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<p>Outros agentes antineoplásicos</p><p>Profa.Thamyrys Bessa Silva</p><p>Descrição</p><p>Você vai entender o funcionamento dos agentes hormonais utilizados</p><p>na terapia do câncer, além de entender sobre os anticorpos</p><p>monoclonais, os inibidores de quinase e a terapia-alvo.</p><p>Propósito</p><p>A compreensão do funcionamento dos agentes hormonais, dos</p><p>anticorpos monoclonais e dos inibidores de quinase e da terapia-alvo é</p><p>essencial para os profissionais da saúde completarem o conhecimento</p><p>sobre as terapias utilizadas no combate ao câncer, compreendendo os</p><p>mecanismos de ação, os principais usos e os efeitos adversos</p><p>associados.</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>1 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>Objetivos</p><p>Módulo 1</p><p>Agentes hormonais</p><p>Reconhecer os principais fármacos utilizados como agentes</p><p>hormonais na terapia do câncer.</p><p>Módulo 2</p><p>Anticorpos monoclonais</p><p>Identificar os anticorpos monoclonais e seu funcionamento na</p><p>terapia do câncer.</p><p>Módulo 3</p><p>Inibidores de quinase e terapia-alvo</p><p>Identificar os fármacos inibidores de quinase e a terapia-alvo que são</p><p>utilizados no tratamento do câncer.</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>2 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>Introdução</p><p>No campo da oncologia, a compreensão dos mecanismos de</p><p>ação de cada agente utilizado tem sido fundamental para o</p><p>desenvolvimento de terapias cada vez mais eficazes e</p><p>direcionadas ao combate ao câncer. Esses temas são de extrema</p><p>importância para profissionais da área da saúde, pesquisadores e</p><p>estudantes que desejam aprofundar seus conhecimentos nessa</p><p>área em constante evolução.</p><p>Os agentes hormonais desempenham um papel fundamental no</p><p>tratamento de diversos tipos de câncer, especialmente aqueles</p><p>que são sensíveis a hormônios. Por sua vez, os anticorpos</p><p>monoclonais têm revolucionado o campo da imunoterapia contra</p><p>o câncer, pois essas moléculas são projetadas para se ligarem</p><p>especificamente a proteínas-alvo presentes nas células tumorais.</p><p>Já os inibidores de quinase desempenham um papel crucial no</p><p>combate a cânceres que apresentam mutações em vias de</p><p>sinalização celular, e o conhecimento sobre os diferentes tipos de</p><p>inibidores de quinase e suas aplicações clínicas permite a</p><p>identificação de terapias mais eficazes e individualizadas para os</p><p>pacientes.</p><p>Dessa forma, explorar os agentes hormonais, os anticorpos</p><p>monoclonais e os inibidores de quinase é essencial para</p><p>compreender o cenário atual do tratamento do câncer, assim</p><p>como as perspectivas futuras de tratamento.</p><p></p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>3 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>Material para download</p><p>Clique no botão abaixo para fazer o download do</p><p>conteúdo completo em formato PDF.</p><p>Download material</p><p>1 - Agentes hormonais</p><p>Ao �nal deste módulo, você será capaz de reconhecer os principais fármacos utilizados como</p><p>agentes hormonais na terapia do câncer.</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>4 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>javascript:CriaPDF()</p><p>javascript:CriaPDF()</p><p>javascript:CriaPDF()</p><p>javascript:CriaPDF()</p><p>javascript:CriaPDF()</p><p>javascript:CriaPDF()</p><p>Agonistas dos receptores de</p><p>glicocorticoides</p><p>Assista ao vídeo e entenda o papel dos hormônios no desenvolvimento</p><p>dos tumores, bem como o mecanismo de ação, os usos clínicos e os</p><p>efeitos colaterais dos agonistas dos receptores de glicocorticoides.</p><p>Para iniciar este estudo, falaremos sobre o uso dos agentes hormonais</p><p>no tratamento do câncer. Eles desempenham um papel significativo</p><p>nesse processo, pois estão envolvidos na regulação do crescimento</p><p>celular. O uso de hormônios no tratamento do câncer visa controlar o</p><p>crescimento das células tumorais, bloqueando ou estimulando suas vias</p><p>de sinalização.</p><p>Veja como os tumores podem ser classificados!</p><p>Hormônio-responsivo</p><p>Quando o tumor</p><p>responde ao tratamento</p><p>com uso de hormônio</p><p>específico.</p><p>Hormônio-dependente</p><p>Quando o tumor regride</p><p>com a supressão do</p><p>estímulo hormonal.</p><p>Mecanismo de ação</p><p></p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>5 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>Mecanismo de ação</p><p>Os agonistas dos receptores de glicocorticoides são um grupo de</p><p>fármacos que mimetizam a ação dos hormônios glicocorticoides,</p><p>substâncias produzidas naturalmente pelo córtex da glândula adrenal.</p><p>No tratamento das doenças neoplásicas, os glicocorticoides atuam</p><p>ligando-se a um receptor fisiológico específico, que é translocado para o</p><p>núcleo e induz respostas antiproliferativas e apoptóticas nas células</p><p>sensíveis a partir da produção de proteínas específicas.</p><p>Usos</p><p>Devido aos seus efeitos linfolíticos e à sua capacidade de suprimir a</p><p>mitose nos linfócitos, os glicocorticoides são utilizados como agentes</p><p>citotóxicos no tratamento da leucemia aguda em crianças e do linfoma</p><p>maligno em crianças e adultos. Além disso, são um valioso integrante</p><p>de esquemas curativos para outras neoplasias malignas linfoides,</p><p>incluindo a doença de Hodgkin, o linfoma não Hodgkin, o mieloma</p><p>múltiplo e a leucemia linfocítica crônica (LLC).</p><p>A prednisona é administrada por via oral, em doses altas de até</p><p>60-100 mg, com indicação para induzir remissão em pacientes com</p><p>leucemia linfocítica aguda e para o tratamento dos linfomas de Hodgkin</p><p>e não Hodgkin. A prednisolona é o fármaco ativo.</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>6 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>A dexametasona tem potencial para diminuir a pressão intracraniana</p><p>elevada, sendo utilizada para o tratamento de tumores cerebrais. É</p><p>importante ressaltar que esse glicocorticoide não deve ser interrompido</p><p>de modo abrupto em pacientes submetidos à radioterapia ou à</p><p>quimioterapia para metástases cerebrais, já que nesses casos podem</p><p>ser utilizadas altas doses e pode ocorrer a supressão da produção</p><p>natural de corticoide.</p><p>A dexametasona também representa o agente preferencial para a</p><p>indução de remissão no mieloma múltiplo, habitualmente em</p><p>associação com outros fármacos antineoplásicos, além de fazer parte</p><p>de protocolos de profilaxia contra náuseas e vômitos em pacientes em</p><p>curso de quimioterapia. Os efeitos colaterais desses agentes incluem</p><p>intolerância à glicose, imunossupressão, osteoporose e psicose.</p><p>Terapia hormonal no câncer de</p><p>mama: receptores de estrogênio</p><p>Assista ao vídeo e confira o papel dos receptores de estrogênio no</p><p>câncer de mama, como também o mecanismo de ação, os usos clínicos</p><p>e os efeitos colaterais dos fármacos que atuam sobre esses receptores.</p><p>Antes de iniciarmos o estudo dos agentes hormonais no câncer de</p><p>mama, vamos identificar as particularidades do câncer de mama para</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>7 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>uma melhor aplicação do conhecimento.</p><p>O câncer de mama é uma doença heterogênea que</p><p>pode ter influência de fatores hormonais. Dessa forma,</p><p>pode subdividir-se em receptor hormonal (RH) positivo</p><p>ou negativo a partir da presença de receptores de</p><p>estrogênio (RE) e receptores de progesterona (RP). Os</p><p>hormônios circulantes se ligam aos RH para então</p><p>mediarem seus efeitos celulares.</p><p>O uso de antiestrogênios, como o tamoxifeno, e de fármacos que</p><p>reduzem a produção de estrogênio, como os Inibidores da aromatase</p><p>(IA) e os análogos do GnRH, tem a capacidade de induzir apoptose no</p><p>câncer de mama, pois são efetivos e bem tolerados para a interrupção</p><p>da sinalização hormonal induzida por estrogênio.</p><p>Moduladores seletivos dos receptores de estrogênio (SERM)</p><p>Os SERMs são chamados seletivos devido à sua capacidade de</p><p>modular/regular a atividade do receptor de estrogênio, agindo como</p><p>agonistas ou antagonistas a depender do tecido-alvo. O receptor de</p><p>estrogênio é uma proteína encontrada nas células dos tecidos que são</p><p>sensíveis aos efeitos dos estrogênios</p><p>administração oral, o papel do</p><p>farmacêutico se torna ainda mais importante na educação e orientação</p><p>do paciente, tanto em relação ao uso do medicamento quanto aos</p><p>cuidados com a fotoproteção, além da avaliação de possíveis interações</p><p>medicamentosas.</p><p>Inibidores da MEK: trametinibe e cobimetinibe</p><p>As MKK ou MEK são serinas-treoninas-quinase que atuam distalmente à</p><p>RAF. Elas fornecem alvos adicionais para a inibição da via RAS-RAF-</p><p>MEK-ERK, que é frequentemente ativada no câncer e controla a</p><p>sobrevida, a diferenciação e o crescimento das células.</p><p>Dois inibidores de MEK (trametinibe e cobimetinibe) foram</p><p>desenvolvidos e aprovados para o tratamento de cânceres que</p><p>apresentam a mutação de BRAF(V600E). Esses inibidores podem ser</p><p>utilizados como agentes únicos ou em conjunto com inibidores de RAF.</p><p>Mecanismo de ação do trametinibe e do cobimetinibe</p><p>O trametinibe foi o primeiro inibidor da família da MEK a ser aprovado</p><p>pela FDA.</p><p>Atenção!</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>62 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>O trametinibe é um inibidor alostérico reversível da ligação do ATP às</p><p>MEK 1/2-quinases e possui biodisponibilidade oral.</p><p>O trametinibe foi aprovado como monoterapia para pacientes com</p><p>melanoma BRAF mutante V600E/K devido a um aumento da sobrevida</p><p>em comparação à terapia-padrão. Em combinação com o inibidor BRAF,</p><p>o dabrafenibe, também está aprovado para o tratamento do melanoma</p><p>metastático mutante V600E/K e do CPNCP (câncer de pulmão de</p><p>células não pequenas) metastático mutante V600E.</p><p>O cobimetinibe é um inibidor reversível da atividade da proteína-quinase</p><p>MEK. Possui biodisponibilidade oral e tempo de meia vida de eliminação</p><p>que varia de 1 a 3 dias. É um substrato da CYP3A4, e o tratamento</p><p>concomitante com indutores ou inibidores da CYP3A4 irá reduzir ou</p><p>aumentar a exposição sistêmica nos pacientes. Uma combinação de</p><p>cobimetinibe e vemurafenibe foi aprovada pela FDA para o tratamento</p><p>de pacientes com melanoma não ressecável ou metastático, com</p><p>mutação BRAF V600E/K.</p><p>Efeitos adversos do trametinibe e do cobimetinibe</p><p>Exantema cutâneo, dermatite acneiforme e diarreia são os efeitos</p><p>adversos mais comuns ao uso do trametinibe. Podem ocorrer também</p><p>fadiga, náusea e linfedema. Observa-se também uma toxicidade</p><p>cutânea grave. Outros efeitos adversos graves incluem miocardiopatia,</p><p>hipertensão, hemorragia, doença pulmonar intersticial e efeitos tóxicos</p><p>oculares. Diferentemente dos inibidores da BRAF, o trametinibe não</p><p>provoca CEC.