Imunossupressores 2024 enfermagem

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<p>Carolina Lopes Martins</p><p>Julho- 2024</p><p>Oncologia Clínica – Farmacoterapia</p><p>Ensino de Enfermagem</p><p>Farmacologia de Imunossupressores Uso no Paciente Oncológico</p><p>Transplante de Medula Óssea ou</p><p>Transplante de Células Tronco Hematopoéticas</p><p>Por que o uso do termo TCTH é melhor que TMO?</p><p>O termo TCTH é utilizado pois as células tronco hematopoéticas (CTH) são as responsáveis pela gênese das células sanguíneas (formação dos eritrócitos, leucócitos e plaquetas).</p><p>A Medula Óssea (MO) é o local onde ocorre a hematopoese através das CTH e por isso rico em CTH.</p><p>É um tecido esponjoso localizado</p><p>no interior dos ossos longos e chatos</p><p>(esterno, ossos da bacia, costelas e vértebras).</p><p>Eritrócito Plaquetas Leucócitos</p><p>Transplante de Medula Óssea ou</p><p>Transplante de Células Tronco Hematopoéticas</p><p>Uma opção de tratamento para leucemias, linfomas, mieloma múltiplo, anemia aplástica, tumores sólidos e graves desordens imunodeficiência.</p><p>Tipos de TCTH:</p><p>Quanto ao tipo de doador:</p><p>Autólogo – indicado para pacientes que não possuem infiltração neoplásica na medula. LH, LNH, MM, Tu testículos, Neuroblastomas.</p><p>Vantagens: menor morbi e mortalidade e não apresenta doença enxerto</p><p>Desvantagens: Células tumorais ainda presentes no enxerto podem levar a recaída</p><p>Alogênico - Aparentado histocompatível (singênico) ou</p><p>Aparentado semicompatível (irmão ou haploidêntico)</p><p>Não aparentado semicompatível (cadastrado nos bancos de doadores)</p><p>Vantagem: Pode ser curativo</p><p>Desvantagem: DECH, surgimento de outras doenças</p><p>Quanto à origem das células progenitoras hematológicas:</p><p>Cordão umbilical              Medula Óssea                   Sangue Periférico</p><p>.</p><p>Transplante de Medula Óssea ou</p><p>Transplante de Células Tronco Hematopoéticas</p><p>Plerixafor - mobilização das CTH para sangue periférico</p><p>Custo de 1 caixa= R$23.450,00</p><p>Filgrastim –  G - CSF</p><p>Custo de 1 caixa = R$300,00</p><p>Doador</p><p>Preparação do paciente: Condicionamento de 4 a 7 dias antes (altas doses de ciclofosfamida, bussulfano, melfalano, fludarabina, citarabina, etoposido, carmustina, carboplatina ou gencitabina) e imunossupressor a partir do D-1.</p><p>Infusão de células do doador por via intravenosa. Paciente está em aplasia medular (pancitopenia). 14 a 21 dias.</p><p>Findo esse período espera-se que os leucócitos estejam em 500 cels/µL por dois dias seguidos no sangue periférico (definição CEMO). Este momento recebe o nome de enxertia medular ou “pega” e significa que a medula está instalada e funcionando.</p><p>Para reduzir este tempo e adiantar a enxertia, pode-se administrar G—CSF.</p><p>Transplante de Medula Óssea ou</p><p>Transplante de Células Tronco Hematopoéticas</p><p>8</p><p>Fases do TCTH</p><p>IMUNOSSUPRESSÂO</p><p>Imunossupressores</p><p>São fármacos utilizados com o objetivo de:</p><p>Tratar condições patológicas como artrite reumatoide, lúpus, psoríase</p><p>Reduzir/suprimir a rejeição de órgãos e tecidos transplantados, através de ação sobre a resposta imunológica adaptativa mediada por:</p><p>1. Linfócitos B - Anticorpos</p><p>2. Linfócitos T - Funcionam como células auxiliares, citotóxicas ou regulatórias;</p><p>3. Célula apresentadora de antígenos (APC) - macrófagos ou células dendríticas</p><p>10</p><p>“Enxerto versus tumor (EVT)</p><p>Nas doenças malignas, o sistema imunológico do doador reconhece células tumorais residuais como “estranhas” do ponto de vista imune e é capaz de erradica-las do organismo, configurando o que se descreve de “Enxerto versus tumor” (EVT)</p><p>O TCTH é considerado uma forma eficaz de imunoterapia no tratamento das neoplasias.