Mecanismos de Agressão e Defesa - Problema 4 (HIV e AIDS)

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Medicina UFAL Arapiraca, turma 9 | 4º período
Taíssa N. VeigaMAD - Problema 4
Objetivos:
1. Compreender as características gerais do HIV
2. Entender a fisiopatologia, transmissão e história natural da infecção por HIV e AIDS
3. Conhecer as infecções oportunistas indicativas de AIDS
4. Entender o diagnóstico clínico e laboratorial e profilaxia da infecção por HIV e AIDS
5. Explicar o tratamento não farmacológico e farmacológico do HIV/AIDS
6. Discutir a epidemiologia do HIV e da AIDS em Arapiraca, Alagoas e Brasil
Objetivo 1
Compreender as características gerais do HIV
RETROVÍRUS
MORFOLOGIA
● Envelopados→ adquirido no brotamento
● Capsídeo icosaédrico
● Duas fitas de RNA (diploide) simples, linear e de
polaridade positiva
● Vírion
○ Codificam a transcriptase reversa, uma
polimerase de DNA RNA-dependente
A morfologia do nucleocapsídeo difere entre os vírus e pode ser
utilizada como forma de classificação dos retrovírus
A replicação ocorre por meio de um intermediário de DNA
chamado de provírus. O provírus se integra aleatoriamente
no cromossomo do hospedeiro e se torna um gene celular.
Assim, os retrovírus se replicam por meio de um
intermediário de DNA. A cópia de DNA do genoma viral é
então integrada ao cromossomo do hospedeiro, tornando‑se
um gene celular. O receptor do vírus é o determinante inicial
do tropismo tecidual.
SUBFAMÍLIAS
Oncovírus/Oncovirinae
● HTLV-1, HTLV-2 e HTLV-5 (vírus da leucemia
humana de células T)
● Únicos que podem imortalizar ou transformar
células-alvo
Lentivírus/Lentivirinae
● Infecções lentas, c/⬆ latência
● Nucleocapsídeo cilíndrico do tipo D
Espumavírus/Spumavirinae1
● Não causam doença clínica, mas causam
citopatologia “espumosa” vacuolada característica
GENÔMICA
A transcrição do genoma é regulada pela interação de
fatores de transcrição do hospedeiro com elementos
promotores e iniciadores presentes nas sequências
terminais repetidas longas do genoma.
Nas extremidades 5' e 3' do RNA, existem estruturas que
protegem o RNA de ser degradado:
● na extremidade 5’ uma proteção denominada CAP
● na extremidade 3’ uma cauda de poliadenilato
(poli A), que são muitos nucleotídeos adenina
Além disso, em cada extremidade do genoma existem
sequências terminais repetidas longas (LTR), que contêm
promotores, amplificadores e outras sequências gênicas
utilizadas para a ligação de fatores de transcrição celular;
Os retrovírus simples codificam os genes gag, pol e env. Os
vírus complexos também codificam genes acessórios (p. ex.,
tat, rev, nef, vif e vpu para HIV).
● gag
O gene gag codifica proteínas que compõem a estrutura do
vírus, incluindo a cápsula viral, a matriz e o núcleo.
● pol
O gene pol codifica as enzimas virais necessárias para a
replicação do vírus, incluindo a transcriptase reversa,
integrase e protease.
● env
O gene env codifica a proteína de superfície do vírus, que é
responsável pela ligação e entrada nas células hospedeiras.
1 Apesar de um spumavirus ter sido o primeiro retrovírus humano a
ser isolado, na ocasião nenhum vírus dessa subfamília foi associado
a doença humana
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Taíssa N. Veiga
Tabela. Genes dos Retrovírus e suas funções
REPLICAÇÃO
Dentro do HIV tem RNA, que traz junto dele uma enzima
que vai favorecer a replicação, a transcriptase reversa.
Esse vírus tem tropismo por células CD4, uma proteína do
linfócito e esse vírus só consegue entrar para se reproduzir
por essa célula, e nessa porta que é o CD4
⤷ Por isso indivíduos que não tem essa proteína são
imunes ao HIV
A replicação viral, ocorre no interior da célula do hospedeiro
e tem como etapas: adsorção, penetração, desnudamento,
transcrição e tradução (síntese), maturação e liberação;
INÍCIO
A infecção se inicia com a ligação das espículas das
glicoproteínas virais (trímero formado pelas moléculas
gp120 e gp41) ao receptor primário, a proteína CD4 e,
então, a um segundo receptor, o receptor de quimiocina
ligado à proteína G com sete domínios transmembrana.
󰔞 A ligação ao receptor é o determinante principal do tropismo
ao tecido e a gama de hospedeiro para um retrovírus
● CCR5 é o co-receptor utilizado na infecção inicial
de um indivíduo;
● Depois, durante a infecção crônica de um
hospedeiro, o gene env sofre mutações;
○ as mutações fazem com que a gp120 se
ligue a um receptor de quimiocinas
diferente (CXCR4), que é primariamente
expresso nas células T (T-trópico);
A ligação ao receptor de quimiocinas ativa a célula e
aproxima o envelope viral e a membrana plasmática celular,
permitindo que a gp41 interaja com as duas membranas,
promovendo sua fusão.
O HIV também pode se ligar a uma molécula de adesão
celular, a integrina α-4 β-7, à DC-SIGN e a outras células.
FASE PRECOCE
Uma vez liberado o genoma no citoplasma, inicia-se a fase
precoce de replicação.
A transcriptase reversa utiliza o RNAt presente no vírion
como um primer e sintetiza um DNA complementar
(DNAc), de polaridade negativa.
A TR também atua como uma ribonuclease H, degradando o
genoma de RNA e sintetizando a fita positiva do DNA.
Durante a síntese do DNAc do vírion (provírus), sequências
de cada extremidade do genoma (U3 e U5) são duplicadas,
dessa forma ligando as LTRs a ambas as terminações. Isso
cria sequências necessárias para a integração e sequências
promotoras e amplificadoras dentro da LTR para a regulação
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da transcrição. A cópia de DNA do genoma é maior que o
RNA original
⚠ A transcriptase reversa é muito suscetível a erros: essa
instabilidade genética do HIV é responsável por promover a
geração de novas cepas do vírus durante a infecção de um
indivíduo, uma propriedade que pode alterar a patogenicidade do
vírus e promover escape à resposta imune.
INTEGRAÇÃO
O DNAc de fita dupla é transportado para o núcleo e é e
inserido no cromossomo do hospedeiro;
⤷ Integrase é a enzima que realiza esse processo, é
codificada e transportada pelo vírus;
A integração requer a multiplicação celular, mas o DNAc do
HIV e de outros lentivírus pode permanecer no núcleo e no
citoplasma na forma de um DNA circular não integrado até
que a célula seja ativada;
FASE TARDIA
A fase tardia da replicação do HIV é a fase final do ciclo de
replicação do vírus, onde o DNA viral integrado na célula
hospedeira é transcrito e traduzido para produzir as
proteínas virais e os novos vírus são montados e liberados
da célula.
Assim, o DNA viral integrado na célula hospedeira é
transcrito (pela RNA polimerase II do hospedeiro) para
produzir um novo RNA viral. Nos retrovírus simples, a
molécula única de RNA que foi transcrita é processada para
produzir vários RNAm
Essa fase é importante para a disseminação do HIV no
organismo, pois é nessa fase que ocorre a produção de
novos vírus que podem infectar outras células hospedeiras e
produzir sintomas.
Para que isso ocorra a replicação viral na fase tardia, a
célula hospedeira deve possuir certos fatores:
● extensão da metilação do DNA viral;
● taxa de multiplicação celular: se o vírus codifica
oncogenes virais→eles levam ao crescimento
descontrolado
● capacidade da célula de reconhecer as sequências
promotoras e amplificadoras do LTR.