</p><p>Os efeitos adversos mais comuns do cobimetinibe são diarreia, reação</p><p>de fotossensibilidade, náusea, pirexia e vômitos. Também podem</p><p>ocorrer distúrbios hemorrágicos importantes. Por isso, a presença de</p><p>sinais e sintomas de sangramento deve ser monitorada de perto.</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>63 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>Além disso, o fármaco aumenta o risco de miocardiopatia. A segurança</p><p>do fármaco em pacientes com diminuição da fração de ejeção do</p><p>ventrículo esquerdo (FEVE) ainda não foi estabelecida.</p><p>Pequenas moléculas</p><p>antiangiogênicas inibidoras de</p><p>quinases</p><p>Confira no vídeo o mecanismo de ação, os usos clínicos e os efeitos</p><p>colaterais das pequenas moléculas antiangiogênicas inibidoras de</p><p>quinases.</p><p>Sunitinibe</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>64 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>O sunitinibe é uma pequena molécula inibidora de múltiplas quinases,</p><p>incluindo VEGFR2, e possui biodisponibilidade oral. Esse fármaco é</p><p>administrado por 4 semanas seguidas com 2 semanas de intervalo sem</p><p>tratamento. Mais recentemente, um esquema de 2 semanas de</p><p>tratamento/1 semana sem tratamento demonstrou ser mais bem</p><p>tolerado e tão efetivo quanto o esquema original de tratamento.</p><p>É metabolizado pela CYP3A4, produzindo um metabólito ativo, cujo</p><p>tempo de meia vida é de 80 a 110 horas; o alimento não interfere na</p><p>farmacocinética desse fármaco. É utilizado no tratamento de:</p><p>• Câncer de células renais metastático.</p><p>• Tumor neuroendócrino pancreático.</p><p>• Tumores estromais gastrintestinais (GIST) em pacientes que</p><p>desenvolveram resistência ao imatinibe em consequência de</p><p>mutações do c-KIT.</p><p>Mutações específicas do c-KIT correlacionam-se ao grau de resposta ao</p><p>sunitinibe.</p><p>Os principais efeitos adversos do sunitinibe são os mesmos</p><p>compartilhados por todos os inibidores antiangiogênicos: sangramento,</p><p>hipertensão, proteinúria e, raramente, eventos tromboembólicos arteriais</p><p>e perfuração intestinal. No entanto, por ser um inibidor de tirosina</p><p>quinase de múltiplos alvos, ele apresenta um perfil de efeitos adversos</p><p>mais amplos do que o bevacizumabe:</p><p>• A fadiga, que pode ser incapacitante, afeta 50 a 70% dos pacientes.</p><p>• O hipotireoidismo ocorre de 40 a 60% dos pacientes.</p><p>• A supressão da medula óssea e a diarreia também constituem</p><p>efeitos colaterais comuns.</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>65 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>• O desenvolvimento de neutropenia grave (contagem de neutrófilos</p><p>do câncer. É indicado para o</p><p>tratamento de pacientes com:</p><p>• Câncer de tireoide diferenciado recorrente ou metastático.</p><p>• Câncer de células renais avançado, nesse caso associado ao</p><p>fármaco everolimo.</p><p>• Carcinoma hepatocelular.</p><p>O lenvatinibe apresenta biodisponibilidade por via oral e é metabolizado</p><p>pela CYP3A. É eliminado com tempo de meia vida de 28 horas.</p><p>Os principais efeitos adversos são hipertensão, eventos trombóticos e</p><p>hemorrágicos, hepatotoxicidade, perfuração GI e prolongamento do QT.</p><p>Regorafenibe</p><p>Inibe as atividades de proteína-quinase de RET, VEGFR1-3, KIT, PDGFR,</p><p>FGFR1/2, TIE2, RAF1, BRAF e ABL, em concentrações que podem ser</p><p>alcançadas clinicamente. Várias dessas quinases estão implicadas na</p><p>angiogênese patológica e na progressão de células cancerígenas. É</p><p>indicado para o tratamento de pacientes com:</p><p>• Câncer colorretal metastático após quimioterapia prévia.</p><p>• GIST localmente avançado, não ressecável ou metastático após o</p><p>uso de imatinibe ou sunitinibe.</p><p>• Carcinoma hepatocelular que tenham sido previamente tratados</p><p>com sorafenibe.</p><p>Apresenta biodisponibilidade por via oral, sendo metabolizado</p><p>principalmente pela CYP3A. Os principais efeitos adversos são</p><p>hepatotoxicidade, hipertensão, eventos trombóticos e hemorrágicos,</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>68 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>hepatotoxicidade, hipertensão, eventos trombóticos e hemorrágicos,</p><p>perfuração GI, prolongamento do QT e complicações na cicatrização de</p><p>feridas.</p><p>Para todos esses inibidores de quinase, que são metabolizados pela</p><p>CYP3A4, deve-se evitar o uso de indutores e inibidores potentes da</p><p>CYP3A4. Dessa forma, o farmacêutico deve atuar de forma preventiva e</p><p>educativa com o paciente para evitar problemas relacionados a essas</p><p>interações medicamentosas.</p><p>Falta pouco para atingir seus objetivos.</p><p>Vamos praticar alguns conceitos?</p><p>Questão 1</p><p>O surgimento do imatinibe fez com que ocorresse uma revolução</p><p>no tratamento da LMC nos últimos anos. Assinale a alternativa que</p><p>indica o mecanismo de ação desse antineoplásico.</p><p>A Inibidor da tirosina quinase (TKI) Abl.</p><p>B Inibidor da diidrofolato redutase.</p><p>C Ativador da topoisomerase II.</p><p>D Inibidor do ciclo celular.</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>69 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>Parabéns! A alternativa A está correta.</p><p>O imatinibe é um fármaco que atua inibindo a tirosina quinase BCR-</p><p>ABL. Ele foi o primeiro fármaco inibidor de proteínas quinase</p><p>desenvolvido com o objetivo de ter como alvo uma mutação</p><p>condutora do câncer. Atualmente, esse fármaco é considerado</p><p>essencial pela OMS.</p><p>Questão 2</p><p>O EGFR, um receptor pertencente à família ErbB de receptores de</p><p>tirosina quinase transmembrana, é fundamental para o crescimento</p><p>e a diferenciação das células epiteliais e, por isso, é um alvo</p><p>importante na terapia antineoplásica. Acerca dos inibidores de</p><p>proteína tirosina quinase do EGFR, analise as afirmativas a seguir:</p><p>I. O uso concomitante do erlotinibe com inibidores da bomba de</p><p>prótons levam à diminuição da sua biodisponibilidade.</p><p>II. A absorção de gefitinibe é acentuada pela presença de alimento,</p><p>porém é diminuída por fármacos que causam elevação do pH</p><p>gástrico.</p><p>III. Não existe recomendação de ajuste de dose para paciente com</p><p>comprometimento renal durante o uso de afatinibe.</p><p>São verdadeiras as afirmativas:</p><p>E Inibidor da metionima sintase.</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>70 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>Parabéns! A alternativa A está correta.</p><p>O uso concomitante de erlotinibe com inibidores da bomba de</p><p>prótons reduzem em 50% sua biodisponibilidade. A absorção do</p><p>gefitinibe não é significativamente afetada pela presença de</p><p>alimentos no TGI, porém é reduzida por fármacos que aumentam o</p><p>pH gástrico. Paciente com comprometimento renal que fazem uso</p><p>do afatinibe devem ter a dose reduzida.</p><p>Considerações �nais</p><p>A I, apenas.</p><p>B II, apenas.</p><p>C III, apenas.</p><p>D I e II, apenas.</p><p>E I e III, apenas.</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>71 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>Neste estudo, vimos que as terapias utilizadas no tratamento do câncer</p><p>são diversas e estão cada vez mais direcionadas para alvos celulares</p><p>específicos. Nesse sentido, as opções terapêuticas têm minimizado os</p><p>efeitos adversos das quimioterapias convencionais.</p><p>Como profissionais da saúde, especialmente farmacêuticos, é</p><p>fundamental adquirir conhecimento aprofundado sobre essas novas</p><p>terapias e compreender seu mecanismo de ação, a fim de promover o</p><p>uso seguro e adequado, além de fornecer orientação valiosa tanto aos</p><p>pacientes quanto à equipe multiprofissional envolvida.</p><p>Ao longo deste conteúdo, exploramos a atuação dos hormônios,</p><p>anticorpos monoclonais, inibidores de quinase e terapias-alvo no</p><p>tratamento do câncer e compreendemos como essas abordagens</p><p>específicas visam a alvos celulares precisos, maximizando a eficácia</p><p>terapêutica.</p><p>É essencial destacar que a educação contínua é fundamental para</p><p>acompanhar os avanços constantes nessa área. À medida que novas</p><p>terapias são desenvolvidas e a compreensão da biologia do câncer</p><p>avança, devemos nos manter atualizados para oferecer o melhor</p><p>cuidado aos pacientes.</p><p>Explore +</p><p>Para aprofundar seus conhecimento a respeito da história e da atuação</p><p>dos fármacos estudados, confira o artigo Monoclonal Antibodies in</p><p>Cancer Therapy, de David Zahavi e Louis Weiner, publicado em 2020 no</p><p>repositório digital PubMed Central.</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>72 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>repositório digital PubMed Central.</p><p>Referências</p><p>ASSOCIAÇÃO MÉDICA BRASILEIRA. AMB. Medicamentos biológicos na</p><p>prática médica. São Paulo: Interfarma, 2013.</p><p>BRUTON, L. L; HILAL-DANDAN, R.; KNOLLMAN, B. As bases</p><p>farmacológicas da terapêutica de Goodman & Gilman. 13. ed. Porto</p><p>Alegre: AMGH, 2019.</p><p>JABBOUR, E.; PAUL, S.; KANTARJIAN, H. The clinical development of</p><p>antibody–drug conjugates — lessons from leukaemia. Nature Reviews -</p><p>Clinical Oncology. Reviews volume 18. July 2021. Consultado na internet</p><p>em: 17 out. 2023.</p><p>KATZUNG, B. G.; MASTERS, S. B.; TREVOR, A.  J. Farmacologia Básica e</p><p>Clínica. 12. edição. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2014.</p><p>LEITE, C. A. V. G. et al. Receptores tirosina-quinase: implicações</p><p>farmacológicas e terapêuticas no câncer. Revista Brasileira de</p><p>Oncologia Clínica. v. 8, n. 29. 2012. Consultado na internet em: 17 out.</p><p>2023.</p><p>QI, J.; OUYANG, Z. Targeting CDK4/6 for Anticancer Therapy.</p><p>Biomedicines, 2022, 10, 685. Consultado na internet em: 18 jul. 2023.</p><p>RANG, H. P. et al. Rang & Dale: farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro:</p><p>Elsevier, 2012.</p><p>WHALEN, K.; FINKELL, R.; PANAVELIL, T. A. Farmacologia Ilustrada. 6.</p><p>ed. Porto Alegre: Artmed, 2016.</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>73 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>Material para download</p><p>Clique no botão abaixo para fazer o download do</p><p>conteúdo completo em formato PDF.</p><p>Download material</p><p>O que você achou do conteúdo?</p><p>Relatar problema</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>74 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>javascript:CriaPDF()</p><p>javascript:CriaPDF()</p><p>javascript:CriaPDF()</p><p>javascript:CriaPDF()</p><p>javascript:CriaPDF()</p><p>javascript:CriaPDF()</p><p>e sua ativação está associada à</p><p>proliferação celular. Dessa forma, os SERMs atuam ligando-se ao</p><p>receptor de estrogênio nas células tumorais. Isso interfere em sua</p><p>ativação e inibe a proliferação celular.