Analgésicos Opióides

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Analgésicos Opióides 
Histórico 
É considerada como analgesia a falta de expressão de qualquer sensação dolorosa, mas sem perda 
de outros sentidos, de outros modos de sensibilidade, a gente tenta sanar as diversas dores que 
acometem a humanidade. Quando a gente pensa em dor, a história mais antiga que se tem é o ópio, 
ali no século III a.c. já se conhecia o ópio que é retirado da papoula, ele já foi introduzido como fármaco 
no oriente, mas ele era utilizado em controle da disenteria, porque também não tinha atividades 
analgésicas ainda relacionadas. Só em 1680 é que se fez uma preparação líquida com o ópio e aí 
começou-se a utilizá-lo como analgésico porque o criador desta preparação disse que: “Dentre os 
remédios que Deus o Todo Poderoso houve por bem dar ao homem para aliviar-lhes os sofrimentos, 
nenhum é tão universal e tão eficaz quanto o ópio”. Então a partir de 1680 ele foi realmente utilizado 
com função analgésica. Ao mesmo tempo que se conheceu esse potencial analgésico, também foi 
ficando evidente o potencial tóxico desse composto, tanto era tóxico quanto viciante, quem já fazia uso 
desse composto já foi identificando esses dois pontos em relação a ele. Desde 1600 se utilizava o ópio, 
mas em 1830 que se isolou a morfina deste ópio, chamou-se de morfina por associação a Morfeu “deus 
grego dos sonhos”, e aí à morfina que foi atribuída essa capacidade analgésica, então se isolou na 
verdade um pó branco e amargo que se chamou de morfina. Quem isolou foi Friedrich, ele fez várias 
aulas e experiências de uso da morfina e já relatou esse efeito tóxico e viciante, então ele disse: 
“considere meu desejo chamar a atenção aos efeitos terríveis dessa nova substância, afim de que uma 
calamidade possa ser evitada”. Então embora o grande potencial analgésico, já se sabia desde então 
que ela também tinha um potencial para vicio e um potencial que era tóxico e o próprio cara que isolou, 
relatou e fez essa auto experiência. Em 1933 os químicos da companhia Macfarlane-Smith da Escócia, 
isolaram e purificaram a morfina em escala comercial e a partir disso, em 1853 foi comercializada uma 
seringa com uma solução injetável de morfina, então a morfina começou a ser comercializada após 
esse período. Então a seringa foi criada em 1853, só se sabia até agora que era um pó branco, em 
1881 identificou-se os principais grupos funcionais da morfina. Em 1925 foi que surgiu a primeira 
proposição da estrutura da morfina. Em 1952 a síntese total da morfina. Em 1968 é que realmente se 
chegou à estrutura que hoje a gente tem da morfina, porque foi quando começaram a surgir as técnicas 
de validação de cristalografia e raio x. Então Sir Robert propôs a estrutura da morfina de como a gente 
conhece hoje, há um longo caminho entre o uso e a identificação real do composto. O uso foi em 1600 
e a identificação do composto só foi em 1960. 
Observando o ópio que foi inicialmente utilizado, observa que ¼ do peso daquele látex que é o ópio é 
de alcaloide, ele é composto de 25 alcaloides, mas esses alcaloides estão diferenciados em dois grupos 
de acordo com o número básico deles, a gente tem derivados do fenantreno e esses alcaloides são os 
que atuam no sistema nervoso central, dentre eles a morfina tebaina e codeína, e a maior parte desses 
alcaloides é a morfina, então a quantidade de morfina é muito maior do que os outros. Os outros 
alcaloides são derivados da benzil-isoquinolina, eles tem um núcleo diferenciado e eles tem ação 
espasmolitica e quem está em maior concentração é a Papaverina, essa ação espasmolítica é o que 
justifica que no início o ópio era utilizado para tratamento de disenterias porque também tem alcaloides 
que tem essa propriedade espasmolítica. É importante a gente diferenciar dos opiaceos e os opióides 
é que os opiáceos e os opióides são dois semelhantes mas que dizem coisas diferentes, os opióides 
são compostos sintéticos, semi-sintéticos, naturais ou endógenos que atuam nos receptores opióides 
enquanto que opiáceos são essas substâncias aqui que são derivadas do ópio, então quando a gente 
fala em opióide a gente está envolvendo tudo que atua naquele receptor, e opiáceo apenas o que saiu 
da planta, do ópio. 
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Em relação aos receptores, só em volta de 1970 é que foram observados que a membrana de células 
nervosas interagiam com receptores, interagiam com os opiódes. A morfina e os derivados sintéticos 
não eram ligantes naturais, então ficou se utilizando por muito tempo e o corpo devia produzir alguma 
coisa para ligar com aquele receptor que existia na membrana, porque não era possível que o corpo 
tivesse receptores para uma molécula que um dia ia ser descoberta e que é externa a ele, então tinha 
que existir um opióide endógeno, alguma coisa endógena que ligasse naquele receptor e que 
justificasse então a sua existência. Então em 1975, muito depois do uso da morfina é que foi feito o 
isolamento dos opióides endógenos, substâncias endógenas que tinham essa atividade opióide, que 
se ligavam a esses receptores, onde os da morfina também ligava. Então foi isolado o encéfalo de 10 
espécies animais, eram substâncias que tem propriedade similar à morfina e elas foram chamadas de 
encefalinas, então os opióides endógenos foram posterior à descoberta e uso da morfina. 
 