A resposta a outras infecções (que liberam citocinas) produz
fatores de transcrição que se ligam às LTR e podem ativar a
transcrição do vírus. Então ter outras infecções aumenta a
replicação desse vírus.
TRANSCRIÇÃO DOS RETROVÍRUS COMPLEXOS
HTLV e HIV são retrovírus complexos e passam por duas
fases de transcrição (splicing)
● HTLV
Durante a fase precoce, o HTLV‑1 expressa duas proteínas,
denominadas Tax e Rex, as quais regulam a replicação
viral.
● Gene rex: codifica duas proteínas que se ligam ao
RNAm viral impedindo o processamento e
promovendo seu transporte para o citoplasma;
● Proteína tax: é um ativador transcricional (↑
transcrição do genoma viral a partir da sequência
promotora do gene LTR na extremidade 5’)
A tax também ativa outros genes (para interleucinas - 2 e 3 -
e seus receptores, e fator estimuladorde colônias de
granulócitos e macrófagos). A ativação desses genes
promove a multiplicação da célula T, o que aumenta a
replicação viral;
● HIV
A replicação do HIV é regulada por até seis genes
“acessórios”
● Proteína Tat: assim como a Tax, é uma
transativadora da transcrição de genes virais e
celulares;
● Proteína Rev: age como a proteína Rex para
regular e promover o transporte do RNAm viral
dentro do citoplasma;
● Proteína Nef: reduz a expressão de CD4 na
superfície celular e de moléculas do MHC I, altera
as vias de sinalização de células T;
● Proteína Vif ⇒ promove a montagem, a maturação
viral e se liga a uma proteína celular antiviral
denominada APOBEC3G para impedi-la de
hipermutar o DNAc viral, ajudando o vírus a se
replicar nas células mieloides e em outras células.
● Proteína Vpu: reduz a expressão de CD4 na
superfície celular e amplifica a liberação do virion;
● Proteína Vpr (Vpx no HIV-2): é importante para o
transporte do cDNA para o núcleo e para a
replicação viral em células que não se multiplicam,
como os macrófagos;
○ ela também paralisa a célula na fase G2
do ciclo de multiplicação celular, ideal para
a replicação do HIV.
As glicoproteínas (gp120,gp41..) virais são sintetizadas,
glicosiladas e processadas por retículo endoplasmático e
complexo de Golgi
Já as poliproteínas (gag, gag-pol e env) são clivadas para
se tornarem proteínas funcionais;
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Ambas, e todas as proteínas faladas acima são essas
proteínas virais que vão formar um novo vírus; junto de duas
moléculas do RNA, promovem o brotamento do virion;
MATURAÇÃO
Ocorre após o brotamento (aquisição do envelope e saída
da célula);
As proteases virais clivam as poliproteínas Gag e Gag-Pol
para liberar a transcriptase reversa e formar o núcleo do
virion;
● isso garante a inclusão desses componentes dentro
do virion;
● a ação da proteases virais é fundamental para a
produção de virions infecciosos e, portanto, essas
enzimas são importantes alvos de drogas antivirais.
A aquisição do envelope (envelopamento) e a liberação dos
retrovírus ocorrem na superfície celular;
Durante o brotamento e a formação do envelope viral, o HIV
capta proteínas celulares, incluindo moléculas do MHC;
A replicação e o brotamento dos retrovírus não
necessariamente destroem a célula;
O HIV também pode se disseminar de célula a célula por
meio da produção de células gigantes multinucleadas, ou
sincícios;
● os sincícios são frágeis e sua formação aumenta a
atividade citolítica do vírus.
Sua replicação contradiz o dogma central da biologia: que a
informação genética passa do DNA para o RNA e, em
seguida, para as proteínas.
VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA (HIV)
Há dois tipos: HIV-1 e HIV-2
HIV-1: encontrado em escala mundial
● Genótipos: M, N, O e P
● A maioria é do grupo M, dividido em 11 subtipos de
A-K
○ a diferença é determinada pelas
sequências dos genes env e gag
○ subtipo B é o mais comum no Brasil e
infecta preferencialmente células
mononucleares e parece ser transmitido
prontamente durante o sexo anal
○ subtipo E infecta preferencialmente células
do trato genital feminino e parece ser
transmitido durante o sexo vaginal.
HIV-2: encontrado principalmente na África Ocidental;
dividido em subtipos de A-F; menos transmissível
Tropismo pelas células T CD4+ auxiliares e células
mieloides (ex.: monócitos, macrófagos, macrófagos
alveolares pulmonares, células dendríticas e células
microgliais do cérebro)
ESTRUTURA
● Envelope tem glicoproteínas vírus-específicas:
gp120 e gp41
● 2 RNA +
● Enzimas do nucleocapsídeo: transcriptase
reversa, integrase e protease
GENOMA
Genoma: gag, pol, env (genes retrovirais típicos) +
regulatórios (tat, rev, nef, vif, vpr, vpu)
Genes retrovirais típicos:
● gag: codifica proteínas internas do cerne como a
p24 (usada para testes sorológicos)
● pol: codifica várias proteínas como a TR (DNA
polimerase RNA-dependente), integrase (integra o
DNA viral ao celular) e protease (cliva proteínas
precursoras virais)
● env: codifica a gp160, uma proteína que é clivada
para formar duas gp do envelope/superfície, a
gp120 e a gp41
Genes regulatórios:
Tat e rev são necessários para a replicação
● tat (transativação da transcrição - é a à ativação da
transcrição de genes distantes do gene, isto é,
outros genes do mesmo DNA proviral ou do DNA
celular): codifica uma proteína que intensifica a
transcrição de genes virais
● rev controla a passagem do mRNA tardio do núcleo
para o citoplasma
Nef, vif, vpr e vpu são requeridos para replicação -
acessórios
● nef (junto com a tat) reprimem a síntese de
proteínas MHC de classe 1, reduzindo a ⬇
capacidade de células T citotóxicas matarem as
células infectadas por vírus
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● vif (viral infectivity): intensifica a infectividade do
HIV ao inibir a ação de APOBEC3G (enzima
apolipoproteínas B de edição do RNA; desamina
citosinas do mRNA e do DNA retroviral, inativando,
assim, essas moléculas e reduzindo a infectividade;
é importante p/ defesa inata contra infecção
retroviral), enzima que causa hipermutações no
DNA retroviral
Antígenos
● gp120 e gp41 (tipo-específicas)
○ gp120 projeta-se a partir da superfície e
interage c/ o receptor CD4 da superfície
da célula
■ anticorpos tentam neutralizar mas
a gp120 sofre mutação
rapidamente → variantes
antigênicos
■ alça V3 é a região mais
imunogênica de gp120 e é um
dos sítios que tem mais variação
antigênica
○ gp41 está embebida no envelope e
medeia a fusão do envelope viral c/ a
membrana celular no momento da
infecção
● p24 (grupo-específico)
○ anticorpos contra p24 não neutralizam a
infectividade de HIV, mas atuam como
importantes marcadores sorológicos de
infecção.
󰔞 A gama de hospedeiros naturais de HIV limita-se aos humanos,
embora certos primatas possam ser infectados em laboratório,
mas não desenvolvem AIDS, o que limita a capacidade de criação
de vacinas (não há um modelo animal para isso)
CICLO REPLICATIVO
● Entra na célula pela ligação de g120 - CD4
● gp41 medeia a fusão c/ a membrana celular
● Receptores de quimiocinas, como as proteínas
CXCR4 e CCR5, são requeridos para a entrada do
HIV em células CD4-positivas
○ As linhagens de HIV com tropismo por
células T ligam-se a CXCR4, enquanto as
linhagens com tropismo por macrófagos
ligam-se a CCR5
󰔞 Indivíduos com mutações no receptor CCR5 são resistentes à
infecção por HIV.