</p><p>Tamoxifeno</p><p>O tamoxifeno é o fármaco antiestrogênico modulador seletivo mais</p><p>amplamente estudado no tratamento do câncer de mama. No tecido</p><p>mamário, ele compete com estrógenos endógenos pelos receptores de</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>8 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>estrógeno e, assim, inibe a transcrição de genes estrógeno-responsivos,</p><p>como você pode ver na imagem a seguir.</p><p>Ações dos fármacos antiestrogênio.</p><p>Também atua como agonista:</p><p>• No endométrio uterino (hipertrofia endometrial, sangramento</p><p>vaginal e câncer endometrial).</p><p>• No sistema da coagulação (tromboembolismo).</p><p>• No metabolismo ósseo (aumento da densidade mineral óssea, que</p><p>pode retardar o desenvolvimento da osteoporose).</p><p>• No fígado (redução de colesterol sérico total e das lipoproteínas de</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>9 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>No fígado (redução de colesterol sérico total e das lipoproteínas de</p><p>baixa densidade).</p><p>O tamoxifeno é prontamente absorvido após administração oral, com</p><p>concentrações máximas que podem ser medidas depois de 3 a 7 horas.</p><p>É utilizado no tratamento do câncer de mama RE positivo.</p><p>No tratamento do câncer de mama, é utilizado em mulheres pré-</p><p>menopáusicas e após a menopausa. Além disso, também pode ser</p><p>usado como terapia neoadjuvante (terapia que antecede o tratamento</p><p>cirúrgico, com objetivo de redução da carga tumoral para uma cirurgia</p><p>mais conservadora ou efetiva), reduzindo o tamanho do tumor antes da</p><p>cirurgia. Estudos clínicos demonstraram que o tamoxifeno pode reduzir</p><p>significativamente a taxa de recorrência da doença e melhorar a</p><p>sobrevida global em pacientes com câncer de mama. As reações</p><p>adversas mais comuns ao tamoxifeno são:</p><p>• Ondas de calor.</p><p>• Atrofia do revestimento da vagina.</p><p>• Irregularidades menstruais.</p><p>• Sangramento e corrimento vaginais.</p><p>• Prurido da vulva.</p><p>Essas reações ocorrem com gravidade crescente em mulheres na pós-</p><p>menopausa. Em virtude de sua atividade agonista parcial, o tamoxifeno</p><p>também aumenta a incidência de câncer endometrial em duas a três</p><p>vezes, particularmente em mulheres na pós-menopausa que recebem</p><p>tamoxifeno por mais de 2 anos.</p><p>Infrarreguladores seletivos dos receptores de estrogênio</p><p>(SERD)</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>10 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>Os SERD também são denominados antiestrogênios puros.</p><p>Diferentemente dos SERM, são desprovidos de qualquer atividade</p><p>agonista estrogênica.</p><p>Fulvestranto</p><p>O fulvestranto é o único SERD aprovado como monoterapia ou em</p><p>combinação com um inibidor da CDK4/6, para mulheres na pós-</p><p>menopausa com câncer de mama metastático RH positivo que tenha</p><p>progredido com a terapia antiestrogênica.</p><p>É um antiestrogênio esteroide, que se liga ao RE com afinidade de mais</p><p>de cem vezes em comparação com o tamoxifeno. Além de inibir a</p><p>ligação do estrogênio, também altera a estrutura do receptor, de modo</p><p>que este passa a constituir o alvo de degradação proteossômica.</p><p>É administrado por via intramuscular com doses de ataque quinzenais,</p><p>seguida de dose de manutenção mensal. É indicado para mulheres na</p><p>pós-menopausa como terapia antiestrogênica para o câncer de mama</p><p>metastático RH positivo após progressão, apesar da terapia</p><p>antiestrogênica de primeira escolha, como tamoxifeno ou um inibidor de</p><p>aromatase.</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>11 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>Geralmente é bem tolerado, e os efeitos adversos mais comuns são</p><p>náuseas, astenia (fraqueza/fadiga), dor, ondas de calor, artralgias e</p><p>cefaleia.</p><p>Terapia hormonal no câncer de</p><p>mama: inibidores da aromatase</p><p>Assista ao vídeo e confira o papel da aromatase na fisiologia normal do</p><p>organismo humano, bem como a relação dessa enzima com o câncer de</p><p>mama. Além disso, entenda o papel, o uso clínico, o mecanismo de ação</p><p>e os efeitos adversos dos inibidores da aromatase.</p><p>A aromatase converte os androgênios em estrogênios. Os inibidores da</p><p>aromatase (IA) bloqueiam essa atividade enzimática, reduzindo a</p><p>produção de estrogênio, e são atualmente considerados como padrão</p><p>de tratamento para terapia adjuvante de mulheres na pós-menopausa</p><p>com câncer de mama RE positivo, na forma de terapia inicial ou após a</p><p>administração de tamoxifeno.</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>12 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>Aromatase e seus inibidores.</p><p>A enzima aromatase (CYP19A1) desempenha um papel fundamental na</p><p>conversão dos androgênios suprarrenais em androstenediona gonadal e</p><p>da testosterona em estrogênios, mais especificamente em estrona (E1)</p><p>e estradiol (E2).</p><p>Em mulheres após a menopausa, essa conversão ocorre em tecidos não</p><p>ovarianos (gordura, fígado, músculo, encéfalo, mama e tumores de</p><p>mama) e constitui a principal fonte de estrogênios circulantes. Em</p><p>mulheres na pré-menopausa, o estrogênio é produzido principalmente</p><p>nos ovários.</p><p>Os inibidores da aromatase (IA) atuam no bloqueio da</p><p>atividade da enzima aromatase, mas eles nem sempre</p><p>são igualmente eficazes em todas as fases da vida da</p><p>mulher.</p><p>Em mulheres na pré-menopausa, os IA podem aumentar a produção de</p><p>gonadotropinas, hormônios que estimulam os ovários, reduzindo assim</p><p>a capacidade de inibir a produção de estrogênios pelo próprio ovário.</p><p>Dessa forma, os IA não são efetivos para esse público sem que ocorra</p><p>uma supressão ovariana adicional.</p><p>Já em mulheres na pós-menopausa, os IA desempenham um papel</p><p>importante. Eles conseguem suprimir grande parte da atividade da</p><p>aromatase periférica, resultando em uma redução significativa na</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>13 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>produção de estrogênio. Isso leva a uma privação profunda de</p><p>estrogênio, o que pode ser benéfico no tratamento de certos tipos de</p><p>câncer de mama sensíveis a hormônios. Acompanhe como os IA são</p><p>classificados em primeira, segunda ou terceira geração.</p><p>• Os IA de primeira e de segunda gerações (ex.: aminoglutetimida,</p><p>formestano) não são mais usados para o tratamento do câncer de</p><p>mama devido a seus efeitos colaterais.</p><p>• Já os inibidores de terceira geração incluem o agente esteroide tipo</p><p>1, o exemestano, e os imidazóis não esteroides tipo 2, o anastrozol</p><p>e o letrozol.</p><p>Anastrozol</p><p>O anastrozol é um IA triazol potente e seletivo muito semelhante ao</p><p>letrozol, pois liga-se competitivamente e de modo específico ao heme</p><p>da CYP19. A administração diária de IA reduz a aromatização dos</p><p>androgênios corporais totais em mais de 95% depois de um mês de</p><p>tratamento, sendo rapidamente absorvido após administração oral.</p><p>Os IA estão aprovados para a terapia hormonal adjuvante como primeiro</p><p>tratamento durante 5 a 10 anos ou após a administração prévia de</p><p>tamoxifeno em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama em</p><p>estágio inicial, bem como para tratamento do câncer de mama</p><p>avançado e metastático. No câncer de mama de estágio inicial, o</p><p>anastrozol é significativamente mais efetivo do que o tamoxifeno pelos</p><p>seguintes motivos:</p><p>• Retarda o tempo de recidiva do tumor.</p><p>• Diminui probabilidade de tumor contralateral primário.</p><p>Já os efeitos adversos estão relacionados à depleção de estrogênio. Em</p><p>mulheres na pós-menopausa, em comparação ao tamoxifeno, o</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>14 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>anastrozol tem sido associado a uma menor incidência de ondas de</p><p>calor, sangramento e corrimento vaginais, câncer endometrial, eventos</p><p>vasculares encefálicos isquêmicos, eventos tromboembólicos</p><p>venosos</p><p>e trombose venosa profunda, incluindo embolia pulmonar.</p><p>No entanto, está associado a uma maior incidência de artralgias</p><p>sintomáticas, ressecamento da vagina e disfunção sexual do que o</p><p>tamoxifeno.</p><p>Letrozol</p><p>Os usos clínicos e o perfil de toxicidade do letrozol são semelhantes aos</p><p>do anastrozol. O letrozol é rapidamente absorvido após administração</p><p>oral, apresentando uma biodisponibilidade de 99,9%. Após ser</p><p>metabolizado pela CYP2A6 e pela CYP3A4, é eliminado como</p><p>metabólito inativo, principalmente pelos rins, e possui tempo de meia</p><p>vida de cerca de 41 horas.</p><p>É indicado para o tratamento do câncer de mama, assim como o</p><p>anastrozol. Além disso, observa-se uma sobrevida sem progressão da</p><p>doença quando o câncer de mama de estágio avançado RH positivo é</p><p>tratado com letrozol em combinação com um inibidor da CDK4/6.</p><p>Exemestano</p><p>O exemestano é um análogo mais potente do substrato natural da</p><p>aromatase, a androstenediona, e também é administrado por via oral.</p><p>Esse fármaco é um inibidor tipo 1 da aromatase, inativando-a de modo</p><p>irreversível.</p><p>Seus usos clínicos e o perfil de toxicidade são semelhantes aos do</p><p>anastrozol.</p><p>Após administração oral é rapidamente absorvido pelo trato</p><p>gastrointestinal e possui tempo de meia vida de cerca de 24 horas. É</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>15 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>extensamente metabolizado no fígado em metabólitos inativos.</p><p>As indicações clínicas para o uso do exemestano no tratamento do</p><p>câncer de mama são iguais às do anastrozol. Além disso, o uso do</p><p>inibidor do mTOR, o everolimo, com exemestano foi aprovado para o</p><p>tratamento do câncer de mama de estágio avançado, que progrediu com</p><p>IA.</p><p>Terapia hormonal no câncer de</p><p>mama: outros agentes hormonais</p><p>Assista ao vídeo e entenda o mecanismo de ação, os usos clínicos e os</p><p>efeitos adversos dos agonistas do GnRH e agonistas do receptor de</p><p>progesterona.</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>16 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>Agonistas do GnRH</p><p>Os análogos sintéticos do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH)</p><p>são medicamentos que possuem maior afinidade pelo receptor e são</p><p>mais potentes do que a forma natural do GnRH. Alguns exemplos</p><p>desses análogos incluem triptorrelina, gosserrelina e leuprorrelina. Eles</p><p>são utilizados no tratamento adjuvante do câncer de mama ou da</p><p>doença metastática em mulheres com ovários funcionais.</p><p>Esses medicamentos são frequentemente administrados em</p><p>combinação com outros tratamentos, como tamoxifeno ou inibidores de</p><p>aromatase. A administração contínua de agonistas de GnRH regula os</p><p>receptores de GnRH na glândula pituitária, suprimindo a liberação das</p><p>gonadotropinas FSH e LH e impedindo a maturação folicular nos</p><p>ovários. Isso resulta na redução dos níveis séricos de estrogênio,</p><p>semelhantes aos observados em mulheres na pós-menopausa ou após</p><p>a remoção cirúrgica dos ovários.