DIABETES

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DIABETES MELLITUS
Profa. Dra. Miriane da Costa Gileno
Biomedicina - Bioquímica
Uniara
Conceito
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Sintomas
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Importância
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Brasil
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Nova classificação
Anatomia e Fisiologia do Pâncreas
PÂNCREAS Função Exócrina Ácinos
(Glândula Mista) 
Função Endócrina Ilhotas de 
Langerhans
Glândula Endócrina
TIPOS CELULARES DAS ILHOTAS:
CÉLUAS PRINCIPAIS
• CÉLULAS ALFA:
• CÉLULAS BETA:
• CÉLULAS DELTA:
• CÉLULAS PP (Polipeptídeo pancreático):
TIPOS CELULARES DAS ILHOTAS:
CÉLULAS SECUNDÁRIAS
• CÉLULAS D1:
• CÉLULAS ENTEROCROMAFINS:
Glândula Exócrina
•
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Dieta balanceada
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15 % tecidos insulino dependentes
(músculos e tecido adiposo)
25 % tecidos insulino independentes
(cérebro, nervos, sangue, medula renaol e etc)
40 % glicose no fígado
(volta a circulação)
(utilizada como energia ou amarzenada pelos tecidos)
GLICOGÊNIO
55 % glicose
(estocada nas células hepáticas )
GLICOGÊNESE
•
Glicoquinase/hexoquinase
fosfoglicomutase UDPG-pirofosforilase
Glicogênio sintetase
GLICOGENÓLISE
•
•
Fosforilase ativa fosfoglicomutase
Fosfatase da glicose 6-P
NEOGLICOGÊNESE
•
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Fatores determinantes dos níveis sanguíneos de glicose
•
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Funções da Insulina
 transporte transmembrana da glicose e aminoácidos;
 formação de glicogênio no fígado e músculos esqueléticos;
 conversão da glicose em triglicerídeos;
 síntese de ácidos nucléicos;
 síntese de proteínas;
 iniciar a síntese de DNA em certas células e estimular seu crescimento e
diferenciação.
 aumentar a velocidade de transporte da glicose para determinadas células do
organismos (células dos músculos estriados, miocárdicas, fibroblastos e
adiposas)  principal função metabólica
Funções da Insulina
 estimula a glicogênese (regula a atividade da glicoquinase, retira glicose do sg e a
armazena na forma de glicogênio)
 Inibe a glicogenólise (inibe a atividade da fosforilase ativa)
 Aumenta a síntese proteica
 Estimula o processo de lipogênese
Síntese de AG (Fígado)
AcCoA
(mitocôndria)
Piruvato 
desidrogenase
citrato
oxalacetato
Citratoliase citrato
AcCoA
CoA
Malonil CoA
glicose
NADH Acil graxo CoA
AcCoA carboxilase
Glicerol –3-P
triglicerídeo
VLDL
(citossol)
Via mitogênica Via metabólica
ENPP-1
IRS
GLUCAGON
•
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•
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CETOGÊNESE
Ácidos Graxos Acil-CoA 
 
Acetil-CoA Acetil-CoA 
CH3CO-CoA + CH3CO-CoA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 -hidroxibutirato 
CH3CHOH CH2COOH 
 
-oxidação 
Condensação 
(tiolase reversa) 
CH3CO-CoA 
 -hidroxi--metilglutaril CoA 
 sintetase 
CoA 
-hidroxi--metilglutaril CoA 
 liase 
 CH3CO-CoA 
CO2 
Acetona 
CH3 CO CH3 
NADH 
 -OH butirato desidrogenase 
 
NAD 
TCA CO2 
Aceto acetil-CoA 
CH3CO CH2 CO-CoA 
 hidroxi--metilglutaril-CoA 
COOH CH2 COH CH2 CO-CoA 
 CH3 
Acetoacetato 
CH3CO CH2 COOH 
espontâneo 
Patogenia do Diabete Tipo 1
 resulta de grave falta ou absoluta de insulina, causada
peladestruição imunológica das células beta; como em
todas doenças auto-imumes, a susceptibilidade genética e
os fatores ambientais são importantes na patogenia.
