenção da
infecção pelo HIV: as CD da mucosa e foliculares.
Acredita-se que as CD da mucosa sejam infectadas
pelo vírus e possam transportá-lo até os linfonodos
regionais, onde o vírus é transmitido para as células T
CD4+. As CD também expressam um receptor do tipo
lectina, que se liga ao HIV e o apresenta em uma
forma intacta e infecciosa às células T, promovendo,
assim, a infecção dessas células.
As células dendríticas foliculares (CDF) nos centros
germinativos dos linfonodos constituem reservatórios
potenciais do HIV. Embora algumas CDF possam ser
suscetíveis à infecção pelo HIV, as partículas virais são
encontradas, em sua maioria, na superfície dos
processos dendríticos. As CDF apresentam receptores
para a porção Fc das imunoglobulinas e, portanto,
capturam os vírions do HIV recobertos por anticorpos
anti-HIV. Os vírions cobertos com anticorpos
localizados nas CDF mantêm a capacidade de infectar
células T CD4+ à medida que atravessam a rede
intrincada formada pelos processos dendríticos das
CDF. As células T auxiliares foliculares infectadas nos
centros germinativos também são reservatórios do
HIV. Como os CTL são, em grande parte, excluídos dos
centros germinativos, esses reservatóriosvirais não
podem ser prontamente eliminados pela resposta
imune do hospedeiro.
Função das células B na infecção pelo HIV
Embora o HIV infecte as células T, os macrófagos e as
CD, os indivíduos com AIDS também apresentam
anormalidades profundas na função das células B.
Paradoxalmente, no início da evolução da doença,
ocorre ativação policlonal das células B, resultando
em hiperplasia das células B dos centros
germinativos, algumas vezes acompanhada de
fenômenos autoimunes, como púrpura
trombocitopênica imune. A ativação das células B
pode resultar de múltiplos mecanismos: reativação
ou reinfecção pelo EBV, que é um ativador policlonal
de células B; a gp41 viral, que pode promover o
crescimento e a diferenciação das células B; e a
produção aumentada de IL-6 por macrófagos
infectados pelo HIV, que estimula a proliferação das
células B. O número de plasmócitos também
aumenta, levando à hipergamaglobulinemia e
plasmocitose da medula óssea.
Apesar da ativação aumentada das células B e do
risco de autoimunidade, os pacientes com AIDS não
são capazes de desencadear respostas efetivas de
anticorpos contra patógenos novos encontrados. Essa
incapacidade pode resultar, em parte, da falta de
auxílio das células T; entretanto, as respostas dos
anticorpos contra antígenos independentes de T
também estão suprimidas, e, portanto, pode também
haver defeitos intrínsecos nas células B. Devido ao
comprometimento da imunidade humoral, esses
pacientes são propensos a infecções disseminadas
causadas por bactérias encapsuladas, como S.
pneumoniae e H. influenzae, que precisam de
anticorpos para sua opsonização e eliminação
efetivas.
- QUADRO CLÍNICO
A evolução típica da infecção pelo HIV é definida por
três fases, que geralmente ocorrem em um período
de 8 a 12 anos. As três fases são infecção primária,
fase de latência ou crônica assintomática e AIDS
franca.
Muitas pessoas, quando são infectadas incialmente
pelo HIV, apresentam uma síndrome semelhante a
mononucleose conhecida como infecção primária,
que pode durar algumas semanas. Essa fase aguda
inclui febre, fadiga, mialgia, dor de garganta, sudorese
noturna, distúrbios gastrintestinais, linfadenopatia,
erupção cutânea maculopapular e cefaleia. Durante a
infecção primária, existe aumento da replicação viral,
que resulta em cargas virais muito altas, algumas
vezes superiores a 1.000.000 cópias/mℓ, e queda da
contagem de linfócitos T CD4+. De modo geral, os
sinais/sintomas da fase primária da infecção pelo HIV
surgem aproximadamente 1 mês após a exposição ao
HIV, embora possam aparecer mais cedo. Após
algumas semanas, o sistema imunológico atua para
controlar a replicação viral e reduzir a carga viral a um
nível mais baixo. Essa carga viral permanece, com
frequência, nesse nível mais baixo.
