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<p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>➔ INTRODUÇÃO</p><p>Farmacologia é o estudo das substâncias que interagem com sistemas vivos por meio</p><p>de processos químicos. A farmacologia é importante para a Farmacoterapia, já que</p><p>fundamenta o ato de prescrever, permitindo que se efetue terapêutica</p><p>medicamentosa mais cientifica, racional e padronizada.</p><p>➔ CONCEITOS</p><p>• Droga: qualquer substância química que age em um organismo, produzindo</p><p>alterações tanto maléficas como benéficas.</p><p>• Medicamento: substância química empregada visando obter efeitos benéficos.</p><p>Destinadas a curar, diminuir, prevenir e/ou diagnosticar as enfermidades.</p><p>OBS: “Todo medicamento é uma droga, porém nem toda droga é um medicamento”.</p><p>• Fármaco: usado tanto como sinônimo de droga quando de medicamento.</p><p>Designa uma substância química conhecida e de estrutura química definida</p><p>dotada de propriedade farmacológica. Em outras palavras os fármacos</p><p>compõem os medicamentos.</p><p>• Remédio: tudo aquilo que cura, alivia ou evita uma enfermidade. Abrange não</p><p>só os agentes químicos (medicamentos), como também os agentes físicos.</p><p>OBS: “Todo medicamento é um remédio, mas nem todo remédio é um medicamento”.</p><p>• Placebo: substância sem propriedades farmacológicas, administrada ao</p><p>individuo como se tivesse propriedades terapêuticas.</p><p>➔ FORMA FARMACÊUTICA</p><p>Forma na qual o medicamento pode ser administrado.</p><p>• Sólida: Fármaco + Excipientes.</p><p>- Cápsulas, drágeas pós, supositórios, óvulos...</p><p>- Comprimidos</p><p>#Efervescentes: deve, ser dissolvidos em água antes da administração.</p><p>#Não revestidos: liberação no estômago.</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>#Revestidos: contém uma ou mais camadas de substâncias destinadas a: mascarar o</p><p>odor ou o sabor dos princípios ativos; proteger do ar, da luz e da humidade; proteger</p><p>da ação ácida do estômago.</p><p>Os comprimidos revestidos não podem ser partidos.</p><p>Existe uma camada, muitas vezes são várias camadas de substancias, depende muito</p><p>do tipo e objetivo do revestimento, formando a membrana semipermeável, assim a</p><p>água do organismo vai entrar dentro do comprimido e vai formar no seu interior uma</p><p>solução com o fármaco. Essa solução vai ser liberada aos poucos conforme a</p><p>permeabilidade da membrana.</p><p>❖ Gastrorresistentes: recobertos com uma ou mais camadas de substâncias que</p><p>resistem ao suco gástrico: a liberação só ocorre no intestino.</p><p>❖ Liberação modificada: preparados com adjuvantes especiais e/ou processos</p><p>destinados a modificar de maneira desejada a velocidade ou o local de liberação.</p><p>Ex: Tegretol CR (CR = Crono liberação = liberação controlada = menos</p><p>administrações diárias).</p><p>❖ Comprimidos sublinguais: se permitem a liberação e a absorção de PAs sob a</p><p>língua.</p><p>❖ Pastilhas: destinam-se a ser dissolvidas na boca, geralmente contêm grande</p><p>proporção de sacarose.</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>Exemplos:</p><p>• Líquida: Fármaco + Veículo</p><p>- Soluções (são uma mistura onde temos o fármaco que também é chamado de soluto</p><p>e o seu veículo que formam quando misturados uma solução homogênea, uma única</p><p>fase de solução, não se percebe nenhuma diferente, está totalmente dissolvido no seu</p><p>veículo).</p><p>- Suspensões (o fármaco não é solúvel no veículo, ele é misturado/ homogeneizado,</p><p>mas se deixarmos o medicamento parado ele se separa, é necessário agitar antes de</p><p>usar).</p><p>- Emulsões (são misturas homogêneas de formulas oleosas e podem ser cremes ou</p><p>loções).</p><p>- Xaropes (são uma forma farmacêutica diferentes pois são compostos grande parte da</p><p>sua composição para açucares, deve se cuidar em pacientes que não podem ingerir</p><p>grandes quantidades de açúcar).</p><p>- Soluções injetáveis (podem ser soluções, suspensões ou emulsões) (na via</p><p>intravenosa que é onde o medicamento é administrado diretamente na corrente</p><p>sanguínea os únicos que podem ser administrados são as soluções onde não há</p><p>partículas visíveis do fármaco.</p><p>- Elixires.</p><p>- Tinturas.</p><p>• Semi-sólida ou pastosa:</p><p>Cremes, pomadas, géis, pastas...</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>➔ FÓRMULA FARMACÊUTICA</p><p>É o que nos diz exatamente o que existe naquele medicamento, todos os seus</p><p>componentes.</p><p>Exemplo:</p><p>• Novalgina (dipirona sódica) – é uma solução oral (gotas) em que cada mL</p><p>contém:</p><p>Dipirona sódica ...................................................................500mg</p><p>Veículo qsp (quantidade suficiente para) ...........................1mL</p><p>(fosfato de sódio monobásico diidratado, fosfato de sódio dibásico dodecaidratado,</p><p>sacarina sódica, essência, corante amarelo tartrazina, água purificada – todos esses</p><p>fazem parte da formulação do veículo e podem variar de um fármaco para outro).</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>Se divide em 5 processos, a Liberação, Absorção, Distribuição, Metabolismo e</p><p>Eliminação.</p><p>Liberação – é liberado da sua forma farmacêutica, passando para a segunda etapa.</p><p>Absorção – pelas nossas membranas celulares.</p><p>Distribuição – se distribuindo por todo organismo.</p><p>Metabolismo – ou biotransformação, é o que acontece com o fármaco para torna-lo</p><p>mais ativo ou para facilitar sua eliminação, ocorre principalmente no fígado e as vezes</p><p>com a participação do citocromo p-450, porém outros órgãos realizam esse</p><p>metabolismo.</p><p>Eliminação – acontece em órgãos diversos, mas principalmente pelos rins.</p><p>FARMACOCINÉTICA</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>➔ LIBERAÇÃO</p><p>É o que acontece quando o fármaco precisa se desintegrar e ser liberado da sua forma</p><p>farmacêutica. A liberação vai variar e depender dependendo da forma farmacêutica.</p><p>➔ ABSORÇÃO</p><p>É a transferência do fármaco do seu local de administração para o sangue.</p><p>Para que o fármaco seja absorvido ele precisa passar por alguns sistemas de</p><p>transporte.</p><p>• Sistemas de Transporte:</p><p>As moléculas de fármacos se movem pelo organismo de duas maneiras: Fluxo de</p><p>massas e Difusão.</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>➔ Membrana Plasmática e o Transporte de fármacos</p><p>O transporte de fármacos através da membrana plasmática pode ocorrer através de</p><p>transporte passivo ou transporte ativo. No caso da absorção de fármacos o transporte</p><p>ativo (por Difusão facilitada ou Transportadores de fármacos) não é tão importante</p><p>pois os organismos não utilizam energia para absorção de moléculas estranhas a ele, o</p><p>transporte ativo somente ocorre no caso de moléculas ou substancias que já são</p><p>produzidas pelo organismo, mas estão em falta e estão sendo repostas como por</p><p>exemplo a Insulina.</p><p>Os demais fármacos são transportados pelas membranas através de processos</p><p>passivos (sem gasto de energia). O primeiro deles é a Difusão através dos lipídeos,</p><p>onde moléculas de fármaco pequenas podem atravessar, especialmente com perfil</p><p>lipofílico, moléculas apolares, fármacos ligados a proteínas são muito grandes e</p><p>polares para passar a membrana, e isso explica o porquê fármacos que são ligados a</p><p>proteínas plasmáticas são considerados como reservatório inativo do fármaco. Outras</p><p>moléculas que tenham perfil hidrofílico, que estejam em veículo aquoso podem</p><p>atravessar a membrana através de um processo chamado de Filtração ou Difusão</p><p>através do canal aquoso, essas moléculas também precisam ser pequenas. Quando as</p><p>moléculas são grandes e não conseguem passar nem pela Difusão através de lipídeos</p><p>nem pela Difusão através do canal aquoso, vão precisar de um Transportador, é o caso</p><p>dos aminoácidos e da glicose que atravessam a membrana com o auxílio de um</p><p>transportador específicos desses aminoácidos ou glicose.