● Após a desencapsidação, a DNA polimerase
RNA-dependente do vírion (TR) transcreve o RNA
genômico em um DNA de fita dupla, o qual é
integrado ao DNA da célula hospedeira
○ a integração é mediada pela integrase
● O mRNA viral é transcrito a partir do DNA proviral
pela RNA polimerase celular, sendo traduzido em
várias lipoproteínas grandes
● As poliproteínas Gag e Pol são clivadas pela
protease codificada pelo vírus, enquanto a
poliproteína Env é clivada por uma protease celular
○ gag é clivada em p24 (do cerne), p17 (da
matriz) e várias proteínas menores
○ pol é clivada e origina a TR, integrase e a
protease
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● O vírion imaturo contendo as poliproteínas
precursoras é formado no citoplasma, e a clivagem
pela protease viral ocorre à medida que o vírion
imaturo brota através da membrana celular. A
clivagem resulta no vírion maduro e infeccioso.
REFERÊNCIAS
MURRAY, Patrick R. et al. Microbiologia Médica. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2014.
LEVINSON, Warren. Microbiologia médica e imunologia. 10ª ed. Porto Alegre : AMGH, 2011.
SANTOS, Norma Suely de Oliveira et al. Virologia Humana. 3ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2015
Objetivo 2
Entender a fisiopatologia, transmissão e história
natural da infecção por HIV e AIDS
PATOGÊNESE DA INFECÇÃO PELO HIV
CÉLULAS-ALVO
Durante a transmissão sexual, o HIV infecta uma superfície
de mucosa, entra e rapidamente infecta células dendríticas
(DC) do tecido linfóide associado com a mucosa (MALT).
Primeiro infecta as células de Langerhans(células
dendríticas que se encontram nos linfonodos) e em seguida
as células T auxiliares CD4+, as principais células-alvo.
Os estágios iniciais são mediados pelos vírus M-trópicos
(tropismo às células mieloides), que se ligam à molécula
CD4 e aos correceptores CCR5 e CXCR4 (receptores de
quimiocinas).
Assim, as células que expressam essas moléculas, incluindo
linfócitos TCD4 + , macrófagos e DC são potenciais alvos da
infecção por esse vírus.
Essas ligações esgotam o tecido linfóide intestinal de células
T CD4+, levando à desregulação imune da microbiota
intestinal, que resulta em vazamentos e diarreia.
🩸 HIV é encontrado no sangue 4-11 dias após a infecção
Os macrófagos, as DCs, as células T de memória e as
células estaminais hematopoiéticas são persistentemente
infectados com HIV e são os principais reservatórios e meios
de distribuição de HIV (cavalo de Troia).
A proporção de monócitos circulantes infectados em
pacientes é extremamente baixa, no entanto, a infecção de
macrófagos diferenciados é observada em diferentes
tecidos. Os macrófagos produzem vírus ativamente, mas de
forma menos eficiente do que as TCD4+, e diferente dessas,
a infecção de macrófagos não está associada à indução de
efeito citopático marcante - tanto é que em pacientes
infectados não se observa diminuição do número de
macrófagos ou monócitos circulantes.
As células dendríticas também não são tão significativas
quanto os linfócitos T CD4+ no processo da infecção do HIV.
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Entretanto, as DC contribuem no processo de transinfecção
dos linfócitos T.
Além da molécula CD4 e receptores de quimiocinas, as DC
expressam outro receptor utilizado pelo HIV, chamado
DC-SIGN, um receptor do tipo lectina associado à
endocitose do HIV, que é direcionado para vesículas dentro
das DC. As DC podem migrar e manter o vírus intacto
intracelularmente por alguns dias. A partir disso, o complexo
HIV e DC-SIGN pode voltar para a membrana e ficar
disponível para infecção das células TCD4+
A contribuição das células precursoras hematopoiéticas
ainda é discutível, entretanto estudos sugerem que o HIV
pode infectar essas células, contribuindo para deficiência na
hematopoiese.
Com a progressão da infecção, as mutações no gene env
para a gp120 ocorre em alguns vírus, que viram T-trópicos.
O HIV vai infectar tanto as células TCD4+ ativas quanto as
em repouso, pois o início da infecção celular (adsorção,
fusão e desnudamento) independe da ativação celular.
Entretanto, para que a transcrição reversa, integração e
expressão do genoma viral se completem, é imprescindível
que as células entrem em estado de ativação, o que permite
a disponibilidade de todos os elementos celulares requeridos
para tais etapas do ciclo de replicação viral.
Assim, as células TCD4+ ativas produzem o vírus de forma
produtiva, enquanto as em repouso funcionam como
reservatório viral.
As células ativadas podem, ainda, se diferenciar em células
de memória, que voltam ao estado quiescente, não
proliferativo.
Outro ponto é que as células em repouso podem ser
ativadas quando o DNA não integrado do vírus (que não
conseguiu completar a etapa de transcrição reversa pois a
célula está em repouso) pode levar à expressão de
proteínas virais como tat e nef, induzindo a ativação celular.
📌 Durante a infecção do hospedeiro, parte das células infectadas
está produzindo vírus ativamente, enquanto outras células atuam
como reservatórios virais - isso dificulta a TARV
A infecção de células TCD4+, portanto, é a principal
responsável pela carga viral plasmática.
As células TCD4+ acabam morrendo por:
● citólise direta induzida pelo HIV (incluindo a
formação de sincícios)
● citólise induzida por células T citotóxicas
● piroptose (as células T em repouso não
permissivas cometem esse tipo de suicídio celular
inflamatório induzido pela presença de grandes
quantidades de cópias de DNA circular não
integradas do genoma)
SÍTIOS DE REPLICAÇÃO VIRAL
Como visto, a porta de entrada do vírus HIV são as
mucosas, onde estão as DC, como as células de
Langerhans, e macrófagos. Essas células carregam os vírus
para tecido linfóides e eles podem então atingir a circulação.
Os tecidos linfóides são, por todo período de infecção, os
principais sítios acometidos e responsáveis pela
manutenção da replicação viral e disseminação do vírus no
hospedeiro.
Ocorre então lesão do tecido linfóide, seguida de deposição
de tecido conjuntivo, assim como fibrose e destruição da
arquitetura e função desses tecidos.
Um dos tecidos linfóides acometidos é o MALT, um dos
mais importantes sítios de replicação do HIV.
O SNC também é um sítio importante da infecção e o HIV V
é encontrado no cérebro em fases iniciais da infecção,
principalmente em micróglia e macrófagos perivasculares.
DINÂMICA VIRAL
A infecção pelo HIV era altamente produtiva e a destruição
de células TCD4+ é em sua maioria consequência direta da
replicação viral.
A infecção viral no paciente é altamente dinâmica, com taxa
de produção diária de vírus da ordem de 1010 partículas
virais e eliminação de metade dessas em um período de 2
dias, e igualmente rápido turnover da população de linfócitos
T CD4+ (cerca de 15 dias).
RESPOSTA IMUNOLÓGICA
A infecção pelo HIV é caracterizada por 3 principais eventos
associados à resposta imunológica que estão
interrelacionados e contribuem para a incapacidade de
controlar a infecção e para o desenvolvimento de
imunodeficiência:
● Depleção e/ou disfunção de células e tecidos do
sistema imune
● Ativação imunológica crônica
● Exaustão celular
DEPLEÇÃO DO SISTEMA IMUNOLÓGICO
A depleção de células T CD4+ é o principal evento
associado à infecção pelo HIV e pode ser resultado da
própria replicação viral ou de excesso de ativação celular
As células T citotóxicas perdem sua eficácia devido à
morte de tantas células T CD4 auxiliares; desse modo, o
suprimento de linfocinas, como IL-2, necessárias à ativação
das células T citotóxicas, não é mais suficiente.