</p><p>São administrados na forma de injeção, uma vez por mês a cada 3 ou 6</p><p>meses. Observa-se uma elevação inicial nos níveis de LH e de FSH,</p><p>seguida de redução sustentada nos níveis séricos de LH e de</p><p>estrogênio.</p><p>São utilizados no tratamento adjuvante, além de possuir benefício</p><p>quando administrados em associação com IA ou tamoxifeno em</p><p>mulheres jovens ou na pré-menopausa. Além disso, esses fármacos</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>17 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>podem ser administrados com tamoxifeno, IA ou fulvestranto em</p><p>mulheres na pré-menopausa com câncer de mama metastático.</p><p>Em geral, os efeitos colaterais estão relacionados ao hipoestrogenismo,</p><p>ou seja, ondas de calor, ressecamento vaginal, diminuição da libido,</p><p>osteoporose e amenorreia, sendo potencialmente reversíveis com a</p><p>interrupção do tratamento.</p><p>Agonistas do receptor de progesterona</p><p>São hormônios sintéticos que possuem propriedades similares às da</p><p>progesterona, um hormônio naturalmente produzido no corpo feminino.</p><p>Desempenham atividade na terapia do câncer, principalmente no câncer</p><p>de mama e no câncer endometrial. Ao se ligarem aos receptores de</p><p>progesterona nos tecidos-alvo, como a mama e o endométrio, essas</p><p>substâncias desencadeiam uma poderosa ação antiproliferativa. Dentre</p><p>os agentes progestacionais disponíveis, destacam-se:</p><p>• O acetato de medroxiprogesterona</p><p>• O acetato de megestrol</p><p>Ambos são administrados por via oral e são igualmente eficazes.</p><p>O acetato de megestrol é a progestina mais usada no tratamento de</p><p>neoplasias metastáticas endometriais e de mama responsivas a</p><p>hormônio. Ele é ativo por via oral, no entanto, seu uso tem sido</p><p>substituído pelos inibidores de aromatase.</p><p>O efeito das progestinas no câncer de mama pode</p><p>variar de acordo com a dose administrada, e alguns</p><p>pacientes podem até experimentar uma segunda</p><p>resposta positiva após o ajuste da dose de megestrol.</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>18 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>Segunda resposta positiva</p><p>Quando a doença já evoluiu com o uso do medicamento e o aumento da</p><p>dose leva novamente a uma resposta positiva no tratamento, denomina-se</p><p>segunda resposta positiva.</p><p>Embora o tamoxifeno e os inibidores de aromatase tenham ganhado</p><p>destaque no tratamento do câncer de mama, o uso clínico das</p><p>progestinas nesse contexto ainda é relevante. Além disso, as</p><p>progestinas têm sido utilizadas para:</p><p>• Estimular o apetite.</p><p>• Promover o bem-estar em pacientes com câncer avançado e</p><p>caquexia associada à AIDS.</p><p>Terapia hormonal no câncer de</p><p>próstata</p><p>Os androgênios desempenham um papel crucial no crescimento das</p><p>células normais e cancerosas da próstata. Desde sua descoberta em</p><p>1941, ficou estabelecido o papel fundamental dos androgênios no</p><p>câncer de próstata e pavimentou-se o caminho para o tratamento do</p><p>câncer de próstata avançado por meio da terapia de privação</p><p>androgênica (TPA).</p><p>A TPA é comumente utilizada como tratamento padrão</p><p>de primeira escolha em pacientes com câncer de</p><p>próstata metastático e é administrada em combinação</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>19 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>próstata metastático e é administrada em combinação</p><p>com radioterapia ou após cirurgia em homens com</p><p>doença regionalmente localizada de risco</p><p>intermediário a alto.</p><p>A TPA pode ser realizada por meio de castração cirúrgica, conhecida</p><p>como orquiectomia bilateral (remoção cirúrgica dos testículos), ou</p><p>castração clínica, utilizando agonistas ou antagonistas do GnRH.</p><p>Em casos de doença avançada, a TPA não é curativa, mas tem o objetivo</p><p>de prolongar a sobrevida e aliviar os sintomas relacionados ao câncer,</p><p>proporcionando melhor qualidade de vida aos pacientes. Além disso, a</p><p>TPA demonstrou:</p><p>• Reduzir a dor óssea.</p><p>• Diminuir as taxas de fratura patológica.</p><p>• Evitar compressão da medula espinhal.</p><p>• Aliviar a obstrução ureteral.</p><p>No entanto, em casos de progressão da doença apesar da TPA, surge o</p><p>câncer de próstata resistente à castração (CPRC). Nesse estágio, o</p><p>receptor de androgênio (RA) pode estar hiperexpresso ou sofrer</p><p>mutação, podendo ser ativado por androgênios suprarrenais fracos ou</p><p>produzidos localmente nos tumores.</p><p>Nesses casos, são frequentemente utilizados antiandrogênios (que</p><p>competem com os androgênios pelo RA), inibidores da esteroidogênese</p><p>ou até mesmo estrogênios como terapia hormonal de segunda escolha.</p><p>Essas abordagens têm sido associadas a uma melhora dos sintomas e</p><p>da qualidade de vida, bem como ao aumento da sobrevida dos</p><p>pacientes.</p><p>Terapia de privação de androgênio (TPA)</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>20 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>Terapia de privação de androgênio (TPA)</p><p>A TPA é comumente realizada por meio da supressão química da</p><p>hipófise utilizando agonistas do GnRH. Esses agonistas, como</p><p>leuprorrelina, gosserrelina, triptorrelina, histrelina e nafarrelina, são</p><p>amplamente utilizados no tratamento do câncer de próstata. Observe a</p><p>imagem a seguir.</p><p>Efeitos de alguns fármacos no tratamento do câncer de próstata,</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>21 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>Efeitos de alguns fármacos no tratamento do câncer de próstata,</p><p>Como você pode ver, os agonistas do GnRH se ligam aos receptores de</p><p>GnRH presentes nas células produtoras de gonadotropinas na hipófise,</p><p>o que inicialmente resulta em:</p><p>• Liberação de LH e FSH.</p><p>• Aumento subsequente da produção de testosterona pelas células</p><p>testiculares e de Leydig.</p><p>Após uma semana de terapia, ocorre a regulação negativa dos</p><p>receptores de GnRH nas células hipofisárias, levando a uma diminuição</p><p>na resposta da hipófise. Consequentemente, os níveis séricos de LH</p><p>diminuem, resultando em uma redução da produção de testosterona</p><p>para níveis castracionais em cerca de 3 a 4 semanas após o início do</p><p>tratamento.</p><p>Os tratamentos subsequentes ajudam a manter os níveis de</p><p>testosterona suprimidos. Essa redução nos níveis de testosterona é</p><p>fundamental no tratamento do câncer de próstata, uma vez que os</p><p>androgênios estimulam o crescimento das células cancerosas.</p><p>Portanto, ao suprimir a produção de testosterona, a TPA busca controlar</p><p>o crescimento do tumor e aliviar os sintomas associados à doença. No</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>22 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>entanto, é importante ressaltar que a TPA não é um tratamento curativo</p><p>para o câncer de próstata, mas sim uma abordagem que visa prolongar</p><p>a sobrevida e melhorar a qualidade de vida dos pacientes.</p><p>Durante a elevação transitória do LH, o surto resultante de testosterona</p><p>pode induzir estimulação aguda do crescimento do câncer de próstata e</p><p>uma “exacerbação” dos sintomas devido aos depósitos metastáticos.</p><p>Os pacientes podem apresentar:</p><p>• Aumento da dor óssea.</p><p>• Compressão da medula espinal.</p><p>• Sintomas vesicais obstrutivos de 2 a 3 semanas de duração.</p><p>Receptor de androgênio (RA)</p><p>Os antiandrogênios são substâncias que se ligam aos receptores de</p><p>androgênio e competem com a testosterona e a di-hidrotestosterona,</p><p>inibindo sua ligação. Esse processo impede a translocação nuclear do</p><p>RA e a subsequente transcrição de genes responsivos aos androgênios.</p><p>É importante ressaltar que, ao contrário da castração, a terapia</p><p>antiandrogênica não reduz a produção de LH, resultando em níveis de</p><p>testosterona normais ou elevados. Isso permite que os homens tratados</p><p>com antiandrogênios mantenham um certo grau de potência e libido,</p><p>além de não apresentarem os mesmos efeitos colaterais observados na</p><p>castração. Geralmente, a terapia antiandrogênica é administrada em</p><p>combinação com a TPA. Existem dois tipos principais de</p><p>antiandrogênios:</p><p>• Esteroides, como a ciproterona.</p><p>• Não esteroides, como a enzalutamida, flutamida, bicalutamida e</p><p>nilutamida.</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>23 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>A seguir, veremos alguns tipos de antiandrogênios não esteroides.</p><p>Enzalutamida</p><p>A enzalutamida possui uma afinidade de ligação ao RA</p><p>significativamente maior em comparação a antiandrogênios mais</p><p>antigos, como a bicalutamida. Além disso:</p><p>• Impede a ligação dos androgênios ao RA.</p><p>• Diminui a ligação do RA ao DNA e às proteínas coativadoras do RA.</p><p>• Impede a translocação do RA para o núcleo da célula.</p><p>• Induz apoptose celular.</p><p>A administração da enzalutamida é oral, uma vez ao dia, com meia vida</p><p>de aproximadamente 6 dias. Como outros antiandrogênios, a</p><p>enzalutamida pode causar efeitos adversos na função sexual. Além</p><p>disso, efeitos colaterais como ginecomastia, dor nas mamas, fadiga,</p><p>diarreia, cefaleia e ondas de calor são observados.</p><p>Embora isto aconteça raramente, a enzalutamida pode atravessar a</p><p>barreira hematoencefálica e causar crises convulsivas em</p><p>aproximadamente 1% dos pacientes. É importante mencionar que</p><p>ocorre o desenvolvimento frequente de resistência aos inibidores do RA</p><p>por meio de mecanismos como rearranjo gênico e mutações.</p><p>Darolutamida</p><p>A darolutamida é um antiandrogênio de segunda geração. Assim como</p><p>a enzalutamida, é um antiandrogênio não esteroide sintético que exerce</p><p>sua atividade inibindo a ligação dos androgênios ao RA e impedindo a</p><p>translocação do RA para o núcleo celular.</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>24 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>translocação do RA para o núcleo celular.</p><p>Possui uma alta afinidade de ligação ao RA e demonstrou eficácia no</p><p>prolongamento da sobrevida em pacientes com câncer de próstata</p><p>metastático não resistente à castração, além de reduzir o risco de</p><p>progressão da doença ou morte em pacientes com doença metastática</p><p>localizada. Como outros antiandrogênios, pode causar efeitos colaterais</p><p>como fadiga, dor de cabeça, queda de cabelo e aumento do risco de</p><p>convulsões em casos raros.</p><p>Apalutamida</p><p>A apalutamida é outro fármaco antiandrogênico disponível. Esse</p><p>fármaco se liga ao RA e impede a ativação do receptor, inibindo a</p><p>transcrição de genes responsivos a androgênios.</p><p>Demonstrou eficácia no prolongamento da sobrevida global em</p><p>pacientes com câncer de próstata não metastático resistente à</p><p>castração. Além disso, a apalutamida mostrou benefícios em retardar a</p><p>progressão da doença e reduzir o risco de metástases em pacientes</p><p>com doença de alto risco. Entre os possíveis efeitos colaterais da</p><p>apalutamida estão fadiga, erupções cutâneas, hipertensão arterial,</p><p>diminuição do apetite, diarreia e queda de cabelo.