As pessoas cujo diagnóstico da infecção pelo HIV é
feito na fase primária representam uma oportunidade
única em termos de tratamento. Alguns especialistas
especulam que o tratamento, se for instituído
precocemente, reduz o número de células infectadas
pelo HIV de vida longa (p. ex., células de memória
CD4+). O tratamento precoce também protege o
funcionamento dos linfócitos T CD4+ infectados pelo
HIV e dos linfócitos T citotóxicos. Por fim, o
tratamento precoce poderia ajudar a manter uma
população viral homogênea que seria mais bem
controlada pelos fármacos antirretrovirais e pelo
sistema imunológico.
A fase primária é seguida por um período latente
durante o qual a pessoa não apresenta sinais nem
sintomas da doença. O período latente mediano é de
aproximadamente 10 anos. Durante esse período de
tempo, a contagem de linfócitos T CD4+ cai
gradativamente a partir da faixa normal de 800 a
1.000/μℓ para 200/μℓ ou menos. Dados mais recentes
sugerem que a queda do número de linfócitos T CD4+
não é constante com base nos níveis de RNA do HIV e
os fatores relacionados com a variabilidade no
declínio da contagem dos linfócitos T CD4+ estão
sendo investigados. Alguns indivíduos apresentam
linfadenopatia nessa fase. De modo geral, a
linfadenopatia generalizada persistente (LGP) é
definida como aumento crônico dos linfonodos por
mais de 3 meses em pelo menos dois locais do corpo,
não incluindo a região inguinal. Os linfonodos podem
ser dolorosos ou visíveis externamente.
A terceira fase, AIDS franca, ocorre quando uma
pessoa apresenta uma contagem de linfócitos T CD4+
inferior a 200/μℓ ou uma doença definidora de AIDS.
Sem tratamento antirretroviral, essa fase pode
evoluir para morte em 2 ou 3 anos ou, em alguns
casos, mais rápido ainda. O risco de infecções
oportunistas e morte aumenta significativamente
quando a contagem de linfócitos T CD4+ cai abaixo de
200/μℓ .
A fase final consiste em progressão para a AIDS,
caracterizada pela desagregação das defesas do
hospedeiro, aumento dramático da carga viral e
doença clínica grave e potencialmente fatal. O
paciente típico apresenta febre de longa duração (> 1
mês), fadiga, perda de peso, diarreia e aumento
generalizado dos linfonodos. Depois de um período
variável, surgem infecções oportunistas graves,
neoplasias secundárias ou doença neurológica clínica
(agrupadas com a designação de doenças indicadoras
da AIDS, discutidas mais adiante), e diz-se que o
paciente desenvolveu AIDS.
Na ausência de tratamento, a maioria dos pacientes
com infecção pelo HIV evolui para a AIDS depois de
uma fase crônica de 7 a 10 anos de duração. As
exceções a essa evolução típica incluem progressores
rápidos e não progressores em longo prazo. Nos
progressores rápidos, a fase intermediária crônica é
reduzida para 2 a 3 anos após a infecção primária.
Cerca de 5 a 15% dos indivíduos infectados são não
progressores em longo prazo, definidos como
indivíduos infectados pelo HIV e não tratados, que
permanecem assintomáticos por 10 anos ou mais,
com contagens estáveis de células T CD4+ e baixa
carga viral (geralmenteoutras infecções
oportunistas. Entre os patógenos mais comuns,
destacam-se Candida, citomegalovírus, micobactérias
atípicas e típicas, Cryptococcus neoformans,
Toxoplasma gondii, Cryptosporidium, herpes-vírus
simples, papovavírus e Histoplasma capsulatum
•A candidíase é a infecção fúngica mais comum em
pacientes com AIDS, e as infecções da cavidade oral,
da vagina e do esôfago são as suas manifestações
clínicas mais comuns. Em indivíduos assintomáticos
infectados pelo HIV, a candidíase oral constitui um
sinal de descompensação imunológica e, com
frequência, anuncia a transição para a AIDS. A
candidíase invasiva é rara em pacientes com AIDS e
costuma ocorrer quando há neutropenia induzida por
fármacos ou uso de cateteres de demora
•O citomegalovírus (CMV) pode causar doença
disseminada ou pode ser localizado, afetando o olho
e o trato gastrintestinal. Antigamente, a coriorretinite
por CMV era observada em aproximadamente 25%
dos pacientes, porém sua incidência diminuiu
acentuadamente em consequência da TAR. A retinite
por citomegalovírus ocorre quase exclusivamente em
pacientes com contagens de células T CD4+ inferiores
a 50/μℓ. A doença gastrintestinal, que é observada
em 5 a 10% dos casos, manifesta-se como esofagite e
colite, estando esta última associada a múltiplas
ulcerações da mucosa
•A infecção bacteriana disseminada por
micobactérias atípicas (principalmente
Mycobacterium avium-intracellulare) também ocorre
tardiamente, no contexto da imunossupressão grave.