</p><p>Appelbaum FR. Hematopoietic-cell transplantation at 50. N Engl J Med. 357 (15): 1472-1475, 2007.</p><p>Doença do Enxerto Contra o Hospedeiro (DECH ou GVHD)</p><p>Os Linfócitos T citotóxicos do doador atacam  tecidos do receptor, principalmente pele, fígado ou TGI. Células T alogênicas imunocompetentes reagem contra antígenos de superfície de células do receptor</p><p>Percebida somente em transplante alogênicos (transplante entre dois indivíduos geneticamente diferentes).</p><p>Complicação mais importante. São estimados mais de 20.000 transplantes alogênicos no mundo. DECH é responsável por 15-30% das mortes. É a maior causa de morbidade em mais de 50% dos transplantados.</p><p>Fatores de risco:</p><p>Disparidade de HLA</p><p>Doador e receptor de sexos diferentes</p><p>Intensidade do regime de condicionamento</p><p>Regime profilático imunossupressão</p><p>Fontes de células progenitoras</p><p>Castro, 2001</p><p>Doença do Enxerto Contra o Hospedeiro (DECH ou GVHD)</p><p>Castro, 2001</p><p>Doença do Enxerto Contra o Hospedeiro (DECH ou GVHD)</p><p>Fase aguda</p><p>1 a 4 semanas após transplante</p><p>Clínica: pele, tubo digestivo, fígado</p><p>Fase crônica – disfunção dos linfócitos T, inflamação crônica</p><p>3 meses a 2 anos após transplante</p><p>limitada ou extensa</p><p>PELE – rash maculopapular, hipo ou hiperpigmentação</p><p>OLHO – atrofia das glândulas lacrimais, blefarite grave, eritema da conjuntiva – USO DE CICLOSPORINA OFTÁLMICA</p><p>FÍGADO – colestase, cirrose biliar, altas transaminases</p><p>TGI - náusea e vômito, diarreia e síndrome da má absorção</p><p>PULMÃO – irreversível fibrose ou bronquiolite com pneumonia</p><p>Wolff et al, 2011 Guideline Alemanhã, Austria e Suiça</p><p>Doença do Enxerto Contra o Hospedeiro (DECH ou GVHD)</p><p>Agentes infecciosos no TMO conforme 	o tempo pós transplante</p><p>Imunossupressores</p><p>Classes de Imunossupressores mais utilizados:</p><p>Glicocorticoídes         Prednisona</p><p>Prednisolona</p><p>Inibidores da Calcineurina      Ciclosporina</p><p>Tacrolimus</p><p>Agente antiproliferante  - Sirolimus</p><p>Agentes Antimetabólitos   Azatioprina</p><p>Metrotrexato</p><p>Micofenato de mofetil</p><p>Anticorpos ou imunoterápicos (IBRUTINIBE e RUXOLITINIBE – JAKAV)</p><p>Imunossupressores</p><p>Glicocorticoídes - Mecanismo de Ação Imunossupressor</p><p>Efeito imediato e transitório: Lise dos linfócitos. Atuam como supressores POTENTES da inflamação e em ampla variedade de doenças autoimunes;</p><p>Utilizados como profiláticos e tratamento de rejeição aguda e crônica;</p><p>Efeito a longo prazo – utilizados na terapia de manutenção;</p><p>Afeta a maioria das células e citocinas associadas tanto à rejeição aguda quanto a resposta inflamatória;</p><p>Ligações a receptores citoplasmáticos regulam a transcrição gênica de diversas proteínas;</p><p>Hiporegulação de citocinas pró-inflamatórias, como IL-1 e IL-6; IL-2;</p><p>Inibe ativação das células T citotóxicas;</p><p>Reduzem a quimiotaxia de neutrófilos e monócitos.</p><p>Glicocorticoides</p><p>Efeitos dos glicocorticoides</p><p>Ação anti-inflamatória e imunossupressora;</p><p> transcrição gênica de citocinas pró-inflamatórias ex:  COX-2 e moléculas de adesão  da migração celular;</p><p>Inibição das funções de APCs;</p><p>Limita a função de fagocítica dos macrófagos;</p><p>Efeitos colaterais – Síndrome de Cushing – características do uso prolongado de glicocorticoides</p><p>Há um acúmulo de gordura corporal nas regiões da nuca, rosto e supraclavicular e menos distribuição nos membros.</p><p>21</p><p>Imunossupressores</p><p>Classes de Imunossupressores mais utilizados:</p><p>Glicocorticoídes         Prednisona</p><p>Prednisolona</p><p>Inibidores da Calcineurina    Ciclosporina</p><p>Tacrolimus</p><p>Agente antiproliferante  - Sirolimus</p><p>Agentes Antimetabólitos   Azatioprina</p><p>Metrotrexato</p><p>Micofenato de mofetil</p><p>Anticorpos ou imunoterápicos</p><p>Inibidores da Calcineurina</p><p>Estruturas químicas e alvos moleculares diferentes, porém efeito final idêntico.