As células vizinhas às células infectadas podem morrer, o
que se deve à secreção ou expressão de mediadores
pró-apoptóticos pelas células infectadas, ou pela secreção
de componentes virais.
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Uma característica marcante de indivíduos progressores da
infecção é a intensa ativação celular. Esse é um aspecto
complexo, uma vez que a ativação de células do sistema
imune é necessária para o controle da replicação viral, mas
representa também maior disponibilidade de células-alvo
para a replicação viral.
A ativação crônica exacerbada está associada à morte
celular induzida por ativação e à exaustão celular.
EVASÃO DO SISTEMA IMUNE
Mecanismos de evasão do sistema imune pelo HIV:
● Perda das células ativadoras e controladoras do SI
● Evasão da detecção por anticorpos, devido a:
○ Variação antigênica da gp120
○ Disseminação direta a células e formação
de sincícios
● Integração do DNA viral ao DNA da célula
hospedeira, resultando em infecção persistente
● Alta taxa de mutação no gene env
● Inibição das proteínas MHC classe I
CONTROLE DA INFECÇÃO
A principal resposta imune à infecção por HIV consiste em
linfócitos CD8+ citotóxicos. Essas células respondem à
infecção inicial, controlando-a por vários anos.
Essa resposta inicial está associada à queda da carga viral
nessa etapa inicial, visto que além da propriedade citotóxica,
as células T CD8+ citotóxicas também produzem
mediadores com efeito antiviral, como beta-quimiocinas
(MIP-1 alfa, MIP-1 beta e RANTES), que bloqueiam a
entrada do vírus.
Pacientes não progressores (que não chegam a ter AIDS)
apresentam geralmente maior proporção de TCD8+.
HISTÓRIA NATURAL DA INFECÇÃO PELO HIV
A história natural da infecção pelo HIV pode ser
caracterizada por três fases:
● Fase aguda ou infecção primária
● Fase persistente crônica
● Fase tardia ou AIDS
Os marcadores de progressão para AIDS, que definem
clinicamente essas etapas são a contagem de células
TCD4+, a carga viral plasmática e a presençaou não de
manifestações clínicas.
1. ESTÁGIO AGUDO
A fase aguda, que consiste nas primeiras semanas de
infecção, é caracterizada por intensa replicação viral,
gerando altíssima carga viral2 plasmática, associada a
uma queda brusca transitória de linfócitos TCD4+
circulantes.
󰔞 Devido à elevada carga viral no plasma e em fluidos corporais,
essa fase é caracterizada por alta probabilidade de transmissão.
Nessa fase o indivíduo pode ou não apresentar sintomas
clínicos. Em 50-90% há um conjunto de sintomas definidos
como Síndrome Retroviral Aguda (SRA), que aparece 2-4
semanas após a infecção) - esse é o período de incubação
A SRA é um quadro similar à mononucleose infecciosa ou a
gripe, com febre, letargia, faringite e linfadenopatia
generalizada.
Pode haver também erupção maculopapular no tronco,
braços e pernas, sem envolvimento das regiões palmares e
plantares, além de leucopenia, náuseas e perda de peso.
Anticorpos contra HIV surgem tipicamente de 2 a 4 semanas
após a infecção, e a maioria dos indivíduos apresentará
soroconversão 3-4 semanas após a infecção.
Essa fase regride após cerca de 2 semanas e a regressão é
acompanhada de baixa viremia e aumento das células
TCD8+, além de restauração parcial de células T CD4+
Após a viremia inicial, ocorre uma estabilidade viral (set
point), que pode diferir de uma pessoa a outra. O set point
2 A carga viral pode ser estimada pelo uso de um ensaio de
detecção do RNA viral no plasma do paciente. O ensaio detecta o
RNA de vírions livres no plasma, não de vírions associados a
células.
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representa a quantidade de vírus produzidos, isto é, a carga
viral, e tende a manter-se “estabilizada”, ou constante, por
anos. Quanto mais elevado o set point ao final da infecção
inicial, maior a probabilidade de o indivíduo progredir para
AIDS sintomática.
2. ESTÁGIO INTERMEDIÁRIO
Trata-se do período latente longo, etapa também chamada
de fase crônica assintomática.
É caracterizada pela manutenção dos níveis de células
TCD4+ acima de 350/mm3 , e por uma concentração baixa,
às vezes até indetectável, de HIV plasmático.
Em pacientes não tratados dura cerca de 7 a 11 anos
Com exceção do desenvolvimento de linfoadenopatia,
comum à maioria dos indivíduos infectados, o indivíduo
nessa fase apresenta-se clinicamente saudável.
Embora o paciente esteja assintomático e a viremia seja
baixa ou ausente, há produção de uma grande quantidade
de HIV pelas células dos linfonodos, os quais, contudo,
permanecem retidos no interior dos linfonodos.
⤷ Isso indica que, durante o período de latência
clínica, o próprio vírus não entra em estado latente
Uma síndrome denominada complexo relacionado à AIDS
(ARC, do inglês, AIDS-related complex) pode ocorrer
durante o período latente. As manifestações mais frequentes
são febres persistentes, fadiga, emagrecimento e
linfadenopatia. ARC frequentemente progride para AIDS.
3. ESTÁGIO TARDIO
O estágio tardio da infecção por HIV corresponde a AIDS,
manifestada por um declínio no número de células CD4,
abaixo de cerca de 350 células por milímetros cúbicos,
aumento na frequência e gravidade de infecções
oportunistas e há altos níveis de vírus circulante. O
aparecimento de infecções oportunistas e neoplasias é
definidor de aids.
Além das infecções oportunistas podem haver
manifestações não infecciosas ou neoplásicas.
A diarreia é um sintoma marcante da AIDS, que pode levar a
perda de peso intensa.
Sem tratamento, é relativamente comum o aparecimento da
demência associada ao HIV.
RELAÇÃO: QUANTIDADE DE CD4+ E DE HIV
Durante a fase aguda subsequente à infecção, há uma
grande explosão de produção de vírus (10^7 partículas/mL
de plasma)
Há proliferação de células T em resposta à apresentação do
antígeno.
A replicação viral ativa e a livre circulação do vírus na
corrente sanguínea causam a formação de um pico de
viremia por volta de 21 a 28 dias após a exposição ao HIV.
Essa viremia está associada a um declínio acentuado no
número de LT-CD4+.
As células T CD8 matam muitas células infectadas e limitam
a produção de vírus. Os níveis do vírus no sangue diminuem
e o indivíduo permanece assintomático (período de latência),
mas a replicação viral continua nos gânglios linfáticos,
causando a interrupção da estrutura e função, e a
contagem de células T CD4 continua a cair.
Em uma fase tardia da doença, os níveis de CD4 diminuem
para um ponto em que eles não conseguem manter a ação
antiviral de células T CD8, e, em seguida, os níveis de
vírus no sangue aumentam enormemente, os vírus
T‑trópicos aumentam, as contagens de células T CD4
diminuem ainda mais rápido, a estrutura dos gânglios
linfáticos é destruída e o paciente torna‑se imunodeficiente.
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TRANSMISSÃO
● Suscetibilidade
No Brasil, a epidemia de HIV está concentrada em alguns
segmentos populacionais que representam a maior
proporção de casos novos da infecção, como gays e
outros homens que fazem sexo com homens (HSH),
pessoas trans e travestis e trabalhadoras(es) do sexo. Além
disso, destaca-se o aumento da infecção pelo HIV em
adolescentes e jovens.
● Meios de transmissão
A capacidade de o HIV infectar um indivíduo depende de
alguns fatores que são relacionados com suas
características biológicas, assim como comportamentais.