Coincidentemente com a epidemia da AIDS, houve
uma elevação dramática na incidência de
tuberculose. Em todo o mundo, quase um terço de
todas as mortes em pacientes com AIDS é atribuível à
tuberculose, porém essa complicação continua sendo
incomum nos EUA. Os pacientes com AIDS correm
risco de reativação da doença pulmonar latente, bem
como de infecção primária. Diferentemente da
infecção causada por micobactérias atípicas, a
infecção por M. tuberculosis manifesta-se no início da
evolução da AIDS. À semelhança da tuberculose em
outros contextos, a infecção pode ficar limitada aos
pulmões ou pode acometer múltiplos órgãos. A
extensão da infecção depende do grau de
imunossupressão; a disseminação é mais comum em
pacientes com contagens muito baixas de células T
CD4+. Mais preocupantes são os relatos que indicam
a resistência de um número cada vez maior de
microrganismos isolados a múltiplos medicamentos
antimicobacterianos
•Diversas infecções oportunistas têm como alvo o
SNC. Ocorre criptococose em cerca de 10% dos
pacientes com AIDS. Conforme observado em outras
situações com imunossupressão, a meningite
constitui a principal manifestação clínica da
criptococose. O Toxoplasma gondii, outro invasor
frequente do SNC na AIDS, provoca encefalite e é
responsável por 50% de todas as lesões expansivas do
SNC. O vírus JC, um papovavírus humano, constitui
outra causa importante de infecção do SNC em
pacientes infectados pelo HIV. Esse vírus causa
leucoencefalopatia multifocal progressiva (ver
Capítulo 28)
•Outras infecções acometem preferencialmente o
trato gastrintestinal e os órgãos genitais. A infecção
pelo herpes-vírus simples manifesta-se por
ulcerações mucocutâneas que acometem a boca, o
esôfago, os órgãos genitais externos e a região
perianal. A diarreia persistente, que é comum em
pacientes não tratados com AIDS avançada, é
frequentemente causada por infecções por
protozoários, como Cryptosporidium, Isospora belli
ou microsporídeos. Esses pacientes apresentam
diarreia aquosa e profusa crônica, com perda maciça
de líquidos. A diarreia também pode resultar de
infecção por bactérias entéricas, como Salmonella e
Shigella, bem como por M. avium-intracellulare.
Tumores
Os pacientes com AIDS apresentam uma elevada
incidência de certos tumores, sobretudo sarcoma de
Kaposi (SK), linfoma de células B, câncer de colo do
útero em mulheres e câncer anal em homens. Foi
estimado que 25 a 40% dos indivíduos infectados
pelo HIV sem tratamento acabarão desenvolvendo
uma neoplasia maligna. Uma característica comum
desses tumores é o fato de eles serem causados por
vírus de DNA oncogênicos, especificamente o
herpes-vírus humano-8 (SK), o EBV (linfoma de
células B) e o papilomavírus humano (carcinoma do
colo do útero e anal). Esses vírus podem estabelecer
infecções latentes até mesmo em pessoas saudáveis,
porém costumam ser mantidos sob controle por um
sistema imunológico competente. O risco de
neoplasia maligna em pacientes com AIDS está
aumentado, sobretudo devido a uma incapacidade de
conter as infecções e a uma diminuição da imunidade
contra os tumores.
Sarcoma de Kaposi: O SK, um tumor vascular que,
nos demais aspectos, é raro nos EUA, constitui a
neoplasia mais comum em pacientes com AIDS. No
início da epidemia da AIDS, até 30% dos homens
homossexuais ou bissexuais infectados tinham SK;
todavia, nesses últimos anos, com o uso da TAR,
houve um acentuado declínio na sua incidência. Em
contrapartida, em áreas da África Subsaariana onde a
infecção pelo HIV é frequente e, em grande parte,
não tratada, o SK é um dos tumores mais comuns.
As lesões do SK caracterizam-se pela proliferação de
células fusiformes, que expressam marcadores de
células endoteliais (vasculares ou linfáticas) e de
células musculares lisas. Há também uma profusão
de espaços vasculares em fenda, sugerindo que as
lesões podem se originar de precursores
mesenquimais primitivos dos canais vasculares. Além
disso, as lesões do SK exibem infiltrados crônicos de
células inflamatórias. Muitas das características do SK
sugerem que ele não é um tumor maligno (apesar de
seu nome assustador). Por exemplo, as células
fusiformes em muitas lesões do SK são policlonais ou
oligoclonais, embora as lesões mais avançadas
possam exibir, em certas ocasiões, monoclonalidade.