</p><p>Flutamida e bicalutamida</p><p>A flutamida apresentada na imagem que você verá a seguir, e a</p><p>bicalutamida são exemplos de antiandrogênios não esteroides</p><p>sintéticos também utilizados no câncer de próstata. Ambos atuam</p><p>competindo com o hormônio natural pela ligação ao receptor</p><p>androgênico, o que impede sua translocação para o núcleo celular.</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>25 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>Efeitos de alguns fármacos no tratamento do câncer de próstata.</p><p>A flutamida requer três administrações diárias, enquanto a bicalutamida</p><p>é administrada em dose única diária. São administrados por via oral e</p><p>eliminados principalmente pelos rins.</p><p>Os efeitos adversos desses fármacos incluem a ocorrência de</p><p>ginecomastia (crescimento das glândulas mamárias) e distúrbios</p><p>gastrointestinais. Raramente, a flutamida pode levar à insuficiência</p><p>hepática.</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>26 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>No caso específico da bicalutamida, é comum seu uso em combinação</p><p>com um agonista do GnRH, sendo administrada uma vez ao dia por via</p><p>oral. Esse fármaco é metabolizado em metabólitos inativos por</p><p>glicuronidação; tanto o fármaco original quanto seus metabólitos são</p><p>eliminados pela bile e pela urina. Em doses mais altas, a bicalutamida é</p><p>bem tolerada, apresentando menor toxicidade e melhor perfil</p><p>farmacocinético em comparação com a flutamida.</p><p>No entanto, é importante ressaltar que a bicalutamida administrada</p><p>isoladamente, em vez de combinada à terapia de privação androgênica</p><p>(TPA), não é tão eficaz quanto a castração cirúrgica ou clínica.</p><p>Terapia hormonal no câncer de</p><p>próstata</p><p>Assista ao vídeo e confira o papel dos hormônios no câncer de próstata.</p><p>Além disso, conheça os tratamentos que podem ser feitos, o</p><p>mecanismo de ação dos fármacos, os usos clínicos e os efeitos</p><p>adversos.</p><p></p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>27 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>Falta pouco para atingir seus objetivos.</p><p>Vamos praticar alguns conceitos?</p><p>Questão 1</p><p>Sabemos que, no tratamento do câncer de mama, existe uma</p><p>classe de</p><p>hormônios que pode ser utilizada tanto em mulheres pré-</p><p>menopáusicas como pós-menopausais. Nesse caso, trata-se de:</p><p>A Inibidores da aromatase.</p><p>B Antagonistas do receptor de estrogênio.</p><p>C Agonistas do hormônio liberador de gonadotrofinas.</p><p>D Moduladores seletivos do receptor de estrogênio.</p><p>E Antiandrogênios.</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>28 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>Parabéns! A alternativa D está correta.</p><p>Somente os moduladores seletivos do receptor de estrogênio</p><p>podem ser utilizados tanto em mulheres pré-menopáusicas como</p><p>pós-menopausais. Isso ocorre porque esses fármacos modulam a</p><p>atividade do receptor de estrogênio, agindo como agonistas ou</p><p>antagonistas, a depender do tecido-alvo nos quais estão atuando.</p><p>Os inibidores da aromatase e os antagonistas do receptor de</p><p>estrogênio são indicados especificamente para mulheres na pós-</p><p>menopausa. Os agonistas do hormônio liberador de gonadotrofinas</p><p>são indicados para mulheres pré-menopáusicas. Os</p><p>antiandrogênios são uma terapia hormonal utilizada no tratamento</p><p>do câncer de próstata.</p><p>Questão 2</p><p>A flutamida é um antiandrogênio não esteroide sintético utilizado</p><p>no tratamento do câncer de próstata. Quais são os efeitos adversos</p><p>associados ao uso da flutamida?</p><p>A Ginecomastia e distúrbios gastrintestinais.</p><p>B Insuficiência hepática e problemas visuais.</p><p>C Diarreia e elevações das enzimas hepáticas.</p><p>D Hepatotoxicidade e hipopotassemia.</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>29 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>Parabéns! A alternativa A está correta.</p><p>A flutamida é um antiandrogênio não esteroide sintético utilizado</p><p>no câncer de próstata. Esse fármaco atua competindo com o</p><p>hormônio endógeno pela ligação ao receptor androgênico. Os</p><p>efeitos comuns da flutamida são ginecomastia e distúrbios</p><p>gastrointestinais. Insuficiência hepática e problemas visuais são</p><p>efeitos adversos mais associados ao uso da nilutamida. Diarreia e</p><p>elevação das enzimas hepáticas se referem aos efeitos adversos</p><p>do cetoconazol. Hepatotoxidade e hipopotassemia são efeitos</p><p>adversos relacionados à abiraterona, e perda de cabelo e</p><p>hipertensão estão associados aos antiandrogênios não esteroides,</p><p>como apalutamida e enzalutamida.</p><p>E Queda de cabelo e hipertensão.</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>30 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>2 - Anticorpos monoclonais</p><p>Ao �nal deste módulo, você será capaz de identi�car os anticorpos monoclonais e seu</p><p>funcionamento na terapia do câncer.</p><p>Anticorpos inibidores dos EGFR</p><p>Assista ao vídeo e confira tudo sobre o receptor do fator de crescimento</p><p>epidérmico e seu papel no câncer. Assim como seu mecanismo de</p><p>ação, os usos clínicos e os efeitos colaterais dos anticorpos</p><p>monoclonais que atuam sobre esse alvo.</p><p>EGFR</p><p>O EGFR (Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico) é um receptor</p><p>de membrana que pertence à família de receptores de crescimento</p><p>epidérmico e desempenha um papel fundamental na regulação do</p><p>crescimento e na sobrevivência celular. Esse receptor tem relação com</p><p>alguns processos tanto fisiológicos quanto patológicos, incluindo a</p><p>proliferação celular, a diferenciação e a angiogênese.</p><p>Como você pode ver na imagem a seguir, o fator de crescimento</p><p>epidérmico (EGF) ou a transformação do fator de crescimento (TGF-α)</p><p>são ligantes endógenos que se ligam ao receptor e ativam o EGFR,</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>31 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>impulsionando uma cadeia de eventos intracelulares que ativam várias</p><p>vias de sinalização.</p><p>EGFR como alvo para terapias antineoplásicas.</p><p>No câncer, o EGFR pode estar hiperativado, o que leva à proliferação</p><p>descontrolada. Os anticorpos monoclonais inibidores do EGFR</p><p>reconhecem o domínio extracelular do EGFR e inibem a sinalização</p><p>induzida por ligante, desencadeando uma resposta imune.</p><p>O sucesso do tratamento direcionado ao EGFR nem</p><p>sempre é garantido, pois o gene KRAS – um gene que</p><p>codifica uma proteína envolvida na regulação da</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>32 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>sinalização do EGFR – pode sofrer uma mutação</p><p>ativadora, tornando as células cancerígenas</p><p>independentes do sinal do EGFR. Consequentemente,</p><p>isso faz com que o tratamento direcionado ao EGFR</p><p>seja menos eficaz.</p><p>Ainda assim, é inegável que a via do EGFR desempenha um papel</p><p>importante na regulação do crescimento e da sobrevivência celular, Por</p><p>essa razão, os anticorpos monoclonais têm sido desenvolvidos com</p><p>sucesso para inibir essa via e estão sendo utilizados no tratamento de</p><p>diferentes tipos de câncer.</p><p>Cetuximabe</p><p>O cetuximabe é um anticorpo IgG1 humano/murino quimérico</p><p>recombinante. Ele se liga ao domínio extracelular do EGFR, bloqueando</p><p>os sinais de crescimento celular que são transmitidos para esse</p><p>receptor. É administrado como uma dose única de ataque por via</p><p>intravenosa seguida de doses de manutenção semanais, com tempo de</p><p>meia vida de aproximadamente 5 dias.</p><p>É utilizado no tratamento de pacientes com câncer de cólon e reto</p><p>metastático e carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço</p><p>(CECCP). No câncer de cólon, o cetuximabe aumenta a eficiência da</p><p>quimioterapia em pacientes com tumores KRAS de tipo selvagem (ou</p><p>seja, sem mutação), mas não com tumores com KRAS mutante.</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>33 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>Por esse motivo, a determinação do status do gene KRAS se tornou</p><p>essencial na seleção de pacientes que se beneficiariam do tratamento</p><p>direcionado ao EGFR. Atualmente, a análise do gene KRAS é uma prática</p><p>padrão antes de iniciar a terapia com inibidores do EGFR em pacientes</p><p>com câncer colorretal metastático.</p><p>Esse fármaco também é usado como agente isolado em pacientes que</p><p>não conseguem tolerar a terapia à base de irinotecano, bem como em</p><p>pacientes com cânceres resistentes a oxaliplatina, irinotecano e</p><p>5-fluorouracil (5-FU).</p><p>No CECCP, é usado em combinação com radioterapia ou com</p><p>quimioterapia à base de complexo de platina (ex.: cisplatina) para o</p><p>CECCP local ou regionalmente avançado. Também é indicado como</p><p>monoterapia para pacientes com CECCP metastático ou recorrente que</p><p>não responderam à quimioterapia à base de platina.</p><p>As reações adversas mais comuns são erupção acneiforme na maioria</p><p>dos pacientes, prurido, alterações ungueais, cefaleia e, com menos</p><p>frequência, diarreia. Outros efeitos adversos raros, porém graves, são</p><p>reações à infusão, parada cardiopulmonar, doença pulmonar intersticial</p><p>e desequilíbrios dos eletrólitos séricos, incluindo hipomagnesemia.</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>34 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>Panitumumabe</p><p>O panitumumabe é um anticorpo IgG2κ totalmente humanizado</p><p>recombinante, que se liga ao domínio extracelular do EGFR e impede a</p><p>sinalização dependente de ligante. Está aprovado para o tratamento do</p><p>câncer de cólon e reto metastático (CCRm) que expressa EGFR, em</p><p>combinação com quimioterapia e como monoterapia após progressão</p><p>da doença depois do uso de esquemas de quimioterapia contendo</p><p>fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano.</p><p>Esse fármaco é menos efetivo em sua capacidade de</p><p>desencadear os mecanismos imunes celulares, que</p><p>podem ser cruciais para a terapia efetiva do CECCP.</p><p>Embora iniba efetivamente a sinalização do EGFR de</p><p>modo semelhante ao cetuximabe.</p><p>Após administração intravenosa a cada duas semanas, são alcançados</p><p>níveis em estado de equilíbrio dinâmico, na terceira infusão. O tempo de</p><p>meia vida médio é de 7,5 dias. Os efeitos adversos do panitumumabe</p><p>assemelham-se aos do cetuximabe e consistem em exantema,</p><p>toxicidade dermatológica, reações à infusão, fibrose pulmonar e</p><p>anormalidades</p><p>eletrolíticas.</p><p>Anticorpos inibidores do Her2/neu</p><p>Acompanhe no vídeo o que é o Her2/neu, seu envolvimento no câncer, e</p><p>seu mecanismo de ação, os usos clínicos e os efeitos adversos dos</p><p>anticorpos que o têm como alvo.