 desenvolve-se na infância, tornando-se manifesto e grave
na puberdade, normalmente após a destruição de 90% das
células .
 constitui 5 a 10% do total de diabéticos;
 são pacientes dependentes de insulina. Sem a mesma
estes pacientes desenvolvem complicações metabólicas
graves, como cetoacidose aguda e coma.
 três mecanismos interligados são responsáveis pela destruição das
células das ilhotas:
• 1) suscetibilidade genética: ligada a alelos específicos do complexo
principal de histocompatibilidade (MHC) classe II (HLA-D);
• 2) auto-imunidade: desenvolvida espontaneamente ou
desencadeada por evento ambiental que altera as células , tornando-
as imunogênicas.
• Linfócitos T reagem contra Ag nas células causando dano celular.
Vários estudos indicaram que uma enzima das células beta, a
descarboxilase do ácido glutâmico (GAD) e a própria insulina atuam
como auto-antígenos.
• Citocinas produzidas localmente: IFN-gama, TNF e IL-1.
• 3) agressão ambiental: fator desencadeante da auto-imunidade
(vírus, substância química ou toxina desconhecida).
O diagnóstico diferencial entre DM1 e DM2 DEVE SER 
CONSIDERADO apenas em bases clínicas. Exames 
complementares específicos só são necessários quando há 
dúvidas em relação ao diagnóstico.
•
•
•
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•
Em casos de suspeita clínica de DM1 em adultos, É 
RECOMENDADO a solicitação de autoanticorpos. O 
resultado positivo confirma o diagnóstico de DM1.
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Diabetes LADA
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acidose metabólica
Perda de Na e K
cetonúria
cetonemia
aumento da cetogênese no fígado
lipemia
mobilização das gorduras de depósito
diminuição da lipogêsese nos depósitos
diminuição da utilização da glicose
falta de insulina
Ácidos Graxos Acil-CoA 
 
Acetil-CoA Acetil-CoA 
CH3CO-CoA + CH3CO-CoA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 -hidroxibutirato 
CH3CHOH CH2COOH 
 
-oxidação 
Condensação 
(tiolase reversa) 
CH3CO-CoA 
 -hidroxi--metilglutaril CoA 
 sintetase 
CoA 
-hidroxi--metilglutaril CoA 
 liase 
 CH3CO-CoA 
CO2 
Acetona 
CH3 CO CH3 
NADH 
 -OH butirato desidrogenase 
 
NAD 
TCA CO2 
Aceto acetil-CoA 
CH3CO CH2 CO-CoA 
 hidroxi--metilglutaril-CoA 
COOH CH2 COH CH2 CO-CoA 
 CH3 
Acetoacetato 
CH3CO CH2 COOH 
espontâneo 
METABOLISMO LIPÍDICO CETOGÊNESE
coma e morte
anúria
dim. fluxo sanguíneo renal
hipotensão
insuficiência circulatória periférica
perda de água e eletrólitos
desidratação
hemoconcentração
glicosúria, diurese osmótica
hiperglicemia
diminuição da utilização da glicose
falta de insulina
METABOLISMO GLICÍDICO METABOLISMO DE PROTEÍNAS
perda de K corporal
desidratação celular
aumento do nitrogênio urinário
aumento da gliconeogênese
aminoacidemia
aumento do catabolismo proteico
inibição da síntese proteica
diminuição da utilização da glicose
falta de insulina
Patogenia do Diabete Tipo 2
• não há evidências da participação de mecanismos auto-imunes.
 está associada ao estilo de vida do indivíduo (é comum em obesos), entretanto os 
fatores genéticos são mais importantes do que no tipo 1.
 a obesidade e o excesso de comida são fatores agravantes para esse diabete
(80% dos tipo 2 são obesos), principalmente a obesidade abdominal.
 esse é o tipo mais comum, correspondendo a 90% do total de diabéticos.