O modelo atual de patogênese do SK consiste na
produção pelas células fusiformes de fatores
pró-inflamatórios e angiogênicos, que recrutam os
componentes inflamatórios e neovasculares da lesão,
e estes últimos componentes fornecem sinais que
auxiliam na sobrevida e no crescimento das células
fusiformes.
- DIAGNÓSTICOS
Os métodos diagnósticos usados na infecção pelo HIV
incluem métodos laboratoriais para determinar a
existência de infecção e métodos clínicos para avaliar
a evolução da doença. O método mais acurado e
barato de identificar a infecção pelo HIV é a pesquisa
de anticorpos anti-HIV. Os primeiros ensaios
comerciais para detecção do HIV surgiram em 1985
para rastreamento de sangue doado para transfusão.
Desde então, o uso de testes de detecção de
anticorpos foi expandido para incluir a investigação
de pessoas com risco aumentado de contrair a
infecção pelo HIV. O procedimento do teste de
anticorpos anti-HIV consiste no rastreamento com
imunoensaio enzimático, também conhecido como
ensaio imunossorvente ligado a enzima (ELISA),
seguido por um teste confirmatório, o ensaio
Western blot, que é realizado se o imunoensaio
enzimático for positivo. Tendo em vista as questões
psicológicas relacionadas com a infecção pelo HIV e a
AIDS, é crucial manter a sensibilidade e a
confidencialidade sempre que for implementada a
testagem.
A reação da cadeia da polimerase (PCR) é uma técnica
de detecção do DNA do HIV. A PCR detecta o vírus em
vez de o anticorpo contra o vírus. Os testes Western
blot e ensaio imunoenzimático detectam os
anticorpos anti-HIV. A PCR é útil no diagnóstico de
infecção pelo HIV em recém-nascidos/lactentes de
mulheres infectadas porque eles apresentam
anticorpos anti-HIV maternos (independentemente
de estarem ou não infectados). Como a quantidade
de DNA viral na célula infectada pelo HIV é pequena
em comparação com a quantidade de DNA humano,
a detecção direta do material genético viral é difícil.
A PCR é um método de amplificar o DNA viral em até
1 milhão de vezes (ou mais) para aumentar a
probabilidade de detecção. (PORTH)
A contagem de LT-CD4+ é um dosbiomarcadores mais
importantes para avaliar a urgência de início da TARV
e a indicação das imunizações e das profilaxias para
IO. Com esse exame, é possível avaliar o grau de
comprometimento do sistema imune e a recuperação
da resposta imunológica com o tratamento
adequado, além de definir o momento de
interromper as profilaxias. A contagem de LT-CD4+
tem importância na avaliação inicial, enquanto a
CV-HIV é considerada o padrão-ouro para monitorar a
eficácia da TARV e detectar precocemente problemas
de adesão em PVHIV. (PROTOCOLO,2018)
Os testes rápidos (TR) : são testes simples, que de
forma visual demonstram a ligação do antígeno (que
fica grudado na placa) com
o anticorpo (que pode estar presente na amostra).
Esses exames fornecem o resultado em até 30
minutos. Podem ser realizados fora do
ambiente laboratorial, com amostra de sangue obtida
por punção digital ou fluido oral. Esses testes
ajudaram bastante a ampliar o diagnóstico
da infecção pelo HIV, por causa da facilidade de
obtenção da amostra. Eles possuem uma janela
imunológica que pode variar de 1 a 3 meses,
portanto, não são muito sensíveis para detecção de
infecção aguda.
WESTERN BLOT: Esse teste é bastante usado para
confirmar o diagnóstico da infecção pelo HIV, já que é
mais específico que os testes prévios. Ele
detecta a presença de anticorpos produzidos contra
diferentes partes (antígenos) do vírus.
Ele funciona da seguinte forma: imagine uma
membrana que está impregnada de proteínas do HIV
que foram separadas por eletroforese.
A amostra de soro ou plasma do paciente é incubada
nessa membrana e, se lá houver algum anticorpo
contra alguma das proteínas do HIV,
ocorrerá a ligação antígeno-anticorpo. Essa ligação é
detectada por anticorpos secundários, o que resulta
na formação de “bandas” nos locais
em que os antígenos estão. Dessa forma,
conseguimos saber exatamente contra que antígenos
os pacientes apresentam anticorpos.