</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>35 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>Trastuzumabe</p><p>O trastuzumabe é um anticorpo monoclonal IgG1 humanizado. Ele se</p><p>liga ao domínio extracelular do HER2, inibindo a transdução de sinais.</p><p>Apresenta uma farmacocinética dependente da dose, com tempo de</p><p>meia vida de 5,8 dias com a administração de uma dose de manutenção</p><p>semanal, a cada três semanas.</p><p>Está aprovado para o tratamento do câncer de mama e do câncer</p><p>gástrico com hiperexpressão do HER2. É utilizado em combinação com</p><p>quimioterapia citotóxica, como os taxanos, como tratamento inicial ou</p><p>como monoterapia após recidiva da doença com quimioterapia</p><p>citotóxica.</p><p>Os efeitos adversos agudos após infusão desse fármaco são típicos</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>36 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>dos anticorpos monoclonais e podem incluir febre, calafrios, náusea,</p><p>dispneia e exantemas. A insuficiência cardíaca constitui o efeito tóxico</p><p>mais grave do trastuzumabe.</p><p>A cardiotoxicidade é causada pela interrupção da sinalização do</p><p>heterodímero HER2/4 nos cardiomiócitos, uma sinalização essencial</p><p>para a manutenção da função contrátil.</p><p>Antes de iniciar a terapia com trastuzumabe é necessário que se</p><p>obtenha eletrocardiograma basal e medidas da fração de ejeção para</p><p>descartar a possibilidade de doença cardíaca subjacente. É necessário</p><p>realizar o acompanhamento e a monitoração clínica dos sintomas de</p><p>insuficiência cardíaca congestiva, bem como a determinação periódica</p><p>da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) durante e após o</p><p>ciclo de terapia.</p><p>Como membro da equipe multiprofissional, o farmacêutico pode auxiliar</p><p>nesse acompanhamento, pois outros fármacos utilizados na</p><p>quimioterapia do câncer de mama (por exemplo, as antraciclinas)</p><p>também podem causar cardiotoxidade, sendo necessário controle de</p><p>dose máximas permitidas.</p><p>Quando o trastuzumabe é utilizado como monoterapia, menos de 5%</p><p>dos pacientes apresentam uma redução da FEVE, e cerca de 1% exibe</p><p>sinais clínicos de insuficiência cardíaca congestiva. Todavia, ocorre</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>37 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>disfunção ventricular esquerda em até 20% dos pacientes que recebem</p><p>uma combinação de doxorrubicina e trastuzumabe. Por outro lado, o</p><p>risco de cardiotoxicidade é acentuadamente reduzido com a</p><p>combinação recomendada de trastuzumabe com taxanos.</p><p>Pertuzumabe</p><p>O pertuzumabe é um anticorpo monoclonal humanizado que também é</p><p>dirigido ao receptor extracelular do HER2, mudando somente o domínio</p><p>(pertuzumabe domínio II e trastuzumabe domínio IV). Esse fármaco</p><p>impede a heterodimerização dependente de ligante de outros membros</p><p>da família HER com HER2 e, portanto, inibe a sinalização induzida por</p><p>ligante, o crescimento celular e a sobrevida. O tempo de meia vida do</p><p>pertuzumabe é de 18 dias após uma dose de ataque inicial seguida de</p><p>doses de manutenção a cada três semanas.</p><p>Estudos pré-clínicos com células tumorais humanas que</p><p>hiperexpressam o HER2, desenvolvidas como tumores de xenoenxerto</p><p>em camundongos, mostraram que a combinação de pertuzumabe e</p><p>trastuzumabe aumenta a atividade antitumoral.</p><p>Em pacientes com câncer de mama metastático HER2-positivo, a adição</p><p>do ertuzumabe ao trastuzumabe e docetaxel aumenta a sobrevida</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>38 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>do ertuzumabe ao trastuzumabe e docetaxel aumenta a sobrevida</p><p>global mediana em 15,7 meses. O uso do ertuzumabe está aprovado</p><p>para o tratamento de pacientes com câncer de mama HER2-positivo,</p><p>localmente avançado, inflamatório ou de estágio inicial, em combinação</p><p>com trastuzumabe e docetaxel.</p><p>A cardiotoxicidade assemelha-se àquela do trastuzumabe, mas o uso</p><p>combinado com trastuzumabe não provoca nenhum aumento na</p><p>cardiotoxicidade.</p><p>Inibição do VEGF e via do VEGFR</p><p>Assista ao vídeo e conheça o processo de angiogênese, a sua</p><p>importância para o câncer e o papel do VEGF. E, ainda, confira o papel, o</p><p>mecanismo de ação, os usos clínicos e os efeitos adversos dos</p><p>anticorpos que atuam sobre esse alvo.</p><p>A proliferação das células endoteliais e a permeabilidade vascular são</p><p>iniciadas quando ocorre a ligação a um membro da família do receptor</p><p>do fator de crescimento vascular endotelial (VEGFR, do inglês Vascular</p><p>endothelial growth fator receptor), um grupo de receptores altamente</p><p>homólogos com domínios intracelulares de tirosina quinase, esses</p><p>receptores incluem o VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) e VEGFR3 (FLT4).</p><p>A ligação do VEGF a seu receptor ativa a atividade intracelular da</p><p>tirosina quinase do VEGFR e desencadeia vias de sinalização</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>39 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>tirosina quinase do VEGFR e desencadeia vias de sinalização</p><p>mitogênicas e antiapoptóticas. Os anticorpos dirigidos contra o alvo</p><p>VEGF, como o bevacizumabe, impedem a interação do VEGF com o seu</p><p>receptor.</p><p>Bevacizumabe</p><p>O bevacizumabe é um anticorpo IgG1 monoclonal humanizado, que se</p><p>liga ao VEGF e impede a interação dele com seus receptores na</p><p>superfície das células endoteliais, inibindo a sinalização do receptor que</p><p>normalmente aumenta a permeabilidade vascular e a angiogênese.</p><p>Dessa forma, ocorre um retardo na progressão do câncer, por</p><p>consequente inibição da angiogênese.</p><p>É administrado por via intravenosa, na forma de infusão de 30 a 90</p><p>minutos a cada duas ou três semanas, a depender do tipo de câncer em</p><p>tratamento. O anticorpo possui um t1/2 plasmática de cerca de 20 dias</p><p>(faixa de 11-50 dias) e é indicado para o tratamento de vários tipos de</p><p>câncer, frequentemente em associação com outros fármacos. Suas</p><p>indicações incluem câncer colorretal, câncer de células renais, câncer</p><p>de ovário, câncer de colo do útero, câncer de mama e câncer de pulmão.</p><p>Ramucirumabe</p><p>O ramucirumabe é um anticorpo monoclonal IgG1 humano, que se liga</p><p>ao VEGFR2, bloqueando a ligação de ligantes do VEGFR e,</p><p>consequentemente, inibindo a atividade induzida por ligante nas células</p><p>endoteliais. Também é administrado por via intravenosa a cada duas ou</p><p>três semanas e apresenta tempo de meia vida média de 14 dias.</p><p>Esse anticorpo é usado associado à quimioterapia para o tratamento de</p><p>pacientes com carcinoma gástrico. Entre os seus efeitos adversos mais</p><p>comuns estão a hipertensão e a diarreia. Outros efeitos adversos graves</p><p>sobrepõem-se aos do bevacizumabe, como:</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>40 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>• Risco aumentado de hemorragia.</p><p>• Perfuração GI.</p><p>• Comprometimento da cicatrização de feridas.</p><p>Inibidores do CD20 e outros alvos</p><p>possíveis</p><p>Os inibidores de CD20 têm se mostrado uma classe promissora no</p><p>tratamento de certos distúrbios do sistema imunológico e cânceres</p><p>hematológicos. Para compreender seu mecanismo de ação e usos</p><p>terapêuticos, é importante entendermos a ação fisiológica do receptor</p><p>CD20.</p><p>O CD20 é um antígeno de superfície celular expresso</p><p>na superfície de todas as células B, desde o estágio de</p><p>pró-célula B até a sua diferenciação terminal em</p><p>plasmócitos, desempenhando papel na regulação,</p><p>ativação, proliferação e sobrevivência dessas células.</p><p>Esse antígeno é expresso em cerca de 90% de todas as</p><p>neoplasias de células B.</p><p>Os inibidores de CD20, os anticorpos monoclonais rituximabe e</p><p>obinutuzumabe, se ligam seletivamente ao CD20 nas células B,</p><p>direcionando uma resposta imune específica contra essas células.</p><p>Como resultado, o sistema imunológico é ativado, levando à destruição</p><p>das células B.</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>41 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>Anticorpos monoclonais anti-CD20 rituximabe e obinutuzumabe.</p><p>Além disso, esses medicamentos podem:</p><p>• Induzir à morte programada das células B.</p><p>• Interferir na produção de anticorpos pelas células B sobreviventes.</p><p>O objetivo final é suprimir a atividade patológica das células B</p><p>hiperativas ou malignas. Os inibidores de CD20 têm uma ampla gama de</p><p>usos terapêuticos. Eles são frequentemente utilizados no tratamento de</p><p>doenças autoimunes, como artrite reumatoide, lúpus eritematoso</p><p>sistêmico e esclerose múltipla. Esses medicamentos ajudam a suprimir</p><p>a resposta imune desregulada e reduzir a inflamação associada a essas</p><p>condições.</p><p>Além disso, os inibidores de CD20 são utilizados no tratamento de</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>42 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>certos cânceres hematológicos, como o linfoma não Hodgkin de células</p><p>B.</p><p>Rituximabe</p><p>O rituximabe é um anticorpo IgG1 monoclonal quimérico</p><p>murino/humano, cujo alvo é o antígeno de superfície CD20 das células</p><p>B. Em pacientes com linfoma não Hodgkin (LNH), a administração de</p><p>rituximabe provoca depleção das células B circulantes e teciduais nas</p><p>primeiras três semanas, com depleção duradoura de 6 a 9 meses após o</p><p>tratamento. Os níveis medianos de células B retornam a seu valor</p><p>normal em 12 meses.</p><p>Administração e indicações</p><p>Esse anticorpo é administrado por infusão intravenosa ou subcutânea e</p><p>pode ser utilizado tanto como monoterapia como associado à</p><p>quimioterapia. Possui tempo de meia vida de aproximadamente 22 dias.</p><p>Como monoterapia, o rituximabe é administrado semanalmente, durante</p><p>quatro semanas, com dose de manutenção a cada 3 a 6 meses. Nos</p><p>esquemas de combinação, o fármaco pode ser administrado a cada 3 a</p><p>4 semanas com quimioterapia, em um total de até 8 doses.</p><p>A velocidade de infusão deve ser aumentada lentamente para evitar</p><p>reações de hipersensibilidade graves. O tratamento prévio com anti-</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>43 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>histamínicos, paracetamol e glicocorticoides diminui o risco de reações</p><p>de hipersensibilidade.</p><p>Os pacientes com grandes números de células tumorais circulantes</p><p>(como na LLC) correm risco aumentado de síndrome de lise tumoral</p><p>(síndrome caracterizada por manifestações clínicas resultantes da</p><p>destruição maciça de células malignas) e nesses pacientes, a dose</p><p>inicial não deve ultrapassar 50 mg/m2 no dia 1 do tratamento, e os</p><p>pacientes devem receber profilaxia padrão contra a lise tumoral. O</p><p>rituximabe é indicado para:</p><p>• LNH.</p><p>• LLC.</p><p>• Artrite reumatoide.</p><p>• Granulomatose com poliangiite.</p><p>• Pênfigo vulgar.