Mecanismo de ação dos opióides 
De forma geral, eles se complexam com os receptores do nosso sistema nervoso central, também da 
medula espinhal. Esses receptores são acoplados à proteína g, eles abrem canais de potássio e fecham 
canais de cálcio e com isso eles diminuem a transmissão de alguns neurotransmissores como a GABA, 
glutamato e glicina, isso faz uma supressão do sinal da dor, então ele suprime ou reduz a transmissão 
do sinal de dor de um nervo para o outro, então quando ele suprime a neurotransmissão nestes 
neurotransmissores, a gente tem a supressão desse sinal. Então, para os opióides a gente teve primeiro 
uma fase de reconhecimento de substância natural de uma planta com potencial; depois foi extraído 
desta planta um princípio ativo; depois foram feitos estudos sintéticos com esse princípio ativo e 
produziram uma droga injetável; e depois que foi estudado em relação estrutura atividade; agora 
começa a se falar em desenvolvimento de análogos e teoria dos receptores analgésicos. Então tudo 
começou lá no ópio, passou pelo uso e agora está se entendendo a relação estrutura atividade e 
desenvolvendo novos análogos. 
A morfina é considerada o analgésico mais eficaz, está normalmente disponível na medicina, ela atua 
aumentando esse limiar da dor, é quando ela bloqueia a liberação de alguns neurotransmissores, ela 
aumenta esse limiar da dor, em contrapartida ela tem uma série de efeitos colaterais que são 
considerados graves, especialmente: depressão no centro respiratório e os dois problemas que foram 
identificados desde quando se utilizavam ainda com a preparação do ópio que é tolerância e 
dependência, além de outros tantos, mas a depressão respiratória e a dependência são dois fatores 
limitantes para o uso da morfina. Ninguém usa morfina porque está com dor de cabeça, morfina é um 
analgésico que é clinicamente utilizado em pacientes quando os outros analgésicos não tem mais ação, 
não tem nenhum analgésico para casos extremos. 
Essa é a estrutura da morfina, ela tem 5 anéis que tem 5 centros quirais. Então a gente tem o carbono 
5, o carbono 6, o carbono 9, o carbono 13 e o carbono 14 como centros quirais, então são muitos pontos 
de quiralidade para uma molécula. Naturalmente todas as morfinas que foram até então isoladas, só 
acontecem na forma negativa levorotatória e no formato T, então ela está sempre no formato T, esse 
então é o formato e formação das morfinas que foram isoladas naturalmente. Então é uma estrutura 
complexa com muitos centros quirais e vários anéis e que temuma estrutura e uma conformação 
estrutural definida. 
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Diante dessa atividade tão expressiva da morfina, a gente vai pensar em criar novos fármacos baseados 
nela, a gente tem que entender o que é importante para atividade analgésica na estrutura da morfina? 
O que eu posso mudar nessa estrutura sem alterar a atividade analgésica, mas melhorando os efeitos 
colaterais? Que tipo de estratégia química que vou utilizar inicialmente? Qual estratégia vou poder usar 
que gere análogos com menos efeitos colaterais... vale pensar que se a morfina tem uma potência 
analgésica alta, eu posso usar a estrutura dela para criar fármacos com uma potência menor e isso vai 
ser importante clinicamente. Então o que eu posso mexer?! É uma estrutura complexa que tem centros 
quirais, tem nitrogênio de caráter básico na estrutura, então que estratégia química eu posso usar para 
melhorar essa estrutura\?! A gente tem uma série de estratégias que podem melhorar uma estrutura: a 
gente pode variar os substituintes e ver qual deles é componente do grupo farmacofórico; qual não 
interfere; qual só interfere do ponto de vista de absorção; a gente pode aumentar a estrutura, fazer uma 
extensão de fármaco e aí criando um novo ponto de ancoramento ao receptor; a gente pode simplificar 
e melhorar a síntese, então vamos deixar somente quem é realmente importante para aquela atividade 
e aí facilitar as trocas; e pode restringir conformacionalmente (se essa estrutura só tem atividade 
levorotatória, eu posso criar pontes que mantenham a estrutura fixa e evitem diferentes conformações). 
Então, todas são estratégias que podem ser utilizadas na busca de novos protótipos baseados naquela 
estrutura e foram feitas várias dessas estratégias em relação à estrutura da morfina. 
 
Mudanças estruturais 
Em relação às mudanças estruturais, variações na sua estrutura, foi analisado vários pontos da 
estrutura: então a morfina tem uma hidroxila fenólica no anel A (no anel aromático), aí foram feitas 
várias substituições dessa hidroxila, mantendo o oxigênio mas trocando o hidrogênio; por metila tem a 
codeína; por etila a epimorfina; pelo grupo acetila a gente tem o grupo acetilmorfina, então foram 3 
analogos criados e observa-se que houve uma diminuição da analgesia in vitro (importante, na atividade 
in vitro), quando se fez essa modificação. Então a codeína por ex., tem 0,1% da atividade da morfina in 
vitro, mas in vivo ela tem 20%, então foram feitos dois testes: 1 lançando a substância diretamente no 
seu receptor in vitro e a outra fazendo o animal ingerir aquela substância ou injetando, portanto in vivo, 
quando houve a administração direto no receptor houve uma baixa ação analgésica aí só tem 0,1% da 
atividade; quando ingerida ou aplicada no animal vivo, a gente tem 20% da atividade da morfina. O que 
muda no teste in vivo ou in vitro? – a droga fica sujeita a uma metabolização. Foi observado que a 
morfina quando in vivo (quando ingerida), ela forma uma desmetilação hepática, quando a codeína tira 
uma metila ela passa a ser morfina, então nessa desmetilação ela volta a ser morfina o que justifica 
que in vitro ela tem uma atividade muito pequena porque ela não sofre essa desmetilação, mas in vivo 
ela sofre essa desmetilação e portanto tem uma atividade maior, então a codeína é um pró fármaco 
que é metabolizado no fígado à morfina. Todos as mudanças que houve alteração no grupo fenólico, 
houve diminuição da atividade, mesmo a codeína in vivo ela só tem 20% da atividade da morfina, isso 
não é considerada uma coisa ruim, tanto é que ela passou a ser utilizada em doses moderadas, até 
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como antitussígeno, é um degrau baixo da morfina, mas o que se observa é que como todas as 
substituições levam à diminuição, essa hidroxila fenólica deve ser muito importante para a morfina junto 
ao receptor, então essa hidroxila tem uma atividade primordial, provavelmente faz parte do grupo 
farmacofórico da morfina. 
 