</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>Não se pode confundir a Lipossolubilidade relativa dos seus compostos com seu</p><p>veículo, já que o fluxo de água consegue auxiliar no carregamento dos fármacos.</p><p>Ex: Fármacos lipossolúveis, mas que estejam em veículos aquosos apresentam</p><p>transferência através da membrana maior</p><p>do que fármacos lipossolúveis, mas que</p><p>estejam em veículo oleoso, já que em veículo aquoso eles vão atravessar de forma</p><p>livre através dos lipídeos e também vão atravessar através da Filtração enquanto em</p><p>veículo oleoso seu único método será através dos lipídeos diretamente. Veículos</p><p>oleosos são usados estrategicamente para que o fármaco seja absorvido mais</p><p>lentamente.</p><p>• pH e Ionização</p><p>Influencia da absorção dos fármacos.</p><p>Os medicamentos em sua maioria são ácidos ou bases fracas em solução aquosa e</p><p>estão parcialmente ionizados. E essa proporção entre a parte que está ionizada e a</p><p>parte não ionizada é que vai ser importante e isso vai depender do pH do meio onde</p><p>ele se encontra dissolvido.</p><p>Se o pKa do fármaco fosse muito forte, ou uma base muito forte ou um ácido muito</p><p>forte ele estaria totalmente ionizado, na sua maioria eles não são fortes, eles são</p><p>fracos estando parcialmente ionizados. A proporção de quanto está ionizado e quanto</p><p>não está depende do pH do meio onde ele está dissolvido e para calcular essa</p><p>proporção se utiliza da equação de Henderson-Hasselbalch.</p><p>Moléculas que estejam ionizadas:</p><p>São moléculas que apresentam uma baixa solubilidade lipídica.</p><p>No final disso quando o pH da solução contendo um ácido ou uma base vai</p><p>proporcionar que metade daquele fármaco esteja ionizado, esse pH na verdade é igual</p><p>ao pKa.</p><p>pKa = pH no qual metade do fármaco ácido ou base fraca esta em sua forma ionizada.</p><p>Essa parte ionizada da molécula é o que deixa ela com características mais hidrofílicas</p><p>e que faz com que seja difícil a sua absorção, ou seja moléculas ionizadas são menos</p><p>absorvidas. Já a parte não ionizada é mais lipossolúvel e mais facilmente absorvida.</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>Para fármacos ácidos quando eles estão em pH acido como por exemplo no estômago,</p><p>nesse meio eles vão estar protonados porque a concentração de prótons é muito alta,</p><p>então eles estarão na sua forma molecular, ou seja, sua forma não ionizada, serão</p><p>muito lipossolúveis, vão conseguir atravessar as membranas do estômago e ser</p><p>absorvidos pelo organismo.</p><p>As bases fracas geralmente contêm aminas, aminas primarias, secundarias e terciarias</p><p>também tem elétrons livre que podem se ligar a prótons em meio básico que tenha</p><p>poucos prótons ela não será protonada e assim não vai ter carga e vai conseguir</p><p>atravessar as membranas e de forma geral as bases fracas são melhor absorvidas em</p><p>pH alcalino, por exemplo no intestino do que no estômago, enquanto ácidos fracos são</p><p>melhor absorvidos em pH ácido como no estômago.</p><p>• Eletrólitos fracos e a influência do pH</p><p>Partição pelo pH não é o principal determinante do local de absorção de fármacos no</p><p>trato gastrointestinal.</p><p>Isso acontece porque o íleo (intestino) apresenta uma grande área de absorção com</p><p>muitas vilosidades e microvilosidades e isso vai acabar superando qualquer efeito</p><p>relacionado ao pH, então embora ácidos fracos sejam bem absorvidos em pH ácido a</p><p>grande área do intestino vai ser responsável por uma maior absorção nesse local.</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>Qual a importância de aprender o aprisionamento iônico?</p><p>➔ Vias de administração</p><p>• Vias digestivas</p><p>- Oral, Sublingual, Retal e Ruminal.</p><p>Para que um fármaco atue e seja eficaz através da ingestão é necessário que ele seja</p><p>liberado da sua forma farmacêutica e tenha a capacidade de atravessar as barreiras</p><p>celulares do sistema gastrointestinal.</p><p>Nessas vias demora mais tempo para ser absorvido, por exemplo, em uma dosagem</p><p>elevada ainda há algum tempo para que se possa tentar reverter a situação antes de</p><p>sua absorção.</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>❖ Via Oral</p><p>- Fatores que influenciam a absorção oral:</p><p>*Motilidade gastrointestinal</p><p>Sabe-se que quanto maior o esvaziamento gástrico mais rapidamente o fármaco chega</p><p>ao intestino, ou seja, mais rapidamente vai ser absorvido.</p><p>Ex:</p><p>*Fluxo sanguíneo esplâncnico</p><p>Os alimentos podem aumentar tanto o conteúdo intestinal quanto o fluxo sanguíneo</p><p>levando a uma maior absorção.</p><p>Ex:</p><p>*Fatores físico-químicos</p><p>Alguns antimicrobianos como por exemplo as Tetraciclinas podem se quelar com</p><p>alguns íons metálicos presentes na dieta como o cálcio presente no leite, devido a isso</p><p>as Tetraciclinas não devem ser administradas com o leite. Além das Tetraciclinas, as</p><p>Quinolonas que também são queladas com íons metálicos presentes por exemplo nos</p><p>fármacos anti ácidos, então se forem administrados ao mesmo tempo ou com o</p><p>intervalo menor (menos que 2h) esses fármacos possivelmente seriam quelados e não</p><p>seriam corretamente absorvidos e não exerceriam seu efeito.</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>*Tamanho da partícula e formação</p><p>Exemplo:</p><p>- Comparação na absorção de medicamentos administrados por via oral nas diferentes</p><p>espécies animais:</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>*Animais poligástricos</p><p>O rúmen pode impedir o uso da via oral para administração de medicamentos. O</p><p>rúmen tem um volume de aproximadamente 100l para bovinos e 10l para ovinos e</p><p>caprinos, esse volume funciona como um compartimento diluidor, alterando a</p><p>velocidade de absorção de medicamentos.</p><p>A microbiota presente neste reservatório gástrico pode, também, inativar</p><p>medicamentos por meio de transformações metabólicas de natureza hidrolítica ou</p><p>redutora. Então esse pH entre 5,5 e 6,5 pode acabar retendo medicamento de caráter</p><p>básico porque vai haver ionização e esse fármaco vai ficar aprisionado e não vai</p><p>conseguir passar pelas barreiras.</p><p>- Velocidade de esvaziamento gástrico e absorção</p><p>*Carnívoros e onívoros: é o fator fisiológico mais importante no controle da velocidade</p><p>da absorção dos medicamentos porque é no intestino delgado que os fármacos, na</p><p>grande maioria, são absorvidos. Ou seja, quanto maior a velocidade de esvaziamento</p><p>gástrico nesses animais mais rápida a absorção. Há algumas exceções dependendo do</p><p>pKa do medicamento, a absorção pode também ocorrer de maneira expressiva em</p><p>outros locais do sistema gastrointestinal, então se o fármaco não for ionizado (não</p><p>haver esse aprisionamento) ele pode ser absorvido também em outros locais como o</p><p>estômago.</p><p>*Herbívoros ruminantes: os fatores que determinam a absorção de medicamentos no</p><p>SGI certamente não estão ligados ao esvaziamento gástrico já que dificilmente os</p><p>compartimentos gástricos desses animais ficarão vazios, ou seja, não influencia.