Fatores biológicos que influenciam a chance de infecção:
● Concentração no fluido biológico
● Integridade e vulnerabilidade da mucosa envolvida
● Duração da exposição
● Tipo de amostra viral transmitida
Os fatores comportamentais estão diretamente relacionados:
● Múltiplos parceiros
● Não uso de preservativos
● Compartilhamento de seringas e/ou
perfurocortantes contaminados
O vírus está presente em diferentes tecidos por todo o
organismo, além de sangue, sêmen, secreções vaginais
e/ou cervicais, e leite materno de indivíduos infectados
As principais formas de transmissão são: sexual,
parenteral, vertical e ocupacional.
TRANSMISSÃO SEXUAL
É uma via natural de infecção, em que o vírus atinge
mucosas.
O risco de infecção varia de acordo com o sítio de
exposição, sendo a exposição retal de maior risco, seguida
de transmissão vaginal e oral.
Doenças inflamatórias que atinjam a mucosa e infecção por
outros patógenos no tecido (p. ex., HSV) estão associados a
maior risco de infecção.
TRANSMISSÃO PARENTERAL
Ocorre pela inoculação de sangue contaminado por
transfusão e compartilhamento de agulhas e seringas.
Devido ao rigoroso controle de bancos de sangue e
hemoderivados, a infecção por transfusão é um evento
extremamente raro - apesar de esta ser a forma de
transmissão menos frequente, é a que possui maior
probabilidade de estabelecimento da infecção após o
contato.
TRANSMISSÃO VERTICAL
A transmissão de mãe para filho pode ocorrer via placenta,
no parto ou no aleitamento.
A carga viral da mãe é determinante na probabilidade de
infecção e estima-se que, na ausência de qualquer
intervenção terapêutica, o risco de transmissão seja entre 15
e 30%.
TRANSMISSÃO OCUPACIONAL
O contato com sangue ou objetos perfurocortantes em
acidentes de trabalho de profissionais de saúde representa
risco de transmissão.
É importante ressaltar que, embora o vírus já tenha sido
isolado em outros fluidos corporais como saliva, urina,
lágrima e suor, não existem relatos de infecção por
quaisquer outras vias além das já descritas. Assim,
contato por objetos contaminados, contato pessoal (que
não sexual), ou picadas de insetos, por exemplo, não
constituem vias de transmissão do HIV
PREVENÇÃO
As principais estratégias de prevenção incluem:
● Esclarecimento sobre as formas de transmissão e
aos métodos de proteção
● Uso de preservativos
● Orientação quanto ao uso de agulhas e seringas
● Controle do sangue e hemoderivados
● Cuidados na exposição ocupacional a material
biológico (biossegurança)
● Tratamento de outras ISTs que podem facilitar a
infecção pelo HIV
A PrEP (profilaxia pré-exposição) consiste na utilização
diária e contínua de antirretroviraisantes de a pessoa ter
contato com o HIV. Está indicada para grupos
específicos!cos não infectados que tenham maior risco de
adquirir HIV, como gays e outros HSH, trabalhadoras(es) do
sexo, travestis e transexuais, e parcerias sorodiferentes
A PEP (profilaxia pós-exposição) é uma estratégia de
prevenção para evitar novas infecções pelo HIV, por meio do
uso profilático de antirretrovirais após uma exposição de
risco à infecção pelo HIV.
REFERÊNCIAS
SANTOS, Norma Suely de Oliveira et al. Virologia Humana. 3ª ed.
Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2015
MURRAY, Patrick R. et al. Microbiologia Médica. 7. ed. Rio de
Janeiro: Elsevier, 2014.
MINISTÉRIO DA SAÚDE. Guia de Vigilância em Saúde. 5ª ed.
Brasília, DF, 2021.
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Objetivo 3
Conhecer as infecções oportunistas indicativas de AIDS
INFECÇÕES OPORTUNISTAS INDICATIVAS DE AIDS
As doenças indicativas ou definidoras de AIDS incluem tanto as de diagnóstico definitivo quanto as de diagnóstico presuntivo.
DIAGNÓSTICO DEFINITIVO DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO
Candidose de traqueia, brônquios ou pulmões
Câncer cervical invasivo
Criptococose extrapulmonar
Criptosporidiose intestinal crônica
Coccidioidomicose, disseminada ou extrapulmonar
Histoplasmose disseminada
Isosporidiose intestinal crônica
Linfoma primário do cérebro
Linfoma não Hodgkin de células B e outros linfomas dos seguintes tipos
histológicos: linfoma tipo Burkitt ou não Burkitt e linfoma maligno imunoblástico
Sepse recorrente por Salmonella (não tifoide)
Reativação de doença de Chagas (meningoencefalite e/ou miocardite)
Candidose do esôfago
Citomegalovirose sistêmica
Retinite por citomegalovírus
Herpes simples mucocutâneo
Leucoencefalopatia multifocal progressiva
Pneumonia por P. jirovecii
Toxoplasmose cerebral
Micobacteriose disseminada (exceto
tuberculose ou hanseníase)
Outras incluem: Sarcoma de Kaposi, Leishmaniose atípica disseminada, Isosporíase intestinal crônica, Sífilis terciária
Histoplasmose disseminada
● As lesões cutâneas consistem de erupção
maculopapular difusa com descamação discreta,
evoluindo para pústulas, pápulas, nódulos
necróticos e úlceras.
Reativação da doença de Chagas
● A meningoencefalite chagásica, já descrita na fase
aguda da infecção pelo Trypanosoma cruzi, pode
estar associada à reativação da infecção crônica
induzida por imunossupressão.
Neurotoxoplasmose
● Causa mais comum de lesões neurológicas focais
com efeito de massa em PCHIV
● Cefaleia e evolução insidiosa de sinais focais
(geralmente dias ou semanas).
● Febre, convulsões e alteração do estado mental
podem estar presentes.
● Sinais focais como hemiparesia, disfasia e outras
alterações motoras são comuns, uma vez que as
lesões envolvem tipicamente gânglios da base
Sepse recorrente por Salmonella
● Os sintomas incluem febre, dificuldade respiratória,
pressão arterial baixa, ritmo cardíaco acelerado e
confusão mental.
Citomegalovirose sistêmica
● Citomegalovírus
● A citomegalovirose em indivíduos com HIV é causa
comum de infecção da retina, trato digestivo e dos
pulmões.
Candidíase esofágica e orofaríngea
● A candidíase é a infecção mais comum em
pacientes com imunodepressão pelo HIV
● Placas removíveis esbranquiçadas na mucosa.
● Pode-se apresentar também como queilite angular
ou pápulas eritematosas na mucosa.
Leucoencefalopatia multifocal
● Reativação do vírus JC, um papovavírus humano
ubíquo tipicamente adquirido durante a infância e
que permanece latente nos rins e em outros locais.
● Alterações focais, anormalidade na marcha
Herpes simples mucocutâneo
● Herpes vírus
● A produzida pelo HSV-2, de transmissão sexual, é
uma manifestação comum entre indivíduos com
HIV;
● Há prurido, erosões, úlceras
REFERÊNCIAS
MINISTÉRIO DA SAÚDE. Guia de Vigilância em Saúde. 5ª ed. Brasília, DF, 2021.
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Objetivo 4
Entender o diagnóstico clínico e laboratorial e
profilaxia da infecção por HIV e AIDS
DIAGNÓSTICO DA INFECÇÃO POR HIV E DA AIDS
Testes para detectar a infecção por HIV são realizados por
uma de quatro razões:
1. Identificar indivíduos com a infecção nos quais a
terapia medicamentosa antiviral possa ser iniciada;
2. Identificar portadores que possam transmitir a
infecção a outros (especialmente doadores de
sangue ou órgãos, gestantes e parceiros sexuais);
3. Acompanhar o curso da doença e confirmar o
diagnóstico de AIDS;
4. Avaliar a eficácia do tratamento
A doença pode ou não ter expressão clínica logo após a
infecção, sendo importante que o profissional saiba conduzir
a investigação diagnóstica quando houver suspeita de risco
de infecção pelo HIV.