Existe uma outra hidroxila na morfina que não está no anel aromático, está no anel embaixo mas 
também é uma hidroxila. Foram feitos testes in vivo e foi colocado metila, etila e acetila, mas o que 
observou-se é que as substâncias eram sempre mais ativas do que a morfina, então fizeram vários 
testes colocando dois substituintes (hidrogênio, oxigênio, hidroxila, dois grupos cetônicos), e sempre a 
atividade ou era maior ou similar à morfina. Então foi observado sempre a melhora dessa atividade, 
mas ao analisar direitinho a estrutura foi observado que a melhora desta atividade, está relacionada à 
diminuição da polaridade, então todas essas modificações diminuíram a polaridade, então facilitava a 
absorção do fármaco, porque eles eram interagiam todos com receptores de sistema nervoso central. 
Então fármacos mais apolares atravessam mais facilmente a barreira hematoencefálica, portanto 
chegam em maior quantidade e justifica essa melhora da atividade, mas o que se observa é que esse 
grupo 6OH, não é essencial para a atividade e o fato dele melhorar a atividade mediante modificações 
é que todas as modificações tornaram a molecula mais apolar, portanto permitiram que uma maior 
quantidade de moléculas chegassem até seus receptores, então não tem a ver com a interação com os 
receptores, mas sim com a quantidade de fármaco que lá chega. Então ele não é considerada uma 
porção pertencente ao grupo farmacofórico, mas sua farmacocinética pode facilitar sua chegada do 
fármaco aos receptores. 
 
 
A gente tem algumas modificações, aqui manteve igual mas modificou a hidroxila da posição 6, então 
6 acetilmorfina é 4x mais ativa do que a morfina. Aqui teve modificações nos dois, a heroína é duas 
vezes mais ativa e aqui a gente tem a morfina para fazer a comparação. Aqui vocês já viram que quando 
eu tenho uma modificação no 6 eu fico mais ativa do que quando eu tenho modificação na hidroxila do 
anel A e do anel 6. Se eu falei a vocês que a hidroxila do anel A lá em cima é essencial, uma vez que 
eu tenho uma molécula que tem modificação nessa hidroxila e mesmo assim tem atividade, eu já 
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suponho que ela deve sofrer uma metabolização. Quando uma molécula tem que sofrer uma 
metabolização para poder atuar, ela não vai ter a mesma atividade de uma molécula que não precisa 
dessa metabolização, então o que justifica uma atividade similar mas um pouco prejudicada. Mas, o 
que justifica que essa atividade tenha aumentado na heroína e na acetilmorfina? –melhorou polaridade, 
então eu tenho uma molécula que tem que ser metabolizada, mas que vai ser ajudada pela mudança 
da polaridade e ali eu tenho uma molécula que não tem que ser metabolizada e ela vai ter sua 
polaridade melhorada, então a 6-acetilmorfina teve sua síntese banida porque ela é muito potente, é 
uma coisa mais potente que a morfina e a heroína ainda pode ser utilizada em pacientes com câncer 
em fase terminal, quando a morfina não vai mais corresponder, porque a gente tem a heroína como 
droga de abuso, ela tem o potencial de ser viciante, ela só é usada na clínica quando já se perdeu 
outras alternativas analgésicas. Então, esse aqui é essencial e esse daqui não é essencial mas pode 
facilitar se for alterado por porções apolares. 
 
 
A morfina tem uma dupla entre o carbono 7 e 8, foi observado que a diidromorfina é a mesma morfina 
menos essa dupla e não houve qualquer alteração na atividade, então a presença ou ausência dessa 
dupla não interfere na interação da morfina com o receptor, tantoé que a diidromorfina não apresentou 
nem melhora, nem piora em relação à morfina, então a dupla não é essencial para a atividade. 
 