</p><p>❖ Via Retal</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>❖ Via Ruminal</p><p>Uso restrito a medicamentos com ação no rúmen.</p><p>Exemplo: alguns anti-helmínticos, que podem ser administrados diretamente no</p><p>rúmen, empregando aplicador e agulha específicos para essa finalidade.</p><p>OBS: Cuidado com a aplicação: se não acertar o rúmen e depositar o produto fora dele</p><p>(peritônio, por exemplo), pode provocar uma “peritonite”.</p><p>Isto pode acontecer também se a agulha não for comprida o suficiente.</p><p>❖ Administração Cutânea</p><p>É utilizada quando se espera efeitos locais;</p><p>A maioria dos fármacos é pouco absorvida em pele intacta, seria mais uma ação local,</p><p>e não sistêmica.</p><p>Porém lesões na pele podem acarretar absorção de quantidades consideráveis do</p><p>principio ativo, levando a efeitos sistêmicos.</p><p>❖ Via Transdérmica</p><p>❖ Aplicação do tipo Pour-On ou Spot-On</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>❖ Via Inalatória ou Pulmonar</p><p>Pode ser utilizada quando o agente terapêutico é um gás, na veterinária, a utilização</p><p>fica restrita a anestesia inalatória, nesse caso o pulmão é a via de administração e</p><p>eliminação devido a grande área e fluxo sanguíneo, então ajustes rápidos de</p><p>concentração (manutenção da anestesia) podem ser feitos para manutenção ou para</p><p>cessar a anestesia, é bem rápido quando se para essa administração para que a volta</p><p>aconteça.</p><p>Uma das principais características farmacológicas</p><p>dos anestésicos inalatórios é a</p><p>potência, no caso desses fármacos, a potencia é baseada na concentração alveolar</p><p>mínima, que é a concentração necessária para que 50% dos animais estejam</p><p>inconscientes ou não reajam aos estímulos dolorosos, então a potência anestésica de</p><p>qualquer agente inalatório vai ser expressa como concentração alveolar mínima</p><p>(CAM).</p><p>A via inalatória tem um custo mais alto que a injetável.</p><p>❖ Via Parenteral</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>• Via Intradérmica</p><p>É uma via restrita já que pode ser administrados apenas pequenos volumes.</p><p>É utilizada em reações de hipersensibilidade, por exemplos, provas alérgicas e</p><p>aplicações de vacinas como a BCG.</p><p>• Via Subcutânea</p><p>Bastante utilizada em cães e gatos.</p><p>Absorção lenta, através de capilares, porém acontece de forma continua e segura.</p><p>Nesse tipo de medicamento o pH e a osmolaridade não são muito diferentes dos</p><p>existentes nos tecidos, para evitar o aparecimento de lesões no local da administração.</p><p>Nesse método existem algumas estratégias possíveis para se prolongar o efeito do</p><p>medicamento como administra-lo em uma forma relativamente insolúvel, de liberação</p><p>lenta, um exemplo disso são as insulinas que são administradas por via subcutânea,</p><p>algumas insulinas são planejadas para terem uma ação mais prolongada para que não</p><p>seja necessária a aplicação varias vezes ao dia com a formulação contendo zinco que</p><p>faz com que ela se torne mais insolúvel ao ser administrada sob via subcutânea.</p><p>Outro exemplo são os pellets contendo o principio ativo e implantando-os nos tecidos</p><p>subcutâneos e também vão liberar o medicamento de forma mais lenta.</p><p>Nessa via de administração o local de aplicação sempre deve ser revezado, quando</p><p>utilizado por período indeterminado, podendo ser pescoço ou dorso (dobra).</p><p>• Via Intramuscular</p><p>Muito utilizada pois tem absorção rápida, fácil emprego e considerável quantidade de</p><p>reparações parenterais produzidas como formulação de longa duração.</p><p>É possível se administrar em volumes moderados e de veículos aquosos. No caso de</p><p>veículos oleosos a absorção pode ser retardada.</p><p>O local de administração pode afetar a concentração plasmática devido as diferenças</p><p>regionais no fluxo sanguíneo no musculo esquelético e a área de superfície de</p><p>absorção.</p><p>Aplicação em 90º e empunhada firmemente para não causar edema.</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>• Via Intravenosa ou Endovenosa</p><p>É uma via rápida e confiável via de administração de um medicamento.</p><p>É diretamente administrado na corrente sanguínea.</p><p>Essa via permite a administração de um grande volume de líquidos e ação imediata do</p><p>medicamento.</p><p>Com aplicação em qualquer veia periférica.</p><p>Rotineiramente, para animais de grande porte, utiliza-se a veia Jugular.</p><p>Em suínos utiliza-se a veia Marginal da orelha e a Cava-cranial.</p><p>Em cães e gatos a veia Femoral e Radiam são as mais comuns.</p><p>Desvantagens: riscos de embolias, infecções por contaminação, imprópria para</p><p>administração de substâncias oleosas ou insolúveis.</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>BIODISPONIBILIDADE E BIOEQUIVALENCIA</p><p>➔ Biodisponibilidade</p><p>É o parâmetro farmacocinético que descreve a absorção, ou seja, é a porcentagem do fármaco</p><p>que chega ao seu local de ação, ou a um liquido biológico.</p><p>Biodisponibilidade é expressão como F (fração da dose) de uma dose oral, porém podendo ser</p><p>por qualquer outro meio de administração, com exceção da endovenosa. Fração (F) de uma</p><p>dose que chega à circulação sistêmica na forma de fármaco intacto, levando em consideração</p><p>tanto a absorção quanto a degradação metabólica local.</p><p>Biodisponibilidade por via intravenosa ou endovenosa como sendo 100%, já que a partir do</p><p>momento que é administrado atinge sua maior concentração no plasma e a partir deste ponto,</p><p>conforme o fármaco vai sendo eliminado a concentração plasmática diminui.</p><p>Já na via oral, ele vai sendo absorvido até que chegue a sua concentração máxima no plasma e</p><p>posteriormente eliminado.</p><p>Biodisponibilidade = AUC oral / AUC iv</p><p>Quando mais perto de 1 ou 100% mais biodisponivel o fármaco é conforme a via.</p><p>• Biodisponibilidade relativa</p><p>Para determinação da biodisponibilidade relativa (F rel) % de 2 produtos pela mesma via:</p><p>Onde: Y é referência e X é o teste.</p><p>Se divide a área sobre a curva do fármaco testado pela área sobre a curva do fármaco</p><p>referência multiplicando por 100.</p><p>FARMACOCINÉTICA II</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>O licenciamento de produtos genéricos requer evidencia de bioequivalência com base na</p><p>Cmáx, e o tempo decorrido desde a administração das doses até a Cmáx (tmáx) e ASC.</p><p>Cada um desses parâmetros deve estar entre 80 e 125%.</p><p>➔ Bioequivalência</p><p>Dois produtos farmacêuticos são bioequivalentes se eles são farmaceuticamente equivalentes</p><p>e as biodisponibilidades após a administração na mesma dose são similares a um nível em que</p><p>sua eficácia e segurança, possam ser esperadas ser essencialmente as mesmas. É necessário as</p><p>duas para ser considerados Bioequivalentes.</p><p>• Equivalência Farmacêutica</p><p>- Mesmo fármaco</p><p>- Mesma dosagem</p><p>- Mesma forma farmacêutica</p><p>• Equivalência Terapêutica</p><p>- Mesma eficácia clinica</p><p>- Mesmo potencial para gerar efeitos adversos</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>➔ DISTRIBUIÇÃO DE FARMACOS</p><p>Processo passivo, pelo qual os fármacos se distribuem do sangue para os órgãos e tecidos</p><p>extravasculares.</p><p>Ocorre por difusão, até que o equilíbrio entre os dois compartimentos seja estabelecido.