Além disso, é imprescindível conhecer os conceitos de
janela diagnóstica e de soroconversão.
JANELA DIAGNÓSTICA
⤷ Tempo entre a infecção e o aparecimento ou a
detecção de um marcador da infecção
O marcador de infecção pode ser por exemplo: RNA viral,
DNA proviral, antígeno p24 ou anticorpo.
A duração desse período depende do tipo e da sensibilidade
do teste, além do método utilizado para detectar o marcador.
JANELA DE SOROCONVERSÃO
⤷ Período entre a infecção até a primeira detecção
de anticorpos contra o agente infeccioso
O termo “janela de soroconversão” é usado no caso de
testes que detectam anticorpos (marcador de infecção)
Esse período é em média 30 dias.
Entretanto, deve-se considerar que muitos fatores podem
contribuir para que o período de 30 dias não seja
equivalente para todos os indivíduos, pois a soroconversão
é algo particular de cada organismo, existindo a
possibilidade de o tempo ser maior ou menor que esse.
Caso persista a suspeita de infecção pelo HIV, uma nova
amostra deverá ser coletada 30 dias após a data da coleta
da primeira amostra.
No período de janela imunológica, os únicos testes capazes
de identificar o vírus são os testes de biologia molecular,
com a detecção do material genético viral.
DIAGNÓSTICO EM CRIANÇAS COM IDADE ≤ 18 MESES
A identificação precoce da criança infectada verticalmente é
essencial para o início da Tarv (Terapia antirretroviral), para
a profilaxia das infecções oportunistas e para o manejo das
intercorrências infecciosas e dos distúrbios nutricionais.
A passagem transplacentária de anticorpos maternos do
tipo IgG-HIV interfere no diagnóstico sorológico.
Os anticorpos maternos podem persistir até os 18 meses de
idade, portanto métodos que realizam a detecção de
anticorpos não são recomendados para o diagnóstico em
crianças menores de 18 meses
É necessária a realização de testes moleculares, como a
quantificação do RNA viral (carga viral) e o teste para
detecção do DNA pró-viral.
DIAGNÓSTICO EM CRIANÇAS > 18 MESES, ADOLESCENTES
E ADULTOS
É importante compreender detalhadamente o tempo de
curso da viremia e da soroconversão durante a infecção
recente pelo vírus.
Assim, há um sistema de estagiamento laboratorial da
infecção recente pelo HIV-1 (estágios de Fiebig),
conforme detecção dos marcadores RNA viral, antígenos e
anticorpos anti-HIV (IgM e IgG):
1. Inicialmente é possível detectar o RNA viral por
meio de PCR
2. Depois, o antígeno p24 pode ser detectado por
ELISA
3. Por fim, torna-se possível detectar anticorpos
específicos para HIV-1 – a partir de ~ 20 dias com
ELISA e ~ 30 dias com western blot
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Estágios de Fiebig. Estágios da infecção pelo HIV-1 de!nidos com base no padrão de reatividade de diferentes ensaios laboratoriais
Para a investigação desses marcadores em amostras
biológicas, podem ser utilizados:
1. Testes moleculares
2. Imunoensaios
3. Western blot/imunoblot/imunoblot rápido
4. Testes rápidos
1. TESTES MOLECULARES
⤷ Detectam diretamente o RNA viral ou DNA
pró-viral
RNA viral (teste qualitativo ou de quantificação da carga
viral do HIV) ou
DNA pró-viral (teste qualitativo de detecção do DNA
pró-viral)
Desempenha papel importante quando a detecção de
anticorpos não é possível.
2. IMUNOENSAIOS (IE)
⤷ Detectam anticorpos anti-HIVAtualmente, os IE utilizados são os de 3ª e 4ª geração:
Terceira geração → detecção simultânea de anticorpos
anti-HIV IgG e IgM – com soroconversão de ~ 22 a 25 dias
Quarta geração → detectam simultaneamente o antígeno
p24 e anticorpos específicos anti-HIV – com soroconversão
de ~ 15 dias
O ensaio de terceira geração tem o formato “sanduíche” (ou
imunométrico).
É feito adicionando a amostra (antígeno) e depois o
conjugado - a placa vem com o anticorpo primário; o
conjugado se liga à amostra. A seguir, adiciona o substrato,
que muda de cor na presença de anticorpos.
O ensaio de quarta geração é o ELISA de competição.
É feito adicionando a amostra (antígeno) e depois o
conjugado - a placa vem com o anticorpo primário; o
conjugado não se liga à amostra, mas sim ao anticorpo
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primário. Desse modo, aqui quanto mais cor, menos
antígeno na amostra.
3. WESTERN BLOT/ IMUNOBLOT RÁPIDO
São ensaios que apresentam proteínas virais imobilizadas
em suas membranas, capazes de se ligar a anticorpos
anti-HIV específicos.
Assim, permite a identificação e reconhecimento de
antígenos com peso molecular definido.
4. TESTES RÁPIDOS
São imunoensaios simples que majoritariamente utilizam a
metodologia de imunocromatografia
Não necessitam de estrutura laboratorial para sua realização
e fornecem resultados em até 30 minutos.
São realizados preferencialmente com a presença do
indivíduo, com amostra de sangue total obtida por punção
digital ou com amostra de fluido oral.
Tendo em vista que os TR são desenvolvidos para detectar
anticorpos anti-HIV em até 30 minutos, em comparação com
o IE, que pode levar até 4 horas, os dispositivos são
otimizados para acelerar a interação antígeno/anticorpo.
FLUXOGRAMAS DE TESTAGEM PARA HIV
Para a realização do diagnóstico da infecção pelo HIV, os
serviços de saúde/laboratórios públicos, privados e
conveniados ao Sistema Único de Saúde (SUS) devem
adotar os fluxogramas preconizados pelo Manual Técnico
para o Diagnóstico da Infecção pelo HIV em Adultos e
Crianças
Desde o início da epidemia do HIV, o diagnóstico sorológico
da infecção é realizado com pelo menos dois testes, um
para triagem e um segundo, mais específico, para
confirmar o resultado da triagem.
O primeiro teste a ser realizado deve ser o mais sensível,
seguido por um segundo teste mais específico, a fim de
eliminar resultados falso-reagentes.
● Teste de triagem – deve ser mais sensível (se der
negativo, terá pouca chance de ser falso negativo)
● Teste confirmatório – deve ser mais específico
(se der positivo, terá grande chance de ser
verdadeiro positivo)
A combinação mais utilizada, padrão- ouro, é realizada por
meio de um triagem com IE seguido pelo Western blot
(WB), como teste confirmatório.
Indivíduos na fase crônica da infecção são identificados com
sucesso com qualquer combinação de testes de triagem (3ª
ou 4ª geração), seguido por um teste confirmatório (WB ou
teste molecular). Esses indivíduos constituem a maioria (>
95%) dos casos diagnosticados.
Todos os indivíduos recém-diagnosticados devem realizar o
exame de quantificação da Carga Viral - CV que, na
realidade, compõe um terceiro teste e cujo resultado ratifica
a presença da infecção no indivíduo.
📌 Os fluxogramas 1, 2 e 3 são os preferenciais por
combinarem os testes mais modernos, os quais permitem
agilizar o diagnóstico da infecção, sendo também os que
apresentam melhor custo-efetividade.