 
Vamos aqui onde a morfina tem N-CH3, um nitrogênio ligado à metila. Foram feitas algumas 
substituições (esse é o ponto mais fácil de se substituir), a normofina é só o NH, aí foram feitas 
substituições com os grupamentos carregados, aí se observa o teste in vivo que apenas a modificação 
do NH tem atividade 25% reduzida, mas tem atividade, enquanto que as outras duas tentativas não 
houve qualquer atividade in vivo, in vitro a atividade de qualquer uma das três é semelhante à morfina, 
então in vivo apenas o NH tem uma atividade reduzida, mas tem uma atividade, as outras duas 
tentativas não apresentaram atividade, in vitro todas tem uma atividade semelhante à morfina. Esse N-
CH3 é essencial? E por que no teste in vivo, mesmo ele estando presente não havia atividade? – 
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quando eu coloco diretamente ligado ao receptor, a carga não interfere no metabolismo, e quando eu 
coloco duas substâncias carregadas para atravessar a barreira hematoencefálica e chegar ao receptor 
que está lá no sistema nervoso central é basicamente impossível, porque a minha membrana é apolar 
e ela está carregada, então é um transporte que não vai acontecer. Então, in vivo não é que elas são 
ruins é que elas nem chegam lá, e elas nem chegando lá não tem atividade. In vitro elas tem atividade 
porque esse nitrogênio é um ponto de interação da morfina com o receptor. Então o problema aqui de 
nem ter se observado a atividade in vivo aqui foi porque ela nem chegou lá para estar ligada, uma outra 
coisa importante é que esse nitrogênio da morfina ao ligar-se no receptor ele precisa estar carregado, 
então do ponto de vista de pH, o pH do sistema nervoso faz com que esse N-CH3 da morfina esteja 
protonado, o nitrogênio e essas moléculas embora não cheguem lá, ao chegar eles ligariam 
perfeitamente, que é identificado no teste in vitro, então o nitrogênio é essencial e precisa estar 
carregado para se ligar ao receptor. Então do ponto de vista da farmacocinética, a morfina neutra serve 
para chegar ao receptor, então a morfina chega ao receptor neutra, quando ela vai chegar lá o pH do 
receptor vai facilitar com que ela seja protonada e é essa versão protonada que vai interagir com o 
receptor, então aqueles fármacos tinham dificuldade in vivo porque não conseguiam chegar lá, mas in 
vitro eles atuavam da mesma forma porque uma vez estando no receptor eles já estavam protonados. 
E se o nitrogênio for removido, não há atividade, então a atividade existe se há substituições no 
nitrogênio, mas sem a presença do nitrogênio perde a atividade, o que faz do nitrogênio essencial para 
a ligação com os receptores opióides. 
 
 
Esse anel aromático é essencial, não existe estruturas sem esse anel aromático que tenha atividade. 
O anel C poderia ser retirado, não só a dupla, mas o anel C todo poderia ser retirado que a atividade 
seria mantida, então ele não é essencial. Essa ponte é essencial, ela também foi removida em alguns 
casos e modificou a atividade. Então foi considerado como essencial: o anel A e a sua hidroxila e o 
nitrogênio. Então grupos farmacoforicos da morfina, a interação dela com o receptor está baseada numa 
interação de vander waals, interação apolar hidrofóbica; do anel aromático A com o receptor; numa 
ligação de hidrogênio daquela hidroxila ligada ao anel aromático; e uma interação iônica do nitrogênio 
protonado junto com o receptor. 
 
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Então ele fez um triangulo do receptor, do anel aromático, a hidroxila ligada a ele e do nitrogênio 
protonado são os principais pontos de ancoramento ao receptor. 
 
 
Uma outra coisa além desses três pontos, é que essa estrutura tem que ter uma conformação que seja 
permitido que esses três pontos se encaixem no lugar certo dentro do receptor. Qualquer mudança na 
estereoquimica, a gente já vai ter mudança nessa conformação e uma maior dificuldade de interação 
dentro do receptor, então se a morfina chega estando na porção isolada levorotatória, ela tem condição 
de interagir com os três pontos do grupo farmacoforico, se mudar a estereoquímica ela já vai perder 
alguns pontos de interação. 
 
 
Com essa modificação aqui, a gente já perde pontos de interação da hidroxila, então já é um ponto a 
menos de interação que justifica até uma perda da atividade em relação ao receptor farmacológico. 
 
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O carbono 14 é um dos centros quirais da molécula da morfina e ao invés de ser tracejada está a cunha 
fechada, ao invés de estar para trás está para frente. O que acontece é que há uma modificação na 
posição que a morfina ocupa, então ela deixa de ter o formato T que é usual, para ter uma conformação 
diferenciada e isso faz com que essa estrutura que só tinha esse centro quiral modificado tenha apenas 
10% da atividade da morfina, porque deve haver uma dificuldade na interação dos 3 pontos essenciais 
do receptor. Então do ponto de vista de interação, de conformação, toda modificação tem sido de certa 
forma desvantajosa. 
 
 
Além da estratégia de modificar/variar os substituintes, a gente também pode adicionar partes a essa 
molécula, então estender partes da droga. Quando a gente estende a estrutura, eu sei que tenho 3 
pontos de ancoramento, eu queria continuar com esses pontos de ancoramento e lançar mais parte à 
essa estrutura. Então colocou-se ali ao invés de um nitrogênio, colocou uma hidroxila, a oxymorfina é 
a estrutura com hidroxila e observou-se que houve uma atividade aumentada de 2,5 vezes, lembrando 
que a presença de hidroxila pode ser um ponto a mais de ligação de hidrogênio com o receptor. Aqui 
também a diidromorfina que é a hidromorfona, que é a estrutura da morfina apenas com modificações 
que não são essenciais (ausência da dupla e modificação da hidroxila 6, que não é essencial), então 
ela é 5x mais ativa do que a morfina. Enquanto que essa mesma estrutura, que tem o carbono 
hidroxilado ao invés de hidrogenado (aqui é hidrogênio e aqui é hidroxila), produziu um analgésico 10x 
mais potente do que a morfina, indicando que realmente essa posição 14 deve conseguir uma interação 
a mais com o receptor ao ponto de justificar o aumento da atividade analgésica. Então extensão de 
droga cria um fármaco mais potente, pode ser que clinicamente ele não tenha aplicação, mas do ponto 
de vista de estrutura atividade é um bom achado. 
 