TESTE MOLECULAR: Também chamado de carga viral,
esse exame é o que detecta a infecção pelo HIV de
forma mais precoce. Ele identifica o RNA do vírus,
que é o primeiro marcador a aparecer.
É um teste útil para ser usado quando não é possível
a detecção de anticorpos, como no caso do
diagnóstico da infecção pelo HIV em
crianças menores de 18 meses (os anticorpos da mãe
são adquiridos pelas crianças e podem falsear o
resultado).
Sabendo dos testes disponíveis e que devemos
sempre fazer dois exames, podemos fazer as
seguintes combinações para diagnosticar
a infecção pelo HIV.
- TRATAMENTO
A recomendação de início precoce da TARV considera,
além dos claros benefícios relacionados à redução da
morbimortalidade em PVHIV, a diminuição da
transmissão da infecção, o impacto na redução da
tuberculose – a qual constitui principal causa
infecciosa de óbitos em PVHIV no Brasil e no mundo –
e a disponibilidade de opções terapêuticas mais
cômodas e bem toleradas.
Não existe cura para a infecção pelo HIV. Os
medicamentos disponíveis atualmente para o
tratamento reduzem a carga viral no corpo, mas não
erradicam o HIV.
. Esse regime múltiplo é comumente denominado
tratamento antirretroviral altamente ativo, ou TARAA
(ou HAART, do inglês para highly active antiretroviral
therapy) (Fig. 45.16). Há cinco classes de fármacos
antirretrovirais; cada um atinge um dos quatro
processos virais. Essas classes de fármacos são
inibidores da trans- criptase reversa análogos de
nucleosídeo ou nucleotídeo (ITRNs), inibidores da
transcriptase reversa não análogo de nucleosídeo
(ITRNNs), inibidores da protease (IP), inibidores de
entrada e inibidores da integrase.(WHALEN,6°Ed)
A escolha da associação adequada se baseia em 1)
evitar o uso de dois fármacos do mesmo análogo
nucleosídico; 2) evi- tar a sobreposição de toxicidades
e características genotípicas e fenotípicas do vírus; 3)
considerar os fatores do paciente, como sintomas da
doença e doenças concomitantes; 4) considerar o
impacto da interação entre fárma- cos; e 5) facilitar a
adesão ao regime. Os objetivos do tratamento são
supri- mir de forma máxima e durável a replicação do
RNA HIV, restabelecer e preservar a função
imunológica, reduzir a morbidade e a mortalidade
rela- cionadas ao HIV e melhorar a qualidade de
vida.(WHALEN,6°Ed)
A terapia inicial deve sempre incluir combinações de três ARV,
sendo dois ITRN/ ITRNt associados a uma outra classe de
antirretrovirais (ITRNN, IP/r ou INI).
No Brasil, para os casos em início de tratamento, o esquema inicial
preferencial deve ser a associação de dois ITRN/ITRNt – lamivudina
(3TC) e tenofovir (TDF) – associados ao inibidor de integrase (INI) –
dolutegravir (DTG). Exceção a esse esquema deve ser observada
para os casos de coinfecção TB-HIV, MVHIV com possibilidade de
engravidar e gestantes.
A associação de tenofovir com lamivudina (TDF/3TC) além de estar
disponível em coformulação e permitir tomada única diária,
apresenta um perfil favorável em termos de toxicidade, supressão
virológica, resposta de LT-CD4+, lipoatrofia e toxicidade
hematológica quando comparada ao AZT. Aparentemente apresenta
um perfil favorável em termos de eficácia virológica quando
comparada ao ABC, em especial quando a CV >100.000 cópias/mL.
A associação TDF/3TC é recomendada para os casos de coinfecção
HIV-HBV.
INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE REVERSA ANÁLOGOS
NUCLEOSÍDEOS E NUCLEOTÍDEOS
(ITRN)
Os inibidores da transcriptase reversa análogos
nucleotídeos/nucleosídeos (ITRN) são as principais medicações
usadas no tratamento do paciente infectado com o HIV. Certo, mas
o que esse nome quer dizer? Pense comigo: eles são parecidos com
os nucleotídeos/nucleosídeos (o tenofovir é um análogo da
adenosina e a lamivudina e entricitabina da citosina) e, no
momento da formação da fita do DNA do HIV, ligam-se à
transcriptase reversa e bloqueiam a formação desse novo ácido
nucléico. Essa classe é geralmente usada em pares. Outros
exemplos de medicações dessa classe incluem a zidovudina,
análogo da timidina, e o abacavir, da guanosina.