</p><p>Já em um modelo onde tenham mais compartimentos</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>• Primeira Fase</p><p>Acontece com a distribuição inicial do fármaco para coração, fígado, rins, cérebro e outros</p><p>órgãos. A distribuição acontece primeiro para esses órgãos já que estão entre os órgãos mais</p><p>vascularizados., refletindo então o debito cardíaco e a perfusão sanguínea dessas regiões.</p><p>➔ Volume de distribuição (Vd)</p><p>• Como podemos medir essa extensão de distribuição?</p><p>Esse volume (210,1050) excede muito o volume do corpo, refletindo que é o volume</p><p>aparentemente necessário para conter a quantidade do fármaco homogeneamente</p><p>encontrada no sangue ou plasma.</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>Ter um volume aparentemente pequeno (como o 7) significa que o fármaco vai permanecer</p><p>mais tempo no plasma que nos tecidos, não se distribuindo muito para os tecidos.</p><p>Volume médio (como o 16) significa que o fármaco se distribui de forma similar entre plasma e</p><p>tecidos.</p><p>Já um volume muito grande (210, 1050) significa que o fármaco permanece bem mais nos</p><p>tecidos.</p><p>Quanto maior esse volume de distribuição maior a difusibilidade do fármaco, maior difusão</p><p>nos tecidos.</p><p>Reservatórios são tecidos que acabam acumulando grande quantidade de fármaco (como por</p><p>exemplo a gordura).</p><p>• Ligação de fármacos aos tecidos</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>Esse acumulo devido à alta ligação nos tecidos, essa alta concentração pode acabar causando</p><p>efeitos tóxicos em determinado tecido.</p><p>A ordem de ligação mais comum é: Fígado > Rim > Pulmão > Músculos</p><p>• Ligação a proteínas plasmáticas</p><p>É o determinante mais importante do fracionamento entre o sangue e os tecidos.</p><p>Essa ligação acaba limitando a concentração de fármaco livre, ou seja, de fármaco ativo.</p><p>Lembrando que fármaco ligado se torna mais difícil de atravessar as membranas.</p><p>Alguns fármacos tem ligações especiais com proteína plasmáticas, como, a maioria dos</p><p>fármacos ácidos, Varfarina, AINES, Sulfonamidas, alguns fármacos básicos como ADT e</p><p>Clorpromazina – se ligam a ALBUMINA e o nível de ligação as proteínas plasmáticas é o que</p><p>pode influenciar na distribuição, se o fármaco for altamente ligado as proteínas essa influencia</p><p>vai ser maior. Geralmente</p><p>a saturação da Albumina é em torno de 1,2 milimol/ litro porque ela</p><p>possui dois pontos de ligação que ligariam uma alta quantidade de fármaco.</p><p>A maioria dos fármacos alcança concentrações terapêuticas e efeito clinico em concentrações</p><p>plasmáticas bem menores do que essa, então não chegaria a alcançar a saturação, e nesse</p><p>caso a concentração do fármaco ligado é quase que diretamente proporcional a concentração</p><p>do fármaco livre.</p><p>Mas alguns fármacos agem em uma concentração próxima a saturação, e nesse caso, uma</p><p>dose maior aumentaria de uma forma bem desproporcional a quantidade de fármaco livre e</p><p>fármaco ativo.</p><p>Exemplo: fármaco altamente ligado (99%) as proteínas plasmáticas, somente 1% é responsável</p><p>pelos efeitos farmacológicos, caso aumentasse a dosagem e aumentasse a saturação,</p><p>aumentasse consequentemente esse 1% para 2%, já iria dobrar a concentração de fármaco</p><p>livre, ou seja, dobrar os efeitos farmacológicos. Quando isso acontece, esses efeitos podem ser</p><p>tóxicos e podem refletir uma possível interação farmacocinética.</p><p>• Interação entre os fármacos</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>• Fatores que afetam a ligação de fármacos as proteínas</p><p>➔ METABOLISMO DOS FÁRMACOS</p><p>Entre suas funções estão fornecer energia para as funções do corpo e sobrevivência; degradar</p><p>os compostos ingeridos até estruturas mais simples (Catabolismo) e biossíntese de moléculas</p><p>mais complexas (Anabolismo); A biotransformação ou conversão de compostos estranhos ao</p><p>organismo a derivados que podem ser facilmente eliminados.</p><p>Metabólito: termo utilizado especialmente para um produto do metabolismo de uma</p><p>determinada molécula ou substância.</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>A ultima função do metabolismo é tornar o fármaco passível de excreção.</p><p>Para o fármaco ser mais facilmente absorvido ele precisa apresentar lipossolubilidade, porém</p><p>com a eliminação é ao contrário, já que fármacos lipossolúveis seriam em maior grau</p><p>reabsorvidos e não seriam eliminados. Portanto, uma das funções do metabolismo é tornar o</p><p>fármaco mais hidrossolúvel. Então os sistemas enzimáticos catalisam a transformação dos</p><p>fármacos para formar compostos que são, no geral, mais polares (e são mais facilmente</p><p>excretados).</p><p>➔ Fases do Metabolismo</p><p>• Primeira fase:</p><p>Geralmente, é observado reações de oxidação, hidrolise, hidroxilação. E essas reações de fase</p><p>1 são reações catabólicas, os seus produtos geralmente são mais reativos e por isso, muitas</p><p>vezes, são mais tóxicos do que o próprio fármaco em sua forma original. Normalmente na fase</p><p>1 ocorre a introdução de um grupamento na molécula (hidroxila – OH, por exemplo), e esse</p><p>grupamento torna a molécula mais reativa.</p><p>• Segunda fase:</p><p>Esse grupamento vai servir como um ponto de ataque depois, para que a conjugação na fase 2</p><p>aconteça, para que um substituinte seja ligado nesse grupamento, nesse ponto de ataque, que</p><p>foi inserido na fase 1.</p><p>Isso explica, porque, muitas vezes, a fase 1 precede a fase 2.</p><p>Normalmente a fase 2 vai resultar em produtos mais inativos, embora existam exceções.</p><p>Muitos fármacos já saem da fase 1 e já são eliminados diretamente pelos rins, porem quando</p><p>saem da fase 1 e ainda são muito lipossolúveis e precisam da glucuronidação, na fase 2,</p><p>precisam adicionar grupamentos para torna-los mais hidrossolúveis, eles passam então pela</p><p>fase 2 para que consigam ser eliminados.</p><p>➔ Metabolismo em vários tecidos</p><p>O metabolismo é governado por sistemas enzimáticos existentes em vários tecidos: fígado,</p><p>rins, pulmões, pele, mucosa intestinal, plasma sanguíneo.</p><p>Porem, sabe-se que, 75% dos fármacos utilizados são metabolizados pelas enzimas do</p><p>citocromo P450 no fígado.</p><p>Metabolismo envolve um ciclo complexo, mas o resultado da reação é bem simples: a adição</p><p>de um átomo de oxigênio ao fármaco para formar um produto hidroxilado (FOH). Geralmente</p><p>é isso que acontece nas reações com auxilio das enzimas do citocromo P450.</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>As enzimas do citocromo podem variar bastante entre as espécies</p><p>• Variabilidade do Citocromo P450</p><p>Podem existir variações individuais, inclusive em uma mesma espécie, e essas variações</p><p>podem acontecer por alguns fatores ambientais como por exemplo: alimentos, ou inclusive,</p><p>fármacos.</p><p>Alguns alimentos e alguns fármacos são chamados indutores ou inibidores das P450.</p><p>Indutores (induzir maior ação dessas enzimas): Repolho, brócolis, couve-flor, tabagismo,</p><p>orégano, carne grelhada.</p><p>Inibidores: chá-preto, camolina, cravo, gengibre, alcaçuz, suco de toranja.</p><p>❖ Indutores</p><p>Alguns fármacos precisam passar pelo metabolismo no fígado através das enzimas do</p><p>citocromo P450, tornando o fármaco mais ou menos ativo. Se induzimos essas enzimas e</p><p>fazemos com que elas atuem mais rápido aumentamos a velocidade de biotransformação</p><p>hepática da droga, aumentando a velocidade de produção dos metabólitos, aumenta a</p><p>depuração plasmática da droga e diminui a meia-vida sérica da droga, já que se for</p><p>metabolizado com mais rapidez vai permanecer por menos tempo no plasma em sua forma</p><p>intacta, seus metabólitos permanecerão, mas ela vai ser biotransformada mais rapidamente.