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Dentre as mudanças de extensão de drogas, as mais fáceis de se fazer é mexendo no nitrogênio. É 
essencial manter o nitrogênio, mas a gente pode fazer modificações que são as mais fáceis e mais 
vantajosas. Foi observado que: dimetila aglutila, quando eu vou aumentando até o grupamento glutila 
eu tenho uma atividade que vai diminuindo até zerar, então metila tem atividade ótima, etil porpil butil 
cai, mas quando eu coloco um grupo mais volumoso do que 4 carbonos e pego uns 5 ou 6 carbonos 
eu tenho uma atividade recuperada. Então a atividade ótima está na metila, aumentou para 4 carbonos 
perco essa atividade, aumentei para 5 ou 6 eu tenho uma atividade recuperada. Então justifica que eu 
tenha um ponto de interação mas para interagir nesse ponto eu preciso de uma extensão longa. Com 
efeito, a estrutura ferritilmorfina (tem estrutura longa ligada ao nitrogênio, tem o grupo etil, tem feniletil), 
essa estrutura longa fez com que esse fármaco fosse 14x mais ativo do que a morfina, então todo o 
resto da estrutura é igual e apenas o resto da extensão que provavelmente permite interação extra com 
o receptor e justifica esse aumentoda atividade, então como isso é extremamente hidrofóbico, deve ter 
um ponto de ancoramento hidrofóbico no receptor que é atingido com essa extensão. Estava aqui a 
morfina, adicionamos um grupamento e criamos um sitio a mais de ancoramento hidrofóbico porque 
essa estrutura adicionada é apolar. 
 
 
Aqui a gente tem a estrutura da morfina que é o agonista do receptor opióide, aí eu vim e modifiquei, 
coloquei essa estrutura no lugar da metila e criei um antagonista, então uma simples troca da metila 
por aquele grupo propenil fez com que eu tivesse agora não mais um agonista do receptor, mas sim 
um antagonista do mesmo receptor. Então em todos os tipos de receptor, a nalorfina é um antagonista 
por essa simples modificação. Anteriormente a gente tinha visto uma modificação longa dando uma alta 
atividade agonista e agora a gente está vendo uma modificação com atividade antagonista. 
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Além dessa estrutura que tem atividade antagonista, eu também tenho outras estruturas que tem 
atividade antagonista. Então, essa estrutura aqui metilciclopropil também é um fármaco com 
características de antagonista. A naloxone diferente da nalorfina, tudo isso aqui, tem o mesmo 
grupamento, é um antagonista. Narloprexona também tem essa mesma modificação e o grupo metil 
ciclo propil é um antagonista. E aqui é a nalorfina que a gente tinha visto anteriormente que também é 
um antagonista. Então eles atuam se ligando ao receptor, impedindo que a morfina se ligue. Algumas 
vítimas de acidentes usam muito, então você tem uma vítima de acidente com fraturas generalizadas, 
e se usa morfina o que acontece é que o excesso de morfina causa depressão respiratória, aí dá 
nalorfina para liberar o receptor e erradicar a depressão respiratória, então dá um com atividade 
analgésica e depois dou quem tem essa atividade antagonista evitando a depressão respiratória, do 
mesmo jeito de quando a pessoa chega com overdose de heroína, dá nalorfina como antidoto no sentido 
de remover ou deslocar aqueles fármacos do receptor, então eles tem essa atividade. Ou eles são 
fracamente agonistas, ou são antagonistas. 
 
 
 
Então a gente tem aqui uma extensão de droga no mesmo ponto, mas como a extensão é diferente a 
gente observou duas atividades muito antagônicas, a gente tem um antagonista e um agonista potente. 
No antagonista: no receptor a gente tem uma região que ligando nele eu vou desempenhar atividade 
agonsita e uma outra região que ligando nela eu vou me comportar como antagonista, impedindo a 
ligação na região agonista. Quando eu tenho a naloquina, eu tenho aqui uma interação forte com a 
região antagonista, quando ele está na posição equatorial e a região agonista não é atingida. Quando 
eu tenho esse fármaco na posição axial (eu posso ter as duas posições), eu tenho nenhuma atividade 
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antagonista e uma fraca atividade agonista, porque o sitio agonista em si não é atingido porque a 
extensão é curta, então nesse caso ele está sempre mais voltado para o lado antagonista, então ele 
pode até funcionar em um momento como agonista parcial, mas a atividade realmente nele é a 
antagonista. 
 
 
Aqui foi feita uma modificação em cima da estrutura anterior, ao invés de um hidrogênio eu tenho aqui 
no carbono 14 uma hidroxila. Aqui sim eu vou ter uma preferência entre axial e equatorial, a nalorfina a 
diferença é só a hidroxila. A equatorial vai permitir que interaja como antagonista, a axial também ficaria 
na mesma posição como agonista fraco, porque aquela hidroxila gera impedimento estérico com esse 
grupo associado ao nitrogênio, então quando a gente tem impedimento estérico não existe nenhuma 
justificativa para ela existir naquela forma axial, ela vai sempre existir na forma equatorial, então aqui 
ela vai ser um antagonista puro, ela nunca vai estar quanto um agonista parcial porque o impedimento 
estérico impede isso, então não existe justificativa estérica para ela existir como axial, ela vai estar 
sempre como equatorial, porque ela estará atuando somente como antagonista, então ela é um 
antagonista puro, nunca vai estar atuando como agonista porque por impedimento estérico a forma 
axial é desvantajosa. 
 