</p><p>O rituximabe melhora as taxas de resposta quando acrescentado à</p><p>quimioterapia de combinação para outros LNH de células B indolentes,</p><p>incluindo LLC, LCM, MW e linfomas de zona marginal.</p><p>Efeitos adversos</p><p>As reações à infusão de rituximabe podem ser potencialmente fatais,</p><p>entretanto, com tratamento anterior, as reações são geralmente</p><p>discretas e limitam-se a febre, calafrios, prurido da faringe, urticária e</p><p>hipotensão leve. Todas respondem a uma diminuição da velocidade de</p><p>infusão e à administração de anti-histamínicos.</p><p>Raramente, os pacientes podem desenvolver reações mucocutâneas</p><p>graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson. O rituximabe pode</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>44 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>causar reativação do vírus da hepatite B, dessa forma, é de grande</p><p>importância avaliar os marcadores virais antes de iniciar o tratamento.</p><p>Obinutuzumabe</p><p>O obinutuzumabe é um anticorpo IgG1 monoclonal humanizado, que</p><p>reconhece o antígeno CD20 expresso na superfície das células B. Após</p><p>ligar-se ao CD20, medeia a lise das células B por meio de CDC e CCDA. É</p><p>indicado para o tratamento de pacientes virgens de tratamento com LLC,</p><p>em combinação com quimioterapia.</p><p>Outros alvos de superfície celular</p><p>Além dos alvos estudados até aqui, existem outros alvos de superfície</p><p>celular que são alvos potenciais para anticorpos monoclonais. Esses</p><p>anticorpos têm sido amplamente explorados no campo da terapia</p><p>direcionada, pois permitem o direcionamento preciso de células</p><p>específicas ou moléculas envolvidas em doenças.</p><p>Vamos explorar alguns desses alvos e sua relevância terapêutica</p><p>separadamente a seguir.</p><p>É um anticorpo monoclonal IgG1 humano. Ele se liga ao CD38,</p><p>inibindo o crescimento das células tumorais que expressam</p><p>CD38. É indicado para o tratamento de pacientes com mieloma</p><p>múltiplo em combinação com lenalidomida ou bortezomibe e</p><p>dexametasona.</p><p>Os efeitos adversos mais frequentes são reações à infusão,</p><p>neutropenia, trombocitopenia, fadiga, náuseas, diarreia,</p><p>espasmos musculares, dor lombar, pirexia, tosse, dispneia,</p><p>Daratumumabe </p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>45 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>edema periférico, neuropatia sensitiva periférica e infecção das</p><p>vias respiratórias superiores.</p><p>É um anticorpo IgG1 monoclonal humanizado que tem como</p><p>alvo o SLAMF7 (CD319). É indicado para o tratamento de</p><p>pacientes com mieloma múltiplo que receberam de uma a três</p><p>terapias anteriores.</p><p>A ligação do elotuzumabe ao antígeno nas células do mieloma</p><p>induz lise das células tumorais por meio de citotoxicidade celular</p><p>dependente de anticorpos (CCDA). A CCDA é intensificada por</p><p>estimulação da via SLAMF7 (molécula de ativação de</p><p>sinalização linfocitária F7) nas células NK (Natural Killer) pelo</p><p>elotuzumabe.</p><p>É um anticorpo duplamente específico, que reconhece local na</p><p>superfície das células B e T, permitindo que as células T do</p><p>paciente reconheçam as células B malignas.</p><p>Foi aprovado para o tratamento da LLA de células B precursoras</p><p>negativas para cromossomo Filadélfia (é a translocação —</p><p>rearranjo estrutural — entre os cromossomos 9 e 22), refratária</p><p>ou que sofreu recidiva. Os principais efeitos adversos são</p><p>síndrome de liberação de citocinas, toxicidades neurológicas,</p><p>neutropenia febril e sepse.</p><p>Elotuzumabe </p><p>Blinatumomabe </p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>46 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>Como você pode ver os alvos potenciais para anticorpos monoclonais</p><p>são largamente utilizados para tratamento de tumores com grande</p><p>eficácia, mas, como todo medicamento, apresenta reações adversas.</p><p>Inibidores do CD20 e outros alvos</p><p>possíveis</p><p>Assista ao vídeo e entenda a ação fisiológica do receptor CD20 e sua</p><p>importância para o câncer. Entenda também o mecanismo de ação, os</p><p>usos clínicos e os efeitos adversos dos anticorpos monoclonais que</p><p>atuam sobre esse receptor.</p><p>Falta pouco para atingir seus objetivos.</p><p>Vamos praticar alguns conceitos?</p><p>Questão 1</p><p>Existem várias classes de anticorpos monoclonais. Acerca delas,</p><p></p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>47 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>analise as afirmativas a seguir:</p><p>I. O efeito tóxico mais grave apresentado pelo trastuzumabe é a</p><p>febre.</p><p>II. O trastuzumabe é um anticorpo monoclonal que inibe a</p><p>transdução de sinais por se ligar ao domínio extracelular do HER2.</p><p>III. O uso concomitante do trastuzumabe com o pertuzumabe</p><p>aumenta consideravelmente a cardiotoxicidade dos fármacos.</p><p>São verdadeiras as afirmativas:</p><p>Parabéns! A alternativa B está correta.</p><p>O trastuzumabe é um anticorpo monoclonal humanizado cujo</p><p>mecanismo de ação se dá pela inibição do domínio extracelular do</p><p>HER2 com consequente inibição da transdução de sinais. O efeito</p><p>tóxico mais grave apresentado tanto pelo trastuzumabe, quanto</p><p>A I, apenas.</p><p>B II, apenas.</p><p>C III, apenas.</p><p>D I e II, apenas.</p><p>E I e III, apenas.</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>48 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>pelo pertuzumabe é a cardiotoxicidade que não apresenta aumento</p><p>quando esses fármacos são utilizados em conjunto.</p><p>Questão 2</p><p>Os anticorpos monoclonais são uma estratégia muito importante</p><p>no tratamento de pacientes oncológicos. O obinutuzumabe é</p><p>utilizado, em combinação com a quimioterapia, em pacientes com</p><p>LLC virgens de tratamento. Qual é o seu alvo terapêutico?</p><p>Parabéns! A alternativa A está correta.</p><p>O HER2 é o alvo do trastuzumabe. PD-1 é o alvo do</p><p>pembrolizumabe. EGFR é o alvo do cetuximabe. O CD30 é o alvo do</p><p>brentuximabe vedotina. O antígeno CD20, expresso na superfície</p><p>das células, é o alvo do obinutuzumabe, um anticorpo monoclonal</p><p>A CD20</p><p>B HER2</p><p>C PD-1</p><p>D EGFR</p><p>E CD30</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>49 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>das células, é o alvo do obinutuzumabe, um anticorpo monoclonal</p><p>humanizado.</p><p>3 - Inibidores de quinase e terapia-alvo</p><p>Ao �nal deste módulo, você será capaz de identi�car os fármacos inibidores de quinase e a</p><p>terapia-alvo que são utilizados no tratamento do câncer.</p><p>Inibidores da BCR-ABL quinase</p><p>Assista ao vídeo e confira o papel das tirosinas quinases no câncer, o</p><p>surgimento e objetivo da terapia-alvo. Entenda tudo sobre o</p><p>cromossomo Filadélfia e seu mecanismo de ação, usos clínicos e</p><p>efeitos adversos dos fármacos que atuam sobre a BCR-ABL quinase.</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>50 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>Um único evento molecular, a translocação do cromossomo</p><p>Philadelphia t(9;22), promove a expressão do ABL e da BCR conforme</p><p>apresentado na imagem a seguir. Essa fusão gera uma proteína-quinase</p><p>constitutivamente ativa, BCR-ABL, resultando em divisão celular</p><p>contínua e incontrolável. A BCR-ABL dirige o fenótipo maligno da</p><p>leucemia mieloide crônica (LMC).</p><p>Translocação do cromossomo Philadelphia t(9;22).</p><p>Você sabia que o mesilato de imatinibe, originalmente denominado “sti</p><p>571” (inibidor da transdução de sinais 571), foi o primeiro inibidor de</p><p>proteínas quinases desenvolvido para ter como alvo uma mutação</p><p>condutora em um câncer, recebendo aprovação da FDA?</p><p>O mesilato de imatinibe foi aprovado em 2001 com o</p><p>nome de Gleevec e atualmente é considerado como</p><p>fármaco essencial pela Organização Mundial da Saúde</p><p>(OMS).</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>51 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>(OMS).</p><p>O imatinibe é direcionado ao alvo da proteína de fusão BCR-ABL tirosina</p><p>quinase, que está na base da LMC. Mutações ABL resistentes ao</p><p>imatinibe foram identificadas em 2002 e ocasionaram o</p><p>desenvolvimento de inibidores de próxima geração, o dasatinibe e o</p><p>nilotinibe, para superar a resistência.</p><p>O imatinibe e os inibidores de segunda geração induzem remissões</p><p>clínicas e moleculares em mais de 90% dos pacientes com LMC na fase</p><p>crônica da doença. É importante salientar que o imatinibe também trata</p><p>efetivamente outros tumores que apresentam mutações relacionadas</p><p>de tirosinas quinases, incluindo tumores do estroma gastrointestinal</p><p>(GIST).</p><p>Mecanismo de ação dos inibidores da BCR-ABL quinase</p><p>Imatinibe, dasatinibe e nilotinibe são pequenas moléculas inibidoras de</p><p>quinase e apresentam biodisponibilidade oral. Acompanhe as</p><p>características de cada uma delas.</p><p> Desatinibe</p><p>É um inibidor de segunda geração de BCR-ABL, liga-</p><p>se a ambas as configurações, aberta (ativa) e</p><p>fechada (inativa), da BCR-ABL-quinase,</p><p>diferentemente do imatinibe.</p><p> Nilotinibe</p><p>Foi desenvolvido para ter maior potência e</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>52 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>Esses três inibidores da BCR-ABL-quinase se diferem quanto a suas</p><p>potências inibitórias, especificidades de ligação e suscetibilidade a</p><p>mutações de resistência na enzima-alvo. O dasatinibe e o nilotinibe</p><p>inibem mais potentemente a BCR-ABL-quinase do que o imatinibe.</p><p>Usos terapêuticos</p><p>O imatinibe apresenta benefícios terapêuticos em pacientes com LMC</p><p>na fase crônica (BCR-ABL) ou GIST. Trata-se do agente de escolha para</p><p>pacientes com GIST metastático; é usado como terapia adjuvante para o</p><p>GIST que expressam c-KIT-positivo.</p><p>O uso do dasatinibe é aprovado para pacientes com diagnóstico recente</p><p>de LMC que apresentam resistência ou intolerância ao imatinibe nas</p><p>fases tanto crônica quanto avançada da doença, bem como para uso</p><p>em combinação com quimioterapia citotóxica para pacientes com LLA</p><p>Ph+ (leucemia linfocítica aguda Filadélfia positiva) que se mostraram</p><p>Foi desenvolvido para ter maior potência e</p><p>especificidade em comparação ao imatinibe. Sua</p><p>estrutura supera mutações que provocam</p><p>resistência ao imatinibe.</p><p> Imatinibe</p><p>Assim como o nilotinibe, liga-se a um segmento do</p><p>domínio da quinase que fixa a enzima em um</p><p>estado fechado ou não funcional, no qual a proteína</p><p>é incapaz de se ligar a seu substrato/doador de</p><p>fosfato, o ATP.</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>53 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>Ph+ (leucemia linfocítica aguda Filadélfia positiva) que se mostraram</p><p>resistentes ou intolerantes a terapias anteriores.</p><p>Efeitos adversos</p><p>O imatinibe, o dasatinibe e o nilotinibe causam sintomas</p><p>gastrointestinais (diarreia, náuseas e vômitos) que são, em geral,</p><p>facilmente controlados. Os três fármacos promovem retenção hídrica e</p><p>edema e podem estar associados à hepatotoxicidade.