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FLUXOGRAMA 1 - Dois testes rápidos (TR1 e TR2) realizados em sequência com amostras de sangue
Usado em:
● Redes de serviço de saúde sem infraestrutura laboratorial
● Programas do Min da Saúde
● CTAs e Unidades móveis
● Parcerias de pessoas vivendo com HIV/aids
● Abortamento espontâneo, independentemente da idade gestacional
● Pessoas em situação de violência sexual
● Prontos-socorros
● Acidentes biológicos ocupacionais (de trabalho)
FLUXOGRAMA 2 - Um teste rápido utilizando fluido oral (TR1-FO) seguido por um teste rápido utilizando sangue (TR2)
Preferencialmente utilizado fora de unidades de saúde, em campanhas de testagem e em populações de alta vulnerabilidade.
As amostras de FO oferecem baixo risco biológico.
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FLUXOGRAMA 3 - Imunoensaio de 4ª geração seguido de teste molecular como teste complementar
Uma amostra reagente no IE de triagem, mas negativa no teste molecular, pode representar infecção pelo HIV-2 ou indicar
infecção em um indivíduo com Carga Viral abaixo do limite de detecção.
DEFINIÇÃO DE CASO
INDIVÍDUOS COM MENOS DE 13 ANOS:
● Evidência de diagnóstico de infecção pelo HIV por
testes sorológicos (de triagem, confirmatório e teste
rápido) ou virológicos, normatizados pelo Ministério
da Saúde de acordo com a idade atual da criança e
● Diagnóstico de pelo menos uma doença indicativa
de imunode!ciência de caráter moderado ou grave
e/ou Contagem de linfócitos T-CD4+ menor do que
o esperado para a idade atual da criança
Tabela. Contagem de linfócitos T-CD4+ de acordo com a
idade da criança
Faixa etária Contagem de LT-CD4+ (% do total de
linfócitos)
< 12 meses <1.500 células por mm3 (<25%)
De 1 a 5 anos <1.000 células por mm3 (<25%)
De 6 a 12 anos <500 células por mm3 (<25%)
INDIVÍDUOS COM 13 ANOS OU MAIS
● Evidência de diagnóstico de infecção pelo HIV por
testes sorológicos (de triagem, con!rmatório e teste
rápido) ou virológicos, normatizados pelo Ministério
da Saúde e
● Evidência de imunodeficiência: diagnóstico de pelo
menos uma doença indicativa de aids (Quadro 2)
e/ou Contagem de linfócitos T-CD4+ <350
células/mm3
Há também a escala de pontuação para cada sinal, sintoma
ou doença do critério Rio de Janeiro/Caracas, uma
ferramenta que pode auxiliar na de!nição de casos de aids
para !ns de vigilância epidemiológica.
REFERÊNCIAS:
Ministério da saúde. Manual técnico para o diagnóstico da
infecção pelo HIV. Brasília, dezembro de 2013.
Ministério da Saúde. Guia de Vigilância em Saúde. 5ª ed.
Brasília, 2021/2022.
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Objetivo 5
Explicar o tratamento farmacológico e não farmacológico do HIV/AIDS
TRATAMENTO DO HIV/AIDS
AGENTES ANTIRRETROVIRAIS
Os objetivos do tratamento antirretroviral são reduzir a morbidade e mortalidade e prevenir a transmissão do HIV para outras
pessoas
A terapia inicial deve sempre incluir combinações de três ARV, sendo dois ITRN/ ITRNt associados a uma outra classe de
antirretrovirais (ITRNN, IP/r ou INI).
No Brasil, para os casos em início de tratamento, o esquema inicial preferencial deve ser a associação de dois ITRN/ITRNt –
lamivudina (3TC) e tenofovir (TDF) – associados ao inibidor de integrase (INI) – dolutegravir (DTG).
Esquema inicial preferencial:
Lamivudina (3TC) + Tenofovir (TDF) + Dolutegravir (DTG)
Figura. Ciclo de vida do HIV e ações dos agentes antirretrovirais
1. INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE REVERSA ANÁLOGOS AO NUCLEOSÍDEO (ITRN)
● Zidovudina, Lamivudina, Abacavir, Entricitabina,
Estavudina e Didanosina
Os INTR são considerados como o “esqueleto” da terapia
antirretroviral e, em geral, são usados em associação a
outras classes de agentes
● Análogo ao nucleosídeo
● Tenofovir é o único análogo ao nucleotídeo3
● São pró-fármacos
3 Nucleotídeo é uma molécula composta por uma pentose, uma
base nitrogenada e um ou mais grupos fosfato. Nucleosídeo é um
nucleotídeo sem a presença do grupo fosfato.
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○ acontece a fosforilação intracelular desses
para ativação, até a tri-fosforilação (3
fosfatos)
■ quinases fazem esse trabalho
○ Tenofovir tem fosfato ligado à estrutura
nitrogenada dele, portanto só precisa de 2
fosforilações
● Ativo contra: HIV-1 e HIV-2
MECANISMO DE AÇÃO
Após a fosforilação intracelular, que ativa os fármacos, eles
se tornam análogos aos nucleotídeos (subunidade
formadora de DNA).
Portanto, os ITRN competem com os nucleotídeospela
transcriptase reversa na formação do DNA viral, inibindo a
síntese de DNA viral (inibição competitiva da TR)
Esses fármacos também podem agir nas nossas
mitocôndrias e estão associados à toxicidade mitocondrial.
São utilizados em conjunto, assim evitando mutações e
transferências de cepas resistentes para outros vírus.
FARMACOCINÉTICA
● Via Oral e Intravenosa
● Excreção urinária
EFEITOS ADVERSOS
● Náusea, vômito, cefaléia e insônia
● Zidovudina pode levar a lipoatrofia e
mielotoxicidade
● Estavudina e Didanosina - causam pancreatite e
neuropatia periférica
2. INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE REVERSA NÃO ANÁLOGOS AO NUCLEOSÍDEO (ITRNN)
● Efavirenz, Nevirapina, Delavirdina, Etravirina e
Rilpivirina
Ativo contra: HIV-1
Delavirdina, Etravirina e Rilpivirina - mais modernos,
utilizados quando há resistência viral aos representantes
principais
MECANISMO DE AÇÃO
Se ligam no sítio alostérico da transcriptase reversa que irá
promover uma mudança conformacional na enzima e
impossibilita a ligação com o RNA viral e a síntese de DNA
viral.
Ao contrário dos INTR, os INNTR não competem com
trifosfatos de nucleosídeos nem necessitam de fosforilação
para a sua atividade
FARMACOCINÉTICA
● Via Oral
● Metabolismo hepático e excreção renal
● Vírus desenvolvem resistência rápida a esses
fármacos
EFEITOS ADVERSOS
● Tontura, Distúrbios no TGI e Hepatotoxicidade
○ indicado uso no período noturno para
minorar sofrimento pela tontura
● Efavirenz tem poder neurotóxico levando a quadros
de depressão e mania
3. INIBIDORES DA PROTEASE
● Saquinavir, Ritonavir, Atazanavir, Lopinavir e
Darunavir
MECANISMO DE AÇÃO
Inibem a protease viral, bloqueando, então, a clivagem de
lipoproteínas virais em proteínas funcionais.
Assim, como protease do HIV é responsável pela clivagem
de moléculas precursoras, produzindo as proteínas
estruturais finais do cerne do vírion maduro, ao impedir a
clivagem da poliproteína Gag-Pol, os inibidores da protease
impedem o processamento das proteínas virais em
conformações funcionais, resultando na produção de
partículas virais imaturas e não infecciosas.
Ao contrário dos INTR, os IP não necessitam de ativação
intracelular.