 
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Vamos olhar agora o fármaco que atua como agonista potente, na forma axial ele vai chegar direitinho 
naquela porção agonista e na forma equatorial ele chega na rotação antagonista, mas a porção mais 
hidrofóbica e mais volumosa não está na região de interação, porque é uma interação muito leve, muito 
fraca, não é resistente, então ele tem uma atividade mais voltada para porção agonista e na porção 
antagonista tem uma interação muito fraca. É o oposto do que ocorre na nalorfina, a atividade dele é 
voltada para o agonismo. 
 
 
Estratégias no desenvolvimento de análogos da morfina 
 
Além de estender a droga, que embora seja bonito do ponto de vista de interação, mas do ponto de 
vista sintético estender a droga é criar um problema a mais, além de conseguir a estrutura da morfina 
eu vou ter que colocar nela algo a mais, então isso pode ser do ponto de vista sintético difícil. E aí eu 
posso entrar com a estratégia de simplificação ou dessecação da molécula, a vantagem é encontrar 
um agonista sintético mais fácil, mais viável. O que eu posso retirar dessa estrutura sem prejudicar a 
minha atividade?! Foram fazendo testes, pegou-se a estrutura da morfina e foi dessecando, foram 
retiradas algumas partes e ver o que acontece. 
Então a primeira estratégia foi remover o anel E, que é o anel que liga ao nitrogênio, ele envolvia tudo 
isso que está em azul, envolvia um par de elétrons. O nitrogênio (a ausência desse núcleo básico), 
retirado não foi uma estrutura viável, retirar o anel E não foi uma estrutura viável. 
 
 
Aí foi retirado o anel D, que é aquela ponte éster que a gente viu que não é essencial. Retirando o anel 
D, a gente tem os grupos morfinanos que tem diversos fármacos representando esse grupo onde é 
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retirado o anel D. A N-metilmorfina tem apenas 1% da atividade da morfina, o levorfanol tem 5x mais 
atividade do que a morfina. O levallorfan é o antagonista mais potente que a nalorfina. Menor atividade, 
justificativa: o anel C, 5x mais atividade é uma molécula que está com todos os grupos de interação e 
uma molécula que está mais apolar; o antagonista exatamente a mesma extensão que deu o 
antagonismo à morfina, o agonista potente foi a mesma extensão que deu a atividade agonista à 
morfina. Então, os morfinanos respondem às modificações estruturais da mesma forma que a morfina, 
é um sinal de que o anel D não faz falta à estrutura, eles podem ser removidos se isso for melhorar a 
via sintética. Eles são mais fáceis de sintetizar, os que são mais ativos a gente só tem que prestar mais 
atenção porque eles tendem a ter maior efeito colateral na mesma proporção que tem efeito analgésico. 
 
 
Da estrutura de onde já havia retirado o anel D, vamos retirar também o anel C, teoricamente deveria 
dar certo, porque não fazia muita falta e a hidroxila da posição 6 poderia ser modificada por diversas 
vezes também que ela não seria essencial. Aí criou-se o grupo dos benzomorfanos, eles são do ponto 
de vista estrutural bem diferenciados, a nova extensão de metila nessa região, mantendo todos os 
outros pontos normais, alguns tem outras modificações. Foi observado que aqui o metazoceno seria 
exatamente a morfina sem o anel D e o anel C. A fenazocena é 5x mais potente do que a morfina 
porque ela tem a mesma extensão agonista, é um pouco menos potente do que a outra da morfina que 
é a 14, mas ela mantem esse pensamento de ser um agonista potente. O pentazorfina tem 33% da 
atividade da morfina, ela é utilizada como analgésico de longa duração porque tem baixo risco de 
dependência, apesarde ter a atividade menor ele tem a vantagem de diminuir o risco de dependência, 
mas ele mantem os pontos essenciais de interação. Aqui a gente também tem um outro fármaco que é 
200x mais ativa e não detém centro respiratório, esse fármaco tem sido estudado, porque a gente não 
entendeu ainda se ele funciona como agonista ou como antagonista em outros receptores associados 
também à supressão de dor, então não é fato que ele atue somente em receptores opióides, talvez 
também é fato que ele atue em outros receptores que justifiquem a não depressão respiratória, não é 
entendido ao certo se ele atua só no receptor opióide. Mas nos benzomorfanos pode-se ainda a 
estratégia de que eles também respondem de forma semelhante a morfina e todos eles tem a menor 
tendência ao vício, eles tem essa vantagem em relação à morfina. Foi observado que os anéis C e D 
não são essenciais, que a analgesia e dependência não andam necessariamente juntas porque os 
benzomorfanos tem atividade semelhante mas tem a menor tendência ao vício, ainda são receptores 
opióides da mesma maneira que a morfina e tem uma maior facilidade sintética, quanto menor a 
estrutura maior a facilidade sintética. Um achado importante para esse grupo é que foi achado que é 
possível encontrar fármacos com potência analgésica mas sem essa tendência à dependência ao vício, 
então foi um achado importante para os benzomorfanos. 
 