</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>Fármacos indutores e inibidores das P450:</p><p>❖ Inibidores</p><p>Se as enzimas estão inibidas vai acabar levando a uma diminuição de produção de</p><p>metabólicos, diminui a depuração total, aumentar a meia-vida da droga no plasma, aumenta</p><p>as concentrações séricas da droga livre e total.</p><p>Aumenta os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos e diminui os efeitos</p><p>farmacológicos se os metabólitos forem ativos.</p><p>➔ Consequências da indução enzimática</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>➔ Excreção de Fármacos</p><p>Os fármacos podem ser eliminados pelo processo de excreção sem qualquer alteração ou</p><p>podem ser convertidos a seus metabólitos.</p><p>Os produtos do metabolismo da fase 1 e fase 2 quase sempre são depurados mais</p><p>rapidamente que o composto original, já que isso é objetivo do metabolismo.</p><p>Os fármacos podem diferir de forma bem acentuada na forma de excreção, especialmente</p><p>pelos rins. Alguns fármacos podem ser depurados quase totalmente depois de uma única</p><p>passagem pelo rim enquanto outros (Diazepan, por exemplo) é depurado muito lentamente.</p><p>Eliminação renal de fármacos e seus metabólitos envolve 4 processos:</p><p>-Filtração glomerular</p><p>-Secreção tubular ativa</p><p>-Reabsorção tubular passiva</p><p>-Depuração (Clearence) renal</p><p>O rim é o órgão mais importante para a excreção dos fármacos e mesmo nos indivíduos</p><p>saudáveis a função renal não é constante, podendo haver variações entre os indivíduos. Nos</p><p>recém nascidos, por exemplo, a função renal é mais baixa em comparação com a massa</p><p>corporal, mas se desenvolve bem rapidamente nos primeiros meses de crescimento. Na vida</p><p>adulta conforme os organismos vão envelhecendo vai haver uma diminuição da função renal,</p><p>em torno de 1% ao ano.</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>• Excreção Renal</p><p>Processos básicos responsáveis pela excreção renal:</p><p>1. Filtração glomerular</p><p>2. Secreção tubular ativa</p><p>3. Reabsorção tubular renal</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>O que acontece com os 178,5 litros filtrados por dia? Acontece o processo de reabsorção. Esse</p><p>processo acontece apenas para algumas moléculas de fármaco presentes no plasma, porque a</p><p>filtração permite apenas a passagem de moléculas pequenas, ou seja, fármacos que tenham</p><p>alta ligação com proteínas plasmáticas são pouco filtradas. Então, para atravessar facilmente</p><p>apenas fármacos livres, moléculas pequenas.</p><p>O processo de filtração é um processo passivo que depende da taxa de filtração glomerular e</p><p>da extensão da ligação as proteínas plasmáticas do fármaco, sendo que apenas a fração livre é</p><p>filtrada.</p><p>É carregado por carreadoras, que pode aumentar a quantidade</p><p>de fármaco no liquido tubular.</p><p>Podendo transportar contra os gradientes eletroquímicos, deixando de ser um processo</p><p>passivo e passando a ser um processo ativo.</p><p>A difusão nos túbulos depende de algumas características de solubilidade das drogas:</p><p>Lipossolúveis (lentamente excretadas); Hidrossolúveis (rapidamente excretadas); ácidos e</p><p>bases fracas podem alterar sua ionização de acordo com o pH local; Acidificação ou</p><p>alcalinização da urina influi na excreção destas substâncias.</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>• Reabsorção tubular</p><p>É a passagem das substancias contidas nos túbulos renais para a corrente sanguínea.</p><p>• Excreção nas fezes</p><p>- Substancias ativas ingeridas via oral e não absorvidas pelo TGI.</p><p>- Metabólitos excretados ativamente pelo fígado através da bile e não reabsorvidos pela</p><p>circulação entero-hepática.</p><p>- Circulação entero-hepática -> Reintrodução da s.a. na circulação pode aumentar seu efeito.</p><p>• Excreção biliar</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>• Excreção pulmonar</p><p>- Fármacos voláteis, gases, vapores anestésicos, álcool... são excretados dessa maneira.</p><p>Também podem ser excretados pelo suor e saliva, nesse caso depende da difusão da forma</p><p>lipossolúvel não-ionizada através das células epiteliais.</p><p>• Excreção pelo leite</p><p>❖ Fatores que afetam a excreção de fármacos</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>• Interações farmacocinéticas através da excreção de fármacos</p><p>Podem ser tanto maléficas como benéficas.</p><p>No caso do manejo das intoxicações essas interações são benéficas.</p><p>Fatores acidificantes como dietas ricas em proteínas e consumo de ácido ascórbico podem</p><p>alterar e acidificar a urina e dessa forma fazer com que a excreção de fármacos básicos seja</p><p>aumentada.</p><p>Já alcalinizantes como bicarbonato de sódio e acetazolamida podem auxiliar na excreção de</p><p>fármacos ácidos.</p><p>• Depuração</p><p>• Tempo de meia vida (T ½)</p><p>É o tempo necessário para que a concentração da droga diminua pela metade no organismo.</p><p>Relacionada com a capacidade de depuração do organismo.</p><p>Clearence X T ½ são grandezas inversamente proporcionais.</p><p>Quando maior o tempo de meia vida menor depurado e eliminado.</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>Quando o fármaco é administrado inicialmente há o período de defasagem, é o período</p><p>necessário até que o fármaco alcance a sua concentração mínima eficaz ou concentração</p><p>mínima para a resposta desejada, somente a partir desse ponto o fármaco seja</p><p>terapeuticamente eficaz, estará em concentrações adequadas, é aqui que inicia seu efeito.</p><p>Desse momento em diante a concentração plasmática aumenta até que ele comece a ser</p><p>eliminado, nesse momento o fármaco já está sendo eliminado pelo organismo, entrando em</p><p>cena a depuração. É chamado de efeito de pico.</p><p>O efeito começa a desaparecer, quando a concentração do fármaco cai para um nível que seja</p><p>abaixo da concentração inibitória mínima para resposta desejada, não sendo suficiente para</p><p>manter efeitos terapêuticos.</p><p>O intervalo entre a quantidade eficaz mínima para a resposta desejada e a quantidade eficaz</p><p>mínima para resposta adversa é chamada de janela terapêutica, é nessa janela que o fármaco</p><p>vai agir, vai ter efeitos terapêuticos e não vai haver efeitos adversos.</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>➔ Diferenças entre Farmacocinética e Farmacodinâmica:</p><p>Farmacocinética – é tudo aquilo que nosso organismo faz com o fármaco, é o caminho do</p><p>fármaco até chegar ao seu local de ação. Envolve a liberação, absorção, distribuição,</p><p>biotransformação e eliminação.</p><p>Farmacodinâmica – são os efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e seus mecanismos</p><p>de ação.</p><p>➔ Ação dos fármacos:</p><p>- Muitos fármacos atuam em receptores celulares e para isso precisam exercer ação química</p><p>nas células e somente assim são eficazes.</p><p>- Outros atuam por mecanismos não celulares.</p><p>FARMACODINÂMICA</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>A maioria desses alvos farmacológicos é representado por moléculas proteicas. (Ex: receptores</p><p>de hormônios, enzimas das vias metabólicas e reguladoras, alguns neurotransmissores).</p><p>Receptores: descreve as moléculas proteicas cuja função é reconhecer os sinais químicos</p><p>endógenos e responder a eles.</p><p>- Local onde o fármaco interage e produz um efeito farmacológico.