FARMACOCINÉTICA
● Via Oral
● Sofrem metabolismo de primeira passagem no
fígado
○ Ritonavir é utilizado em conjunto com os
outros da sua mesma classe como uma
molécula suicida, ele é degradado no
fígado para evitar com que os outros de
ação mais forte sejam degradados
EFEITOS ADVERSOS
● Distúrbios no TGI
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● Distúrbios metabólicos (resistência à insulina e
aumento da glicemia)
● Lipodistrofia (alteração da distribuição de gordura
no corpo)
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
● Benzodiazepínicos
4. INIBIDORES DA INTEGRASE
● Raltegravir, Dolutegravir e Elvitegravir
Raltegravir
● Duas administrações diárias
Dolutegravir
● Preferência da classe
● Uma administração diária, menor resistência viral
Elvitegravir
● Exige reforço com um fármaco adicional como o
cobicistate (inibe a CYP3A4)
MECANISMO DE AÇÃO
Inibe a integrase viral, logo bloqueiam a integração do DNA
viral ao DNA do hospedeiro.
Uso bem estabelecido para coinfecção com hepatites
● uso com co-infecção de tuberculose apenas o
Raltegravir é recomendado
EFEITOS ADVERSOS
Dor de cabeça, náusea e diarreia. Entre outros efeitos
adversos menos comuns
5. INIBIDORES DA FUSÃO E ENTRADA
● Enfuvirtida e Maraviroque
Enfuvirtida
Se liga e bloqueia a funcionalidade da Gp41 (proteína viral
importante para fusão do vírus na célula hospedeira)
Maraviroque
Bloqueador de CCR5 das células potencialmente
hospedeiras, impede com que o vírus ancore e penetre nela
Ativo somente contra cepas M-trópicas, se ligando
espeicalmete nos macrofagos
PEP E PrEP
PEP
A Profilaxia Pós-Exposição (PEP) ao HIV reduz o risco de
adquirir essa infecção. Está disponível no SUS.
Necessidade de repetir a testagem 4/6 semanas e 12
semanas após a exposição, mesmo depois de completada a
profilaxia.
As situações de exposição ao HIV constituem atendimento
de urgência
Critérios para indicação da PEP
O tipo de material biológico é de risco para transmissão
do HIV?
● Sangue, Sêmen, Fluidos vaginais, Líquidos de
serosas (peritoneal, pleural, pericárdico), Líquido
amniótico e Líquor
O tipo de exposição é de risco para transmissão do HIV?
● Percutânea (causadas por instrumentos
cortantes), Membranas mucosas (exposição
sexual desprotegida, contato com olho, nariz ou
boca), Cutâneas em pele não íntegra,
Mordedura com presença de sangue
O tempo transcorrido entre a exposição e o atendimento
é menor que 72 horas?
● Quanto mais cedo se inicia a profilaxia, maior
sua eficácia
A pessoa exposta é não reagente para o HIV no
momento do atendimento?
● Amostra reagente (2 testes rápidos reagentes), a
PEP não está indicada
SE A RESPOSTA FOR SIM PARA TODAS AS
PERGUNTAS, PEP É INDICADA
A testagem da pessoa fonte do material biológico
possivelmente contaminada pode ser realizada, se ela
presente e disposta. Se tal mostra der não reagente (TR1
não reagente), a PEP não está indicada
Se o status da pessoa fonte for desconhecido e o paciente
preencher os critérios de indicação do uso, a decisão se usa
ou não a PEP é individual.
► Esquema Antirretroviral Preferencial
● Coformulado de tenofovir/lamivudina +
dolutegravir
● A duração da PEP é de 28 dias.
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● Usado em homens e mulheres, incluindo grávidas
no 2 e 3 semestre de gravidez
● Grávidas no 1 semestre de gravidez usa
tenofovir/lamivudina + efavirenz
LOCAIS EM ALAGOAS QUE DISTRIBUEM A PEP
PrEP
A Profilaxia Pré-Exposição (PrEP) ao HIV, consiste no uso
de antirretrovirais (ARV) orais para reduzir o risco de adquirir
a infecção pelo HIV
Consiste no uso de um comprimido diário de Tenofovir +
Entricitabina
► Candidatos ao Uso da PrEP
A pessoa candidata que demonstraram interesse, enquanto
o profissional irá avaliar suas motivações
Critérios de Inclusão
Considerar situações de vulnerabilidades e de riscos
envolvidos nas práticas sexuais
● gays, homens que fazem sexo com outros
homens (HSH), pessoas transexuais, usuarios
de drogas injetaveis e trabalhadores do sexo
● a partir de 15 anos (adolescentes não precisam
da presença ou autorização de pais)
● pessoas com parceiros HIV+ com carga viral
detectável ou desconhecida
● pessoas que têm múltiplos parceiros de
sorologia desconhecida e não fazem uso de
preservativo
● pessoas que apresentaram ISTs bacterianas nos
últimos 6 meses
● Busca repetida por PEP
Critérios de Exclusão
● Resultado de teste de HIV positivo
○ Necessário a realização de um teste
rápido antes da indicação
● Função renal prejudicada
O interesse à adesão à profilaxia de uso diário tem que ser
bem demonstrado
A transição para a PrEP pode ser feita após os 28 dias de
uso da PEP e exclusão de infecção pelo HIV
Indivíduos elegíveis para PrEP apresentam maior risco para
a aquisição de outras IST
● recomenda-se realizar a testagem para sífilis,
clamídia e gonococo
● testes de Hepatite C, B também são realizados.
A realização do exame de HIV a cada consulta é obrigatória.
Também segue uma avaliação de vários outros fatores como
peso, sinais de infecção aguda e monitoramento da função
renal.
LOCAIS EM ALAGOAS QUE DISTRIBUEM A PrEP
● Unidade Dispensadora de Medicamentos em
Maceió - CLINICA DA FAMILIA DR. JOAO
FIREMAN, PAM SALGADINHO e SAE DR.
MARCELO CONSTANT
● Unidade Dispensadora de Medicamentos em
Arapiraca - Rua Padre Cicero, Centro. CTA também
distribui.
REFERÊNCIAS
Conferência sobre “ANTIVIRAIS” - Profa. Aline Cavalcanti de
Queiroz
BRASIL. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para
Profilaxia Pós-Exposição (PEP) de risco à infecção pelo HIV, IST
e Hepatites Virais. Brasília: Ministério da Saúde, 2018.
BRASIL. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para
Profilaxia Pré-Exposição (PrEP) de Risco à Infecção pelo HIV.
Brasília: Ministério da Saúde, 2018. 52 p. ISBN 978-85-334-2582-8
BRASIL. Manual Técnico para o Diagnósticoda Infecção pelo
HIV em Adultos e Crianças. Brasília: Ministério da Saúde, 2018.
Objetivo 6
Discutir a epidemiologia do HIV e da AIDS em
Arapiraca, Alagoas e Brasil
EPIDEMIOLOGIA DO HIV/AIDS
Síndrome da imunodeficiência humana e o perfil de
internações hospitalares: 10 anos de análise. 2022.
Metodologia: descritivo, quantitativo; dados do DATASUS
no período de 2011-2020
De acordo com o estudo, foram internadas 4.286 pessoas
devido a Doença pelo Vírus da Imunodeficiência Humana,
sendo 4.097 (95,59%) internamentos de caráter de urgência.
20
Medicina UFAL Arapiraca, turma 9 | 4º período
Taíssa N. Veiga
Em relação a caracterização sócio demográfica, 2760
(64,4%) dos pacientes foram do sexo masculino, com
predomínio de idade entre 30-49 anos (n= 2630).
Desigualdades sociais na caracterização dos casos de
HIV/Aids em Alagoas. 2023.
Metodologia: descritivo, quantitativo e retrospectivo.
2010-2022. Dados extraídos do
http://indicadores.aids.gov.br/index.php
De acordo com os dados obtidos, conclui-se que o perfil
epidemiológico dos casos de HIV/AIDS no estado de
Alagoas entre os anos de 2010 e 2022, são de jovens entre
15 e 25 anos, do sexo masculino, de cor parda, com ensino
fundamental incompleto e heterossexual
DADOS DO DATHI E DO DATASUS
21
http://indicadores.aids.gov.br/index.php