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Se deu certo para os anéis C e D, vamos retirar o B, C e D. Então foram retirados os grupos dos 4-
fenilpiperidinas, onde foi retirado o anel B, C e D, então basicamente se manteve o anel A e o anel E. 
manteve-se a estrutura básica da morfina. A meperidina é um analgésico que tem 20% da atividade da 
morfina, então ela é utilizada para partos difíceis, porque ela tem a menor chance de atingir o centro 
respiratório do bebê, então ela pode ser usada de forma segura em alguns casos. Só foi identificada 
quando suas propriedades analgésicas foram evidenciadas, então a meperidina tem 20% da atividade 
da morfina e se a gente sobrepor vamos ver que exatamente o anel A e o anel E são exatamente iguais 
à morfina. A morfina está representada em vermelho e a meperidina em preto, nessa sobreposição os 
pontos farmacofóricos se manteve, mas mesmo assim a gente tem uma atividade menor. A dúvida é 
quanto em que receptores essas estruturas retiradas (o anel B, C e D), atuam, porque eles não 
obedecem da mesma forma que na morfina, às modificações estruturais, então quando eu coloco lá o 
grupo etonil ele não vira um antagonista, quando eu coloco o fenil etil, ele não vira um agonista potente. 
Então qual seria a justificativa para ele não responder como a morfina à essas variações estruturais?! 
Uma dessas justificativas é que pode ser que ele atue na via analgésica mas não atue no mesmo 
receptor, então não se tem certeza se essas substâncias atuam no mesmo receptor opióide que a 
morfina porque ela não obedece às modificações estruturais da mesma forma, então não se tem a 
resposta esperada, mas ela atua como analgésico. Então ela pode não ser considerada como uma 
droga opióide, mas ela pode ser considerada um analgésico, talvez não opióide. Eles podem estar 
atuando em diferentes conformações, em outros receptores. 
 
 
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Outra tentativa foi retirando até o anel E, mas manteve-se o nitrogênio, mas não mais na conformação 
do anel E, que eram os difenilpropilaminas. Alguns tem atividade mais potente do que a morfina, são 
uteis porque são utilizados por via oral, tem menos efeitos colaterais, são utilizados em pessoas que 
estão tentando se livrar do vício de heroína e de substâncias opióides, mas a gente não sabe do ponto 
de vista de utilidade em receptor opióide, a gente não sabe correlacionar diretamente. A metadona foi 
um analgésico muito utilizado na segunda guerra mundial, porque ela tinha a vantagem de ser utilizada 
por via oral, a morfina até hoje é utilizada por via injetável, a gente teve essa oportunidade de ter esse 
fármaco que era utilizado por via oral. Mas, essa aqui não era uma substituição que leva a um 
analgésico opióide, tem atividade analgésica, mas eu não tenho como garantir que é de um receptor 
opióide. 
 
 
Uma outra estratégia é enrijecer a estrutura para manter as características da conformação, então eu 
posso criar pontos como por ex., a partir da tebaína, usar uma reação de exalo para que haja uma ponte 
e um terceiro anel (novo anel) e aí manter essa estrutura rígida, mantendo a estrutura rígida, eu 
mantenho a conformação. Aqui é a tebaína, ela tem um anel a mais em relação à morfina. O que 
observou é que esse grupamento de oripavinas elas não tem efeito analgésico, embora tudo levasse a 
crer que essa estrutura melhoraria a atividade analgésica, não foi observado nenhum efeito analgésico 
e isso pode estar relacionado que ele tem que estar na conformação dele para chegar ao receptor 
certinho e o acréscimo desse anel, embora não tenha a estrutura D, mas pode ser que algum 
impedimento estérico esteja envolvido no acréscimo dessa estrutura. 
 
 
Existe uma única droga que tem esse impedimento e que acrescenta um grupamento a mais na 
estrutura e que envolve duas estratégias: o enrijecimento e a extensão de drogas. Uma extensão de 
drogas, uma extensão hidrofóbica vai indicar que existe uma ponte hidrofóbica na interação. Do ponto 
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de vista de enrijecimento, só o enrijecimento da droga a gente não vê atividade analgésica, mas uma 
droga enrijecida mais um grupamento hidrofóbico possibilitou a existência da Etorfina que apresentou 
10.000x mais potente que a morfina, não tem uso clínico nenhum, apenas uso veterinário, é utilizado 
como sedativo para elefante, então ela tem 20x mais afinidade pelo receptor opióide do que a morfina 
o que justifica a sua atividade elevada, mas do ponto de vista terapêutico ele não tem nenhuma 
atividade, a única atividade dele é sedativo para elefantes. 
 
 
Aqui a gente tem a depremorfina, que foi acrescentado a ela uma extensão que dá atividades 
antagonistas, ela é 10% mais potente do que o antagonista nalorfina, não possui atividade analgésica, 
ela é só antagonista, utilizada para reverter o efeito de opióides em uma overdose. Aqui a gente tem a 
mesma bupremorfina só que com a extensão e ela também tem atividade semelhante à nalorfina, então 
ela também comporta-se como antagonista e é sem risco de vício, tem essa vantagem. São fármacos 
que tem um enrijecimento, que se comportam e respondem da mesma forma que a morfina aos 
substituintes, então aqui é um antagonista da morfina semelhante à nalorfina, só que ele é 100x mais 
potente do que a nalorfina como antagonista, da mesma forma aqui também a gente tem um antagonista 
potente que é justificado pela ação de ter mais sítios hidrofóbicos, então pode ter uma ponte de 
ancoramento a mais. Tem duas estratégias que foram utilizadas aqui: enrijecimento e extensão da 
droga. Essa extensão justifica a atividade antagonista e essa extensão justifica que a atividade 
antagonista observada seria superior ao fármaco nalorfina, que é a morfina mais isso aqui, gerando 
antagonismo, porque ele tem um ponto de ancoramento e o clorofórmio a mais. 
 