</p><p>Atenção!</p><p>O dasatinibe pode causar derrames pleurais e hipertensão pulmonar em</p><p>um pequeno subgrupo de pacientes.</p><p>O nilotinibe e o dasatinibe podem prolongar o intervalo QT; o nilotinibe</p><p>tem sido associado a problemas cardíacos e vasculares, incluindo</p><p>isquemia.</p><p>As reações adversas não hematológicas são, em sua maioria,</p><p>autolimitadas e respondem ao ajuste da dose. Após resolução das</p><p>reações adversas, o fármaco pode ser reiniciado e titulado novamente</p><p>para doses efetivas.</p><p>Inibidores de proteína tirosina</p><p>quinase do EGFR</p><p>Assista ao vídeo e entenda o que é o EGFR e o seu papel como alvo na</p><p>terapia do câncer. Confira também o mecanismo de ação, os usos</p><p>clínicos e os efeitos adversos dos fármacos inibidores de proteína</p><p>tirosina quinase do EGFR.</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>54 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>Erlotinibe</p><p>O erlotinibe é um inibidor reversível da tirosina quinase do EGFR, que</p><p>inibe competitivamente a ligação do ATP ao sítio ativo da quinase.</p><p>Cerca de 60% do erlotinibe sofre absorção após administração oral. Os</p><p>níveis plasmáticos máximos são alcançados depois de 4 horas. Possui</p><p>tempo de meia vida de 36 horas e é metabolizado pela CYP3A4 e, em</p><p>menor grau, pelas CYP1A2 e 1A1.</p><p>Está aprovado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de</p><p>não pequenas células (CPNPC) avançado ou metastático após falha do</p><p>tratamento à base de platina. No CPNPC recém-diagnosticado, o</p><p>erlotinibe é indicado para pacientes com mutações do EGFR apenas. Em</p><p>combinação com gencitabina, também é indicado para o tratamento de</p><p>pacientes com câncer de pâncreas localmente avançado, não</p><p>ressecável ou metastático.</p><p>As reações adversas mais comuns (≥ 20%) são exantema, diarreia,</p><p>anorexia, fadiga, dispneia, distúrbios ungueais, náusea e vômitos. A</p><p>terapia com erlotinibe pode provocar casos raros de síndrome de</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>55 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>Stevens-Johnson/necrólise epidérmica tóxica.</p><p>O farmacêutico tem papel importante na orientação de pacientes em</p><p>uso de erlotinibe, pois o uso concomitante de inibidores da bomba de</p><p>prótons diminui a biodisponibilidade do erlotinibe em 50%. Os níveis</p><p>plasmáticos podem variar devido a interações medicamentosas com</p><p>indutores ou inibidores da CYP3A4.</p><p>Pacientes em uso de varfarina podem apresentar coagulação extrínseca</p><p>mais precária (elevação da International Normalized Ratio — INR)</p><p>enquanto estão sendo tratados com erlotinibe.</p><p>INR</p><p>Exame para acompanhamento de coagulação em pacientes em uso de</p><p>inibidores da vitamina K (varfarina).</p><p>Ge�tinibe</p><p>O gefitinibe inibe a tirosina quinase do EGFR por meio de bloqueio</p><p>competitivo da ligação do ATP. Possui biodisponibilidade oral de</p><p>aproximadamente 60%, com concentrações plasmáticas máximas</p><p>alcançadas em 3 a 7 horas. A absorção do gefitinibe não é</p><p>acentuadamente alterada pela presença de alimento, porém é reduzida</p><p>por fármacos que causam elevação do pH gástrico.</p><p>O metabolismo do gefitinibe ocorre predominante pela enzima CYP3A4,</p><p>de modo que os indutores diminuem as concentrações plasmáticas e a</p><p>eficácia do gefitinibe. Por outro lado, os inibidores da CYP3A4</p><p>aumentam suas concentrações plasmáticas.</p><p>Atenção!</p><p>Efeitos adversos como diarreia e reações cutâneas ocorrem em mais de</p><p>20% dos pacientes. Além do exantema pustuloso/papular, outros efeitos</p><p>colaterais incluem ressecamento da pele, náuseas, vômitos, prurido,</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>56 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>colaterais incluem ressecamento da pele, náuseas, vômitos, prurido,</p><p>anorexia e fadiga. Os efeitos adversos ocorrem, em sua maioria, no</p><p>primeiro mês de terapia e podem ser controlados com terapia</p><p>medicamentosa.</p><p>É indicado para o tratamento de pacientes com CPNCP metastático que</p><p>apresentam mutações do EGFR.</p><p>Afatinibe</p><p>O afatinibe é medicamento de segunda geração que atua como um</p><p>inibidor irreversível das quinases dos receptores EGFR (HER1) e HER2.</p><p>Possui biodisponibilidade oral e um tempo de meia vida de eliminação</p><p>de 37 horas após dose repetida. Em pacientes com comprometimento</p><p>renal grave, recomenda-se a redução da dose.</p><p>Veja os pacientes que podem utilizar o afatinibe para tratamento de</p><p>primeira escolha.</p><p>• CPNCP metastático que apresentem mutações do EGFR.</p><p>• CPNCP escamoso metastático que apresentaram progressão após</p><p>quimioterapia à base de platina.</p><p>Os efeitos adversos mais comuns são diarreia e exantema</p><p>cutâneo/dermatite acneiforme, estomatite e reações cutâneas de mão-</p><p>pé. Observa-se também a ocorrência de doença pulmonar intersticial,</p><p>anormalidades da função hepática e disfunção ventricular esquerda.</p><p>Inibidores da RAF-quinase e</p><p>Inibidores da MEK</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>57 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>Inibidores da MEK</p><p>Assista ao vídeo e entenda a via RAS-RAF-MEK-ERK, bem como o</p><p>mecanismo de ação, o uso clínico e os efeitos adversos de fármacos</p><p>inibidores da RAF-quinase e inibidores da MEK.</p><p>História: a via RAS-RAF-MEK-ERK</p><p>HRAS e KRAS possuem essa descrição devido ao vírus de sarcoma de</p><p>rato de Harvey e Kirsten, descobertos no início da década de 1980, que</p><p>foram os primeiros oncogenes identificados em tumores humanos. Foi</p><p>constatado que esses oncogenes eram mutantes e constitutivamente</p><p>ativos em cerca de 20% de todos os cânceres e em até 90% de cânceres</p><p>específicos (adenocarcinoma pancreático).</p><p>O NRAS foi identificado no neuroblastoma humano. O primeiro gene RAF</p><p>foi identificado em um retrovírus murino, denominado “fibrossarcoma</p><p>rapidamente acelerado”, em virtude de seus efeitos oncogênicos. Após a</p><p>descoberta do primeiro gene RAF humano (RAF-1, também denominado</p><p>cRAF = RAF celular normal), foram identificados os genes RAF, ARAF e</p><p>BRAF e seus produtos gênicos são proteínas quinase.</p><p>A cascata de sinalização de RAS-RAF-MEK-ERK, que você pode ver a</p><p>seguir, foi estabelecida no início da década de 1990. Essa via</p><p>desempenha um papel central na proliferação e diferenciação celulares</p><p>e está ativada em muitos cânceres humanos. As mutações nos genes</p><p>RAF podem levar a uma alteração (BRAF) ou duas alterações (cRAF,</p><p>BRAF) dos aminoácidos, tornando esses produtos gênicos oncogênicos</p><p>e resultando em proliferação celular contínua e desenvolvimento de</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>58 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>câncer.</p><p>Cascata de sinalização de RAS-RAF-MEK-ERK.</p><p>Em 2002, mutações ativadoras do BRAF foram detectadas no</p><p>melanoma e em outros tumores. Uma pequena molécula inibidora,</p><p>direcionada para o BRAF mutante, o vemurafenibe, demonstrou ser</p><p>efetiva no melanoma, em 2010, e foi aprovada pela FDA, em 2011; o</p><p>primeiro inibidor de MEK, o trametinibe, foi aprovado em 2013.</p><p>Inibidores da RAF-quinase: vemurafenibe e dabrafenibe</p><p>O BRAF pertence à família RAF/de serina/treonina proteínas-quinase e</p><p>desempenha um papel na regulação da via de sinalização MAPK (ou</p><p>ERK).</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>59 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>ERK).</p><p>No melanoma, a sinalização MAPK pode ser constitutivamente ativada</p><p>por meio de alterações em receptores de membrana ou mutações de</p><p>RAS ou BRAF. As mutações BRAF conferem uma ativação constitutiva à</p><p>via da quinase, independente da ativação de RAS.</p><p>Mecanismo de ação do vemurafenibe e do dabrafenibe</p><p>O vemurafenibe é um inibidor do BRAF mutante (V600E) de</p><p>biodisponibilidade oral. O vemurafenibe também é efetivo contra a</p><p>mutação V600K do BRAF menos comum. O vemurafenibe não atua nas</p><p>células de melanoma sem essa mutação. Após administração oral, o</p><p>tempo de meia vida de eliminação do vemurafenibe é de 57 horas.</p><p>O dabrafenibe é uma pequena molécula inibidora de formas mutantes</p><p>de BRAF-quinases, de biodisponibilidade oral. Ele pode inibir a</p><p>proliferação de células tumorais que contêm BRAF mutante</p><p>constitutivamente ativo. O tempo de meia vida do dabrafenibe é de 8</p><p>horas após administração oral. O dabrafenibe é metabolizado</p><p>principalmente pela CYP2C8 e CYP3A4.</p><p>Usos terapêuticos do vemurafenibe e do dabrafenibe</p><p>O vemurafenibe é aprovado para o tratamento de pacientes com</p><p>melanoma metastático que apresentam mutações BRAF ativadoras</p><p>(V600E/K), mas é contraindicado para o tratamento de pacientes com</p><p>melanoma que apresentam BRAF de tipo selvagem.</p><p>O dabrafenibe é aprovado como monoterapia para</p><p>pacientes com melanoma avançado positivo para</p><p>mutação V600E do BRAF.</p><p>Ocorre resistência ao dabrafenibe e a outros inibidores do BRAF em</p><p>cerca de 6 meses, porém no uso combinado ao inibidor de MEK, o</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>60 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>cerca de 6 meses, porém no uso combinado ao inibidor de MEK, o</p><p>trametinibe pode retardar o desenvolvimento de resistência.</p><p>Efeitos adversos do vemurafenibe e do dabrafenibe</p><p>Os pacientes que recebem tratamento com fármacos indutores da</p><p>atividade da CYP2C8 e CYP3A4 devem ser monitorados de forma</p><p>rigorosa quanto a reações adversas e possível perda da eficácia. Nesse</p><p>contexto, a atuação do farmacêutico é de grande utilidade.</p><p>Os efeitos adversos mais comuns do vemurafenibe são distúrbios</p><p>cutâneos. Observa-se também a ocorrência de artralgia, fadiga e</p><p>náuseas, porém com menos frequência.</p><p>Em mais de 20% dos pacientes, aparecem carcinoma espinocelular</p><p>(CEC) e ceratoacantomas, que podem exigir remoção cirúrgica. O tempo</p><p>mediano para o aparecimento dessas lesões cutâneas é de 7 a 8</p><p>semanas e resulta da estimulação paradoxal do BRAF de tipo selvagem.</p><p>Reações de fotossensibilidade intensificadas podem ser evitadas com o</p><p>uso de bloqueador solar.</p><p>Outros agentes antineoplásicos https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39987/index.html?br...</p><p>61 of 74 06/08/2024, 20:50</p><p>Já quanto ao uso do dabrafenibe, os efeitos adversos mais comuns são</p><p>hiperceratose, cefaleia, pirexia, artralgia, papiloma e alopecia. Espera-se</p><p>uma incidência aumentada de CEC em cerca de 10% dos pacientes, com</p><p>tempo mediano de 2 meses para o diagnóstico inicial. Em cerca de um</p><p>terço desses pacientes, observa-se o desenvolvimento de mais de uma</p><p>lesão com a administração contínua de dabrafenibe.</p><p>Por se tratar de medicamentos de</p>