</p><p>Geralmente apresentam múltiplos efeitos:</p><p>Devido aos mecanismos de ação único exercido em diferentes sítios ou de múltiplos</p><p>mecanismos de ação.</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>Em geral, os fármacos alteram a velocidade ou a magnitude de uma resposta celular intrínseca,</p><p>em vez de produzir reações que antes não ocorriam, eles atuam em reações que já ocorrem,</p><p>seja aumentando sua velocidade, seja aumentando seu efeito/ resposta.</p><p>➔ Características da ação dos fármacos</p><p>Quanto maior a capacidade de ativar uma molécula do receptor mais eficaz é o fármaco.</p><p>1ª linha: se tem uma chave ligando a fechadura representando o agonista natural se ligando ao</p><p>seu sitio receptor comprovando que tem afinidade pelo receptor e produz uma resposta</p><p>biológica especifica comprovando que apresenta atividade intrínseca.</p><p>2ª linha: chave modificado se ligando a fechadura representando o agonista modificado se</p><p>ligado ao sitio receptor por ter uma estrutura semelhante ao agonista natural, consegue se</p><p>ligar ao receptor por ter afinidade e produz resposta biológica demonstrando que tem</p><p>atividade intrínseca.</p><p>3ª linha: uma chave falsa que tem uma estrutura diferente, porém mesmo assim, ainda</p><p>apresenta certa afinidade pelo receptor, então acontece a ligação entre fármaco e receptor,</p><p>mas isso não é suficiente para que apresente resposta biológica à bloqueando.</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>Fármaco (representado pelo L) quando se liga ao receptor estabiliza o receptor na sua forma</p><p>ativa promovendo a resposta biológica ou estabiliza o receptor na sua forma inativa impedindo</p><p>que haja resposta biológica.</p><p>❖ Agonista total: o fármaco se liga e estabiliza a conformação ativa do receptor,</p><p>mostrando que além de ter afinidade também vai ter atividade intrínseca, o receptor</p><p>ficara ativo e a resposta biológica vai acontecer.</p><p>❖ Agonista parcial: embora se ligue em grande parte ao receptor na forma ativa uma</p><p>certa parcela dele vai acabar se ligando também ao receptor na sua conformação</p><p>inativa e isso fará com que a resposta não seja totalmente promover resposta</p><p>biológica, uma parcela dele vai se ligar ao receptor na forma inativa, por isso a</p><p>resposta não será máxima.</p><p>❖ Compostos inativos: a ligação tanto ao receptor ativo como ao receptor inativo</p><p>acontece na mesma proporção, por isso, não haverá resposta biológica, pois estabiliza</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>o receptor tanto para haver como para não haver, então não já diferença e não</p><p>produzirá nenhum efeito.</p><p>❖ Agonista inverso: muitas vezes dependendo da concentração do receptor na sua forma</p><p>ativa, o receptor consegue, sozinho, produzir uma elevação na resposta basal mesmo</p><p>na ausência de ligantes, é como se o receptor tivesse uma certa atividade constitutiva,</p><p>independentemente do agonista e ele produzisse uma resposta. Porém quando a</p><p>molécula se liga apenas a forma inativa ela impede inclusive aquela ação produzida</p><p>pelo receptor, mesmo sem agonista.</p><p>Constante:</p><p>➔ Quantificação do agonismo</p><p>A potencia relativa é calculada em função da afinidade e da eficácia do fármaco. Quando dois</p><p>fármacos possuem uma resposta equivalente, no exemplo, fármaco X e Y apresentam resposta</p><p>de 100%, então o fármaco cuja dose x resposta está situada a esquerda da outra é considerado</p><p>mais potente pois a dose necessária para que o fármaco alcançasse 50% da resposta máxima é</p><p>menor do que a dose necessária para o fármaco Y alcançar 50%.</p><p>Já a eficácia relativa: o composto</p><p>que tenha eficácia intrínseca baixa é um agonista parcial.</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>Se adicionarmos uma quantidade suficiente de agonista é possível impedir a ligação do</p><p>antagonista e voltar a alcançar a resposta máxima.</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>➔ Aditividade x Sinergismo</p><p>Não se pode supor que os efeitos sejam iguais aos obtidos isoladamente.</p><p>➔ Relação entre concentração e efeito de fármacos</p><p>A resposta biológica à ação do fármaco é frequentemente representada na forma de uma</p><p>curva concentração x efeito (in vitro) ou dose x resposta (in vivo).</p><p>Estimar a resposta máxima do fármaco (Emáx) e a dose necessária para produzir 50% da</p><p>resposta máxima (CE50 ou DE50 – utilizado para curvas quânticas, dose em que 50% dos</p><p>indivíduos respondem ao fármaco).</p><p>Comparação de fármacos diferentes produzem efeitos qualitativamente similares.</p><p>DE50 - A variabilidade das respostas farmacodinâmicas da população pode ser analisada</p><p>construindo-se uma curva quântica ou quantais, onde vai-se conseguir o DE50. Quando se fala</p><p>que em curvas quantais (população) é diferente. Então de 100 pessoas que responderam 50%</p><p>apresentaram efeito do fármaco.</p><p>DL50 é a dose letal calculada em estudos com animais onde várias doses foram injetadas nos</p><p>animais e as respostas são observadas. Então a dose é onde 50% daquela população onde para</p><p>50% do fármaco foi letal é a DL50.</p><p>IT (índice terapêutico) = DL50/ DE50</p><p>Descreve a seletividade com que o fármaco produz efeitos desejáveis x indesejáveis.</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>Para vitaminas e metais essenciais.</p><p>➔ Tipos de toxicidade dos fármacos</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>➔ Interações fármaco – fármaco</p><p>Acontecem devido a interferência de um fármaco na ação de outro.</p><p>Interações farmacocinéticas geralmente envolvem alterações na biotransformação,</p><p>distribuição, absorção e excreção de fármacos.</p><p>Sabemos que o tratamento com vários fármacos ou até mesmo algum tratamento que seja</p><p>prescrito mais algum medicamente de venda livre ou vitaminas são fatores que podem</p><p>contribuir para a interação entre os fármacos, podem interferir na toxicidade e para o fracasso</p><p>do tratamento. Sempre que houver algum efeito inesperado ao tratamento e não se pode</p><p>explicar esse efeito como efeito adverso de um fármaco especifico, deve-se pensar em uma</p><p>possível interação medicamentosa.</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>Se a interação envolver mecanismo de ação, tanto de forma não receptor ou receptor é uma</p><p>interação farmacodinâmica.</p><p>As interações podem ser aditivas quando são somados os efeitos.</p><p>Sinérgicas quando os efeitos são maiores do que os obtidos isoladamente, maiores ou</p><p>menores do que a soma dos efeitos.</p><p>Potenciação – nesse caso o fármaco utilizado sozinho, digamos que não apresentasse efeitos</p><p>adversos e quando outro fármaco é utilizado em conjunto e esse fármaco apresenta</p><p>pouquíssimo efeito adverso vai haver uma potenciação dos efeitos adversos, ou seja, vai haver</p><p>a criação de um efeito tóxico pela presença do outro fármaco.</p><p>Antagonismo - pode ser dividido em:</p><p>Funcional (também chamado de fisiológico) – ocorre quando 2 substancias produzem efeitos</p><p>opostos na mesma via fisiológica.</p><p>Químico – acontece quando 2 substancias são combinadas em solução e vão reagir</p><p>quimicamente e acabar inativando a droga.</p><p>Disposicional – ocorre quando há alteração na biodisponibilidade do fármaco de modo que</p><p>menos fármaco alcance o local de atuação.</p><p>Receptor – nesse caso ocorre o bloqueio do efeito de um fármaco com o uso de outro fármaco</p><p>que compete no local mesmo receptor.