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Todas essas moléculas que a gente viu até agora foram moléculas exógenas que são encontradas na 
natureza não são sintetizadas, mas tem que existir dentro do corpo alguém que ligue o receptor opióide 
porque o corpo não pode ter produzido um receptor para unicamente ligar à drogas externas. Então foi 
observado em 1982 que a naloxona revertia a analgesia provocada pela estimulação elétrica, então 
estimulada eletricamente o organismo e vinha a sensação de analgesiae essa analgesia era revertida 
com o antagonista opióide que é a naloxona, então foi observado que nessa estimulação elétrica, as 
encefalinas eram liberadas mediante estimulação no corpo e se ligavam ao receptor opioide dando 
sensação de analgesia e eram deslocadas desse receptor por um antagonista que era a naloxona. Já 
foram descobertos no mínimo 15 peptídeos endógenos com atividade analgésica, o tamanho da cadeia 
varia de 5 a 33 resíduos de aminoácidos, são derivados de 3 proteínas precursoras iniciais que são a: 
pro-encefalina, pro-dinorfina e pro-ópiomelanocortina, então são 3 classes produtoras iniciais. Possuem 
centro e resíduo metionina e leucina terminais e o resíduo tirosina essencial para a atividade. Então o 
efeito placebo analgésico pode ser decorrente a liberação de endorfina. Assim como uma das técnicas 
é tocar em pontos específicos que irão lançar endorfinas no corpo e portanto gerar essa sensação de 
alivio de dor. 
A gente viu que eles tem que ter alguns aminoácidos essenciais, então eles tem ser metina ou leucina, 
eles tem que ter tirosina. Na tirosina é essencial na estrutura dessas moléculas que a gente tem o grupo 
farmacoforico justificando a ligação ao receptor opióide. A gente pode ter grupos adicionais de interação 
com o receptor, grupos hidrofóbicos ou grupos de ligação de hidrogênio. Por isso que essa tirosina é 
essencial a estrutura, independente da sequência tem que ter a tirosina. 
 
 
Aqui só para vocês verem que a gente tem a Beta-endorfina com 31 aminoácidos, então ela vai ter a 
tirosina lá em algum dos pontos e vai ter vários pontos acessórios de interação hidrofóbica. Então a 
gente tem em todas as endorfinas pontos farmacoforicos na cadeia e nem toda a estrutura de 
aminoácido vai penetrar no receptor. Então, tem uma região que liga ao receptor e o resto fica extra 
receptor. Ele tem uma facilidade em relação aos fármacos porque é apolar a sua maioria. 
 
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Receptores opióides 
 
Para pensamento de receptor opioide, ele é enxergado naquele modelo clássico de chave-fechadura, 
deve existir um centro de ligação de vander wals, de ligação de hidrogênio e interação aniônica, para 
esse grupo farmacoforico atingir esse receptor ele deve estar sempre na posição de formato T, então o 
que justifique mudanças de centros quirais que prejudiquem a atividade e deve existir uma cavidade 
hidrofóbica para acomodar uma ponte entre C-15 ou C-16 carbonos que justifique toda extensão de 
drogas quando é hidrofóbica gera um agonista forte, então deve existir múltiplos sítios receptores, 3 
essenciais e sítios hidrofóbicos para extensões de drogas. 
Esses receptores opióides tem sua subdivisão, são classificados de forma grosseira em kappa e delta. 
Estão localizados no cérebro e na medula espinhal, e em alguns tecidos. São acoplados à proteína G, 
tem o amp-cíclico como segundo mensageiro. Vão ativar corrente de cálcio e suprimir potássio, com 
isso vão inibir a progressão dos neurotransmissores que estão relacionados a dor (gaba, glutamato), 
então vão inibir a propagação do impulso doloroso entre outros neurônios. Então a sensação de 
analgesia não quer dizer que o que causava a dor foi curado, não, bloqueei a transmissão. Se a causa 
permanecer, quando aquele meu fármaco for deslocado do receptor, vai doer de novo. O que se sabe 
é que no receptor kappa a seletividade está relacionada à segunda alça extracelular. O µ e δ tem sua 
seletividade em diferentes alças. A seletividade de um dele pode estar relacionada a não só a atração 
daquele fármaco por subtítulo de receptor opióide, mas também à repulsão por outros, então por 
impedimento estérico ele pode se ligar no mi, mas por impedimento estérico impede que ele se ligue 
ao kappa. Não só a atração, mas também a repulsão por outros. 
 
 
Artigo que fala sobre diferentes afinidades dos fármacos entre os três subtipos principais dos receptores 
opióides. Esses 3 subtipos tem substituição de mensagem, que está relacionado a alguns efeitos 
colaterais. Se a gente conseguisse um fármaco com afinidade especifica a gente poderia diminuir o 
efeito colateral de depressão respiratória, intolerância... então a gente poderia ter essa função. A 
dificuldade é que esse aqui é o receptor opióide, cada bolinha dessa representa um aminoácido, esses 
aminoácidos que estão em preto são comuns a todos os receptores acoplados à proteína G. Os que 
estão em cinza são comuns apenas entre os três subtipos de receptores opióides e o que está em 
branco é o que diferencia entre os três subtipos de receptores opióides. Então se eu for pensar do ponto 
de vista de criar novos fármacos específicos para determinados subtipos, eu vou pensar em interagir 
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com que tipo (cor) de aminoácido? – branco, porque ele tem em um receptor e não tem no outro. O 
meu grupo farmacoforico tem que se ligar em que cor de aminoácido? –branco que é comum aos 
receptores opióides.