 Mutações nas proteínas
• IRS
• ENPP-1
• Glut-4
• CAPN-10: decompor a gordura
Via mitogênica Via metabólica
ENPP-1
IRS
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RESISTÊNCIA À INSULINA
OBESIDADE E RESISTÊNCIA À 
INSULINA
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Indice HOMA
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•
vídeo
Mecanismos pelos quais a hiperglicemia pode induzir danos




Via do Poliol
• Glicose + NADPH sorbitol + frutose + NADP+
•
•
 sorbitol e frutose  osmolaridade celular
(ATP ase)
( PKC)
 água intra-celular
Dano/Lesão
Cristalino: retinopatia Axônio: neuropatia
GLICOSILAÇÃO NÃO ENZIMÁTICA
 [ ] glicose Ligação a aminas de proteínas aldiminas
Rearranjo de Amadori
Frutosamidas 
Desidratações/reagrupamentos
AGE: produtos finais de glicosilação avançada
AGE
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Via da Hexosamina
 [ ] glicose  glicose -6-P  frutose-6-P  glutaraldeído 3-P
Metilglioxal 
(1a AGE formada)
Triose fosfato
TPI
acetona
P 450
Acetoacetato
MPO aminoacetona
treonina
SSAO
SSAO: semicarbazida sensitiva amina oxidase; TPI: isomerase triose fosfato
Macroangiopatia
• Acometimento de grandes artérias pela aterosclerose 
(coronária, cerebrais,membros inferiores)
Microangiopatia
• Retinopatia diabética (perda da visão, cegueira)
• Nefropatia diabética (mal funcionamento do rim, 
redução da urina)
Neuropatia
• Comprometimento dos nervos periféricos
Pé Diabético
• Soma de todas as complicações crônicas
Klein et al. Arch Ophtalmol, 102: 520, 1984; Ward et al. Drugs, 322: 279, 1986
Andersen et al, Diabetologia, 25: 496, 1983; Moore, Diabetes, 30: 8, 1981 
Complicações Crônicas do 
Diabetes Mellitus
Outras causas do DM
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•
•
•
•
•
•
•
Outras causas do DM
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•
Outras causas do DM
•
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•
•
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•
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•
Outras causas do DM
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•
•
•
•
Outras causas do DM
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DIAGNÓSTICO CLÍNICO
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DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
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jejum
2 h após
75 g glicose
casual
Glicemia normal 99 e
=140 e = 126 >= 200 
>= 200 (com
sintomas clássicos)
CATEGORIAS
Valores de glicose plasmática (em mg/dl) para diagnóstico
de diabetes mellitus e seus estágios pré-clínicos
* **
***
* 8 horas ** qualquer hora dia *** poliuria/polidipsia/perda peso
Hemoglobina glicada – HbA1c
•
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•
•
Frutosamina
•
• Corresponde a meia vida da albumina (2 a 3 semanas)
Glicosúria
FALSO POSITIVO:
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Cetonúria
•
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•
Anticorpos anti-ilhota
•
•
Anticorpos anti-insulina
•
•
Peptídeo C
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•
Anti-GAD (anticorpos anti-
descarboxilase do ácido glutâmico)
•
Prevenção do DM
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Intervenção médica no DM
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Princípios gerais e objetivos do 
tratamento
•
•
Bomba de Insulina
POSICIONAMENTO OFICIAL 
A IMPORTÂNCIA DA HEMOGLOBINA GLICADA (A1C) 
PARA AVALIAÇÃO DO CONTROLE GLICÊMICO EM 
PACIENTES COM DIABETES MELLITUS: 
ASPECTOS CLÍNICOS E LABORATORIAIS 
Dr. Nairo M. Sumita 
Doutor em Patologia Clínica pela FMUSP
Responsável do Serviço de Química Clínica do Departamento de Patologia 
Clínica do Hospital Albert Einstein
Diretor do Serviço de Bioquímica Clínica da Divisão de Laboratório Central -
HCFMUSP
Membro do Grupo Interdisciplinar de Padronização da Hemoglobina Glicada - A1c
Perfil da Hemoglobina no adulto:
•Hb A - 97% (tetrâmero 2 cadeias alfa e 2 cadeias beta)
•Hb A2 - 2,5%
•Hb F - 0,5%
Glicação da hemoglobina:
A1c : Adição não enzimática de açúcar ao aminoácido 
valina N-terminal da cadeia beta da Hemoglobina A,
sendo esta reação não dissociável (IFCC).