</p><p>➔ Vantagem das interações medicamentosas</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>➔ Desvantagens das interações medicamentosas</p><p>➔ Como agem os fármacos dependendo dos tipos de receptores:</p><p>Os receptores originam muitos tipos diferentes de efeitos celulares:</p><p>❖ Muito rápidos: como os envolvidos na transição sináptica, operando dentro de</p><p>milissegundos.</p><p>❖ Segundos: as catecolaminas, enquanto muito peptídeos levam mais tempo para</p><p>produzir efeitos.</p><p>❖ Horas a dias: como os produzidos pelo hormônio da tireoide ou por vários hormônios</p><p>esteroides.</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>➔ Classificação dos receptores:</p><p>❖ Canais iônicos: funcionam como portões que estão presentes nas membranas, que</p><p>permitem a passagem de determinados íons, e que são induzidos a se abrir ou se</p><p>fechar por uma variedade de mecanismos.</p><p>Canais iônicos controlados por ligantes: tipicamente são os receptores nos quais os</p><p>neurotransmissores rápidos agem. Ex.: impulsos executados pela acetilcolina nos receptores</p><p>nicotínicos.</p><p>*Responsável pela maioria da transmissão sináptica no SNC e periférico.</p><p>Abre apenas quando uma ou mais moléculas agonistas são ligadas, e são classificados como</p><p>receptores, já que é necessária a ligação de um agonista para que sejam ativados.</p><p>Canais iônicos controlados por voltagem: regulados não por ligação de um agonista, mas sim</p><p>por alterações no potencial transmembrana.</p><p>Ex.: Nos neurônios da dor, os canais de Na+ são alvos dos anestésicos locais que bloqueiam o</p><p>poro, inibem a despolarização e suprimem a sensibilidade à dor.</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>• Receptores acoplados à proteína G</p><p>• Receptores de tirosina – cinases</p><p>Quando o ligante se liga ele vai causar a auto fosforilação ou auto ativação do receptor, e essa</p><p>ativação do receptor vai causar a ligação de outra proteína. Essa proteína também vai se ativar</p><p>e vai dar origem a uma cascata de fosforilações que acontecem até que essas fosforilações</p><p>terminem ou cheguem ao final com a ativação de diversos fatores de transcrição. Esses fatores</p><p>são responsáveis por alterar a transcrição genica. Essa transcrição é responsável pela resposta</p><p>farmacológica.</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>➔ Receptores nucleares</p><p>➔ Enzimas</p><p>Os fármacos podem atuar nas enzimas ou ter como alvo as enzimas com alguns objetivos:</p><p>O fármaco pode ser um substrato da enzima e ao se ligar, ao invés da enzima reconhecer como</p><p>substrato e reconhecer sua ação catalítica, quando ele se liga, enganando a enzima. Ela é</p><p>inibida.</p><p>Ex.: AAS agindo na ciclo-oxigenase</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>➔ AGONISTAS E BLOQUEADORES COLINÉRGICOS</p><p>Substancias que vão atuar na porção parassimpática do Sistema Nervoso Autônomo.</p><p>SNA é aquela porção do sistema nervoso que controla todas as nossas atividades, ou seja,</p><p>respiração, batimentos cardíacos, circulação, motilidade gástrica, secreção glandular, tudo que</p><p>não está sobre um comando voluntário. Além disso tem como função a manutenção do meio</p><p>interno (produzir a homeostase/ manter o equilíbrio das relações orgânicas).</p><p>No Simpático se tem uma cadeia ganglionar muito próxima ao canal medular e a fibra pós</p><p>ganglionar é bastante longa fazendo com que as respostas sejam difusas.</p><p>No Parassimpático a cadeia ganglionar está próxima do órgão efetor, então a fibra pós</p><p>ganglionar vai ser curta e as respostas vão ser mais localizadas.</p><p>Geralmente as estruturas apresentam inervação tanto simpática como parassimpática e</p><p>geralmente, esses dois sistemas apresentam respostas antagônicas.</p><p>• Neurotransmissão das fibras parassimpáticas pós ganglionares</p><p>Neurotransmissão colinérgica pode-se dizer que começa com a síntese de acetilcolina, que vai</p><p>ser sintetizada quando uma molécula de acetil coenzima A se encontra com uma molécula de</p><p>SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO</p><p>- PARASSIMPÁTICO</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>colina sob ação de uma enzima chamada de colina acetil transferase, formando a molécula de</p><p>acetilcolina.</p><p>Essa acetilcolina vai sofrer um processo de armazenamento em vesículas e vão ficar</p><p>aguardando potencial de ação para</p><p>serem liberadas. Essa liberação de acetilcolina pode</p><p>acontecer de duas formas:</p><p>-Pequenas quantidades (contínua e espontânea) – quantidades essas que são incapazes de</p><p>desencadear potencial de ação no neurônio pós sináptico.</p><p>-Grandes quantidades – que vai acontecer quando um potencial de ação percorre um neurônio</p><p>e chega até o território das vesículas fazendo com que ocorra um influxo de cálcio que vai</p><p>determinar o extravasamento do conteúdo das vesículas para fenda sináptica. Essa acetilcolina</p><p>liberada na fenda sináptica vai ter 3 destinos:</p><p>-Difusão no espaço extra sináptico;</p><p>-Degradação enzimática – através das enzimas colinesterases;</p><p>-Receptores colinérgicos.</p><p>Esses receptores colinérgicos podem ser divididos em 2 tipos: nicotínico ou n-colinérgicos e</p><p>muscarínico ou m-colinérgico.</p><p>• Nicotínico ou n-colinérgicos</p><p>Estão presentes na placa mioneural e nos gânglios simpáticos e parassimpáticos.</p><p>• Muscarínico ou m-colinérgico</p><p>Vão ser encontrados no SNC, coração, vísceras e glândulas.</p><p>➔ Fármacos Colinérgicos</p><p>São aqueles que vão atuar em receptores colinérgicos como agonistas.</p><p>Também são chamados de Colinomiméticos pois tem efeitos semelhantes da estimulação</p><p>colinérgica (Ach).</p><p>• Classificação:</p><p>-Tipo de receptor: muscarínico ou nicotínico.</p><p>-Tipo de ação: direta ou indireta.</p><p>De ação direta – receptor colinérgico – atuação semelhante a Acetilcolina.</p><p>Dentre os que podem fazer isso estão: acetilcolina, metacolina, carbacol, betanecol.</p><p>Outras substancias como muscarina e pilocarpina que agem mais especificamente em</p><p>receptores muscarínicos.</p><p>De ação indireta – inibem enzima colinesterase – podem ser reversíveis ou irreversíveis:</p><p>Reversíveis: fisostigmina, neostigmina, edrofônio.</p><p>Irreversíveis: sarin, tabum, somam, parotion, malation...</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>➔ Propriedades farmacológicas dos fármacos colinérgicos</p><p>São as mesmas capacidades farmacológicas que a Ach é capaz de produzir.</p><p>• Cardiovasculares:</p><p>Vai se observar uma vasodilatação de todos os leitos vasculares e é mediada pelo óxido nítrico,</p><p>e é chamado de fato de relaxamento do endotélio, ou seja, não existem receptores</p><p>muscarínicos na musculatura lisa dos vasos, mas, existem receptores muscarínicos no</p><p>endotélio.</p><p>Quando esses receptores muscarínicos endoteliais são estimulados pela Ach ou pelos fármacos</p><p>colinérgicos, eles vão liberar óxido nítrico que é o fator de relaxamento do endotélio.</p><p>Além disso vai se observar:</p><p>Redução da frequência cardíaca – efeito cronotrópico negativo</p><p>Redução na condução cardíaca – efeito dromotrópico negativo</p><p>Redução na força de contração – efeito inotrópico negativo</p><p>• Trato Gastrointestinal</p><p>- Aumento do peristaltismo e da motilidade intestinal (pode ser acompanhado de náuseas,</p><p>vômitos e diarreia)</p><p>- Aumento da secreção glandular</p><p>• Sistema Urinário</p><p>- Aumento da contração uretral, pressão miccional e redução da capacidade da bexiga.</p><p>• Glândulas</p><p>- Aumento de secreção de todas as glândulas: lacrimais, salivares, sudoríparas...