O tenofovir e a lamivudina são ITRN que também têm ação contra o
vírus da hepatite B, logo, essas drogas devem ser as preferidas para
fazerem parte do esquema de tratamento do paciente coinfectado,
já que reduzem o risco de complicações.
A respeito dos efeitos colaterais dessa classe, a toxicidade
mitocondrial é o mais importante. Ela pode manifestar-se através de
neuropatia periférica, lipodistrofia, pancreatite e esteatose
hepática.
INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE REVERSA NÃO-ANÁLOGOS
NUCLEOSÍDEOS E NUCLEOTÍDEOS
(ITRNN)
Os ITRNN ligam-se e inibem diretamente a enzima
transcriptase reversa sem “parecerem” um nucleosídeo/
nucleotídeo, por isso seu sítio de ação é diferente dos ITRN. O
efavirenz é o representante mais conhecido dessa classe e, antes
da introdução do dolutegravir no Sistema Único de Saúde (SUS),
ocupava seu lugar fazendo parte do esquema inicial de tratamento
do Ministério da Saúde. Outras drogas dessa classe são a nevirapina
(NVP), usada em alguns casos de resistencia viral e na profilaxia da
transmissão vertical, e a etravirina, também usada em situações de
resistência viral. O efavirenz é o grande conhecido dessa classe.
É uma medicação que possui alguns efeitos colaterais bem
indesejáveis, como terror noturno, confusão mental, sonhos
vívidos, sensação constante de estar com “ressaca” e alterações
psiquiátricas. Por isso, perdeu seu posto para o dolutegravir no
esquema básico inicial.
INIBIDORES DA PROTEASE (IP)
Como o nome já diz, eles inibem a protease, enzima que
quebra proteínas do vírus, impedindo a produção de subunidades
funcionais. Dessa forma, o vírus liberado pela célula é imaturo e não
infectante. Todas as drogas dessa classe devem ser administradas
juntamente com o ritonavir pelo seu efeito booster (que aumenta a
meia-vida da droga). Isso leva a uma melhor potência da medicação
e à possibilidade de administração das drogas em doses menores e
comintervalos maiores. Os principais representantes dessa classe
são o lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir e atazanavir/ritonavir.
Atualmente, são mais usados em casos de falha terapêutica em
associação com outras drogas. São medicações potentes, mas que
estão associadas a efeitos colaterais gastrointestinais e metabólicos,
como resistência à insulina, hiperglicemia, diabetes, dislipidemia e
hepatotoxicidade.
INIBIDORES DA INTEGRASE
Os grandes representantes dessa classe são o dolutegravir e o
raltegravir. São drogas que atuam na integrase. Como o nome já diz,
essa enzima tem a função de integrar o novo DNA do vírus ao
genoma do hospedeiro. O resultado do seu uso leva a um bloqueio
desse processo, que é essencial para a replicação viral. São
medicações bem toleradas, com elevada potência e poucos eventos
adversos. Podem estar associadas a ganho de peso, tontura e
insônia. O DTG pode bloquear a secreção tubular de creatinina, sem
reduzir a filtração glomerular.
Muitas vezes, isso acarreta uma elevação da creatinina sérica, mas
que não tem relação com uma disfunção renal.
INIBIDORES DE FUSÃO
Essa classe só tem um representante, que é a enfuvirtida (T-20). Ela
liga-se à glicoproteína 41 (gp41), que fica no envelope do vírus, e
evita sua fusão com a célula do hospedeiro. Essa medicação é
injetável e só é usada em pacientes previamente experimentados
com outros antirretrovirais.
ANTAGONISTAS DO CCR5
Essa classe também só tem um representante: o maraviroc. Ele
liga-se ao CCR5, que é um correceptor que ajuda na entrada do HIV
na célula do hospedeiro. Dessa forma, ele bloqueia a entrada do
vírus nos linfócitos T CD4+. Assim como os inibidores de fusão, é
também usado em casos de resistência viral
REF:
WHALEN, Karen; FINKELL, Richard; PANAVELIL, Thomas A. Farmacologia
ilustrada.Grupo A, 2016.
NORRIS, Tommie L. Porth - Fisiopatologia. Grupo GEN, 2021.
KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul K.; ASTER, Jon C. Robbins & Cotran Patologia:
Bases Patológicas das Doenças. Grupo GEN, 2023.