RECOMENDAÇÕES PARA A DETERMINAÇÃO DE HEMOGLOBINA GLICADA
Hemoglobina não glicada
NH2
Cadeia Beta
Cadeia Alfa
NH2
Hemoglobina Glicada - HbA1
NH
Cadeia Beta
Cadeia Alfa
Açúcar
Hb rápidas ( HbA1 ):
HbA1a1 = frutose 1,6-bifosfato
HbA1a2 = frutose 6-fosfato
HbA1b = ácido pirúvico
HbA1c = A1C = glicose ( ~ 80%)
NH2
Hemoglobina A0 Glicada
NH
Cadeia Beta
Cadeia Alfa
Açúcar
Hb A0 glicada :
Glicação em outros pontos da cadeia 
beta e /ou na cadeia alfa
Açúcar
Açúcar
Açúcar
NH2
NH2
Hemoglobina Glicada - A1C
•Somatória da Fração A1 e A0 = Hb glicada total.
•Conforme o procedimento metodológico 
utilizado na separação das hemoglobinas 
glicadas e não glicadas obtém-se frações Hb A1, 
A1C ou Hemoglobina total.
Formação da Hemoglobina Glicada (A1C)
hiperglicemia
HbA + Glicose pré-A1C A1C 
normoglicemia
•Fase intermediária instável:Base de Schiff, fração lábil ou
pré-A1c
•Cetoamina ou A1C estável
•A formação da hemoglobina glicada é 
diretamente proporcional a concentração de 
glicose no sangue.
•O percentual de hemoglobina glicada reflete o 
valor integrado da glicose plasmática de 60 a 
90 dias anteriores a dosagem.
RECOMENDAÇÕES PARA A DETERMINAÇÃO DE HEMOGLOBINA GLICADA
Posicionamento Oficial
IMPACTO DAS GLICEMIAS MAIS RECENTES VERSUS AS “MAIS 
ANTIGAS” SOBRE OS NÍVEIS DE A1C 
50% 25% 25%
Data da coleta de 
sangue para o teste 
de A1C
1 mês antes 2 meses antes 3 e 4 meses antes
Chandalia, H.B and Krishnaswamy, P.R. Current Science.2002, 83:1522-1532
Hemoglobina glicada - A1C
-Correlação direta com a evolução da complicações 
microvasculares em pacientes diabéticos.
-Indicado no acompanhamento do DM tipo 1 e 2.
-Parâmetro importante no tratamento do diabetes (ADA).
RECOMENDAÇÕES PARA A DETERMINAÇÃO DE HEMOGLOBINA GLICADA
DCCT Research Group. N Engl J Med. 1993, 329:977-986
UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet.1998, 352:837-853
DCCT, Diabetes DCCT, Diabetes ControlControl and and ComplicationsComplications Tr ialTr ial ..
1. Adaptado de 1. Adaptado de SkylerSkyler JS. JS. EndocrinolEndocrinol MetabMetab ClinClin NorthNorth Am. Am. 1996;25:243-254.1996;25:243-254.
2. DCCT. 2. DCCT. N N EnglEngl J J MedMed.. 1993;329:977-986. 1993;329:977-986.
3. DCCT. 3. DCCT. DiabetesDiabetes. 1995;44:968-983.. 1995;44:968-983.
R
is
c
o
 R
e
la
ti
v
o
R
is
c
o
 R
e
la
ti
v
o
A1c(%)A1c(%)
1515
1313
1111
99
77
55
33
11
66 77 88 99 1010 1111 1212
A1C e Risco Relativo de ComplicaçõesA1C e Risco Relativo de Complicações
MicrovascularesMicrovasculares: DCCT: DCCT
(Diabetes Control and Complications Trial - 1993)
RetinopatiaRetinopatia
Nefropatia Nefropatia 
NeuropatiaNeuropatia
MicroalbuminúriaMicroalbuminúria
2020
UKPDS, UKPDS, UnitedUnited KingdomKingdom ProspectiveProspective Diabetes Study; IM, infarto do miocárdio; Diabetes Study; IM, infarto do miocárdio;
DVP, doença vascular periférica.DVP, doença vascular periférica.