</p><p>- Brococonstrição</p><p>- Miose (provocada por agonistas colinérgicos)</p><p>❖ Principais usos dos colinérgicos</p><p>- Reversão do bloqueio neuromuscular;</p><p>- Miastenia grave;</p><p>- Glaucoma;</p><p>- Atonia de músculo liso;</p><p>- Intoxicação por antimuscarínicos.</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>➔ BLOQUEADORES MUSCARÍNICOS</p><p>Substancias que bloqueiam atividade colinérgica no órgão efetor do parassimpático.</p><p>Também chamados de fármacos atropínicos em função do protótipo do grupo que se chama</p><p>de Atropina.</p><p>• Classificação:</p><p>Quanto a origem:</p><p>❖ Naturais: Atropina e Escopolamina.</p><p>❖ Sintéticos demais fármacos.</p><p>Desses fármacos sintéticos pode-se destacar os:</p><p>- Usados em oftalmologia: Homatropina, Ciclopentolato e Tropicamida.</p><p>- Derivados de amônio quaternário: Butilescopolamina e Ipatrópio.</p><p>- Usados na doença de Parkinson: Benzatropina.</p><p>- Substancias com atividade seletiva sobre receptores M1 do estômago: Pirenzepina.</p><p>• Ações farmacológicas:</p><p>❖ Uso clínico:</p><p>- Espasmos abdominais; medicação pré anestésica; cinetose; infarto do miocárdio; sialorreia</p><p>(intoxicação metais pesados); cólica renal; intoxicação por anticolinesterásicos.</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>➔ Organização do Sistema Nervoso</p><p>Regula ações involuntárias: digestão, respiração, circulação, temperatura, etc.</p><p>SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO</p><p>- SIMPÁTICO</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>No Sistema Nervoso Somático observamos somente o neurônio motor sem a presença de</p><p>gânglio.</p><p>No Sistema Nervoso Autônomo são encontrados dois tipos de neurônios: neurônio pré-</p><p>ganglionar e pós-ganglionar. Então há presença do gânglio.</p><p>Os neurônios autônomos inervam os músculos lisos, tecido cardíaco, glândulas secretoras.</p><p>E ambos sistemas Simpático e Parassimpático tem esses gânglios onde o transmissor é a</p><p>acetilcolina da fibra pré-ganglionar. Então o neurônio pré-ganglionar tem como</p><p>neurotransmissor a acetilcolina, tanto no Sistema Nervoso Parassimpático quanto no Sistema</p><p>Nervoso Simpático. Porém a diferença entre os dois, é que no neurônio pós-ganglionar o</p><p>Sistema Nervoso Parassimpático conta com a ação da acetilcolina como neurotransmissor</p><p>enquanto no Sistema Nervoso Simpático temos a presença da noradrenalina, denominando</p><p>esses sistemas como Colinérgicos e Adrenérgicos.</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>Transmissores</p><p>Biossíntese de NA</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>➔ Mecanismo de ação da Noradrenalina nos seus receptores</p><p>Esses receptores adrenérgicos são receptores do tipo acoplados a proteína G, ou seja, quando</p><p>o ligante vai se ligar no seu receptor ele vai provocar um aumento ou uma diminuição na</p><p>concentração intracelular do segundo mensageiro AMP cíclico, que vai ser responsável pela</p><p>transdução do sinal gerando efeito.</p><p>Além dos receptores pós sinápticos, existem também os alto receptores ou receptores pré</p><p>sinápticos como por exemplo o a2 que é responsável por regular a liberação de noradrenalina</p><p>e ATP através de um mecanismo de retroalimentação negativa.</p><p>Quando a noradrenalina se liga aos seus receptores pós sinápticos como por exemplo: a1 ela</p><p>vai causar seus efeitos de ativação simpática, um deles é a vasoconstrição. Mas quando ela se</p><p>liga no receptor a2 pré sináptico a ação que ocorre nesse caso é uma sinalização de inibição.</p><p>➔ Efeitos da estimulação do sistema simpático</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>➔ Principais efeitos mediados pelos adrenoreptores em órgãos efetores</p><p>➔ Mecanismo de ação simpatomiméticos</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>➔ SIMPATOMIMÉTICOS</p><p>• Ação direta</p><p>❖ Adrenalina ou Epinefrina</p><p>- Ativa todos os subtipos de receptores adrenérgicos;</p><p>- Pequenas concentrações: estimulante de receptores B;</p><p>- Grandes concentrações: estimulante de receptores a;</p><p>- Pode causar taquicardia, sístole ventricular e fibrilação, decorrentes da ação em receptores</p><p>B1; estes efeitos são mais comuns em cardiopatas.</p><p>Adrenalina pode ser administrada por via IV em emergências, geralmente a administração é</p><p>feita de forma lenta para manter a concentração eficaz.</p><p>Não é empregada em infusão contínua no manejo do choque: isso porque, como ela estimula</p><p>todos os receptores, incluindo o receptor B2 é possível que ela cause uma queda na pressão</p><p>arterial.</p><p>Paradas cardíacas ou fibrilação ventricular: efeito cronotrópico positivo (receptores B1).</p><p>Efeito imediato, mas fugaz: metabolização via MAO e COMT (tempo de ½ vida de dois</p><p>minutos).</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>Associada a anestésicos locais (lidocaína) para suturas em ferimentos cutâneos.</p><p>Não se recomenda o uso em extremidades devido ao risco de isquemia pelo efeito</p><p>vasoconstritor.</p><p>Anafilaxia -> Broncodilatação (B2); Vasoconstrição; Diminuição da secreção brônquica (a1).</p><p>❖ Noradrenalina</p><p>Noradrenalina é um importante vasoconstritor.</p><p>❖ Isoproterenol</p><p>Derivado da NE = Noradrenalina</p><p>Seus efeitos adversos são similares aos da Adrenalina</p><p>❖ Dopamina (DA)</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>❖ Dobutamina</p><p>❖ Fenilefrina</p><p>• Fármacos a2 – adrenérgicos</p><p>Clonidina</p><p>Metildopa</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>Xilazina</p><p>Romifidina</p><p>Medetomidina</p><p>Dexmedetomidina</p><p>• Fármacos B2 – adrenérgicos</p><p>Quando são administrados por via oral podem causar taquicardia ou arritmia devido a ativação</p><p>dos receptores B1. Então, embora sejam fármacos relativamente seletivos para B2, essa</p><p>seletividade é melhor garantida quando o fármaco é administrado via inação.</p><p>São utilizados no tratamento de doenças pulmonares crônicas como a asma, ou em doenças</p><p>semelhantes nos animais.</p><p>Salbutamol</p><p>Terbutalina</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>Salmeterol, Formoterol</p><p>Clembuterol</p><p>• Ação indireta</p><p>❖ Anfetamina</p><p>❖ Mefentarmina</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>• Ação mista</p><p>Efedrina</p><p>Pseudoefedrina</p><p>➔ Agentes Antagonistas Adrenérgicos</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>• Mecanismos de ação possíveis:</p><p>1) Bloqueio direto dos receptores específicos (a e B)</p><p>2) Interfere na liberação de NA dos sítios de armazenamento</p><p>• Bloqueadores dos neurônios adrenérgicos (Bretílio, Guanetidina)</p><p>3) Inibidores das enzimas envolvidas na biossíntese de NA</p><p>• Ex: Metildopa -> dopa-descarboxilase</p><p>Metirosina -> tirosina – hidroxilase</p><p>4) Interferência no armazenamento de NA</p><p>Ex: Reserpina</p><p>➔ Antagonistas a-adrenérgicos não seletivos</p><p>• Fenoxibenzamina</p><p>• Fentolamina</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>• Tolazozina</p><p>• Prazosina, Terazosina, Doxazosina</p><p>➔ Antagonistas a2 – adrenérgico</p><p>• Ioimbina</p><p>• Atipamezol</p><p>• Idazoxam</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>• Efeitos adversos dos bloqueadores a-adrenérgicos não seletivos</p><p>➔ Antagonistas B – adrenérgicos</p><p>• Mecanismo de ação</p><p>➔ B-bloqueadores não seletivos</p><p>• Propranolol</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>• Nadolol</p><p>• Pindolol</p><p>• Carvedilol e Labetalol</p><p>Bruno Drews Lüdtke – Medicina Veterinária</p><p>➔ B1-bloqueadores (seletivos)</p>