StrattonStratton IM et al. IM et al. Br Br MedMed J J. 2000;321:405-412.. 2000;321:405-412.
Correlação entre A1C e oCorrelação entre A1C e o
Risco de Complicações: UKPDSRisco de Complicações: UKPDS
(United Kingdom Prospective Diabetes Study-1998)
Redução no risco de complicações paraRedução no risco de complicações para
cada 1% de redução da A1C médiacada 1% de redução da A1C média
0
10
20
30
40
50
0
10
20
30
40
50
Amputação ouAmputação ou
Óbito por DVPÓbito por DVP
3737
2121 2121
1414
4343
R
e
d
u
ç
ã
o
 d
e
 R
is
c
o
 (
%
)
R
e
d
u
ç
ã
o
 d
e
 R
is
c
o
 (
%
)
MicrovascularMicrovascular Qualquer DesfechoQualquer Desfecho
Relacionado aoRelacionado ao
DiabetesDiabetes
ÓbitoÓbito
Relacionado aoRelacionado ao
DiabetesDiabetes
IM Fatal e Não-IM Fatal e Não-
fatalfatal
DM Tipo 2 DM Tipo 2 
345
310
275
240
205
160
135
100
65
12 
11 
10 
9 
8
6,5 
5 
4
Intervenção
Objetivos do ADA
Não 
diabético
Diabetes Care 2002: S33-S49
A1c(%)mg/dL
Glicemia média
NÍVEIS 
PERÍODO ACEITÁVEIS 
DE A1C
Na faixa pré-puberal Até 8,0%
Na faixa puberalperíodo pré-concepcional e no
1º trimestre da gestação.
•Durante a gravidez é muito mais importante o
controle rígido dos níveis de glicemias de jejum
e pós-prandiais do que os dos níveis de A1C.
ANÁLISE LABORATORIAL
Fase Pré-analítica
-Fontes de variações biológicas
•Anemia hemolítica ou estados hemorrágicos podem
resultar valores inapropriadamente diminuídos por
encurtarem a sobrevida das hemácias.
•Grandes quantidades de vitaminas C e E pode induzir
resultados falsamente diminuídos por inibirem a
glicação da hemoglobina.
RECOMENDAÇÕES PARA A DETERMINAÇÃO DE HEMOGLOBINA GLICADA
Posicionamento Oficial - Versão 2004
•Hipertrigliceridemia, hiperbilirrubinemia, uremia 
(hemoglobina carbamilada), alcoolismo crônico, 
ingestão crônica de salicilatos e opiáceos pode 
produzir resultados falsamente elevados.
•A base de Schiff pode representar importante 
interferente na dosagem da hemoglobina glicada.
RECOMENDAÇÕES PARA A DETERMINAÇÃO DE HEMOGLOBINA GLICADA
Posicionamento Oficial - Versão 2004
•Hemoglobina variante heterozigótica: resulta valores 
falsamente elevados ou falsamente baixos conforme a 
metodologia aplicada. A quantificação da hemoglobina 
glicada não é aplicável nas hemoglobinopatias 
homozigóticas, independente da metodologia utilizada.
•Hemoglobinas variantes: mais de 700.
•USA: 16 milhões de diabéticos. 
• > 150.000 com hemoglobinas variantes.
RECOMENDAÇÕES PARA A DETERMINAÇÃO DE HEMOGLOBINA GLICADA
Posicionamento Oficial -Versão 2004
MÉTODOS LABORATORIAIS PARA 
DETERMINAÇÃO DA A1C
•Os laboratórios clínicos devem utilizar os métodos de 
ensaio certificados pelo National Glycohemoglobin 
Standardization Program (NGSP), com rastreabilidade de 
desempenho analítico ao método de referência do DCCT 
(HPLC).
•Os laboratórios que dosam a A1C devem participar de 
programas de ensaios de proficiência implementados por 
entidades oficiais (ex. PELM).
http://www.missouri.edu/~diabetes/ngsp.html
RECOMENDAÇÕES PARA A DETERMINAÇÃO DE HEMOGLOBINA GLICADA
Posicionamento Oficial -Versão 2004
A conscientização do paciente diabético
A: A1C
B: Blood Pressure
C: Cholesterol