</p><p>CICLOSPORINA</p><p>Beauveria nivea e</p><p>Tolypocladium</p><p>inflatum gams</p><p>Streptomyces</p><p>tsukubaensis</p><p>TACROLIMUS</p><p>A Beauveria nivea é um fungo tem como um de seu metabólitos a Ciclosporina A. No início de 1980 foi introduzida a ciclosporina A, um imunossupressor que revolucionou o transplante de órgãos. Devido a sua pouca e imprecisa absorção,</p><p>estreita janela terapêutica e seus graves efeitos colaterais, especialmente a nefrotoxicidade relacionada a dose, começaram a se verificar problemas na saúde. É um decapeptídeo fungico. O tacrolimus é um macrolídeo derivado de uma espécie de actinobacteria Streptomyces tsukubaensis. É mais potente do que a ciclosporina.</p><p>23</p><p>Inibidores da Calcineurina</p><p>Ciclosporina foi descoberta na década de 70, mas foi aprovada pelo FDA somente em 1983;</p><p>Tacrolimus foi aprovado pelo FDA em 1994</p><p>Ciclosporina - Farmacocinética</p><p>Ciclosporina A (CsA) – cápsulas</p><p>CsA circula associada às lipoproteínas cerca de 90%, metabolizada pelo complexo Citocromo P450 em 15 metabólitos;</p><p>Biodisponibilidade oral média baixa 30%, com variação intra-individual entre 5% e 80% e t1/2 entre 6 e 24 horas;</p><p>Alimentos reduzem a absorção.</p><p>Ciclosporina A – microemulsão</p><p>Maior biodisponibilidade.</p><p>Ciclosporina – Injetável</p><p>Possui Cremofor (tensoativo) que pode ocasionar calafrios, febre, mialgia, dispneia.</p><p>Inibidores da Calcineurina</p><p>Ciclosporina - Farmacocinética</p><p>Ciclosporina A (CsA) – cápsulas</p><p>CsA circula associada às lipoproteínas cerca de 90%, metabolizada pelo complexo Citocromo P450 em 15 metabólitos;</p><p>Biodisponibilidade oral média baixa 30%, com variação intra-individual entre 5% e 80% e t1/2 entre 6 e 24 horas;</p><p>Alimentos reduzem a absorção.</p><p>Ciclosporina A – microemulsão</p><p>Maior biodisponibilidade.</p><p>Ciclosporina – Injetável</p><p>Possui Cremofor (tensoativo) que pode ocasionar calafrios, febre, mialgia, dispneia.</p><p>25</p><p>Comparação farmacocinética da Ciclosporina A solução e emulsão</p><p>Ciclosporina A em emulsão</p><p>Ianhez et al. 1995</p><p>Fármacos de restrita faixa terapêutica</p><p>A concentração elevada de CsA durante os 30 primeiros dias reduz sensivelmente a incidência de DECH agudo, sendo que a nefrotoxicidade pode ser predita com concentrações maiores que 400 g/L, enquanto que a rejeição, com concentrações menores que 150 g/L.</p><p>Tacrolimus níveis entre 10 g/L e 15 g/L na fase inicial e 5 g/L e 10 g/L após a estabilização clínica.</p><p>Garcia et al, 2004</p><p>Inibidores da Calcineurina</p><p>28</p><p>Inibidores da Calcineurina</p><p>Indutores enzimáticos	Inibidores enzimáticos</p><p>Farmacos que diminuem nível sérico dos IC	Farmacos que aumentam nível sérico dos IC</p><p>Rifampicina	Diltiazem</p><p>Isoniazida	Verapamil</p><p>Fenobarbital	Eritomicina</p><p>Fenitoína	Cetoconazol/ Fluconazol</p><p>Carbamazepina	Itraconazol</p><p>Nifedipina</p><p>Metilprednisolona</p><p>Inibidores da Calcineurina</p><p>Efeitos colaterais Ciclosporina A:</p><p>Nefrotóxico e Neurotóxico;</p><p>Hipertensão;</p><p>Hiperplasia gengival, temores, convulsões;</p><p>Risco de diabetes – efeito deletério sobre as células B das ilhotas pancreáticas (principalmente em pacientes em uso de glicocorticoide);</p><p>Hiperlipedemia – aumento de bilirrubina;</p><p>Infecções virais (por suprimir respostas celulares).</p><p>Monitoramento dosagem sérica; Não deve permitir que a concentração sérica de creatinina aumente acima de 150% da concentração inicial; Dosagem bilirrubinas.</p><p>Inibidores da Calcineurina</p><p>Tacrolimus – VO e IV</p><p>100 X mais potente que a CsA; inibe outras citocinas além da IL-2;</p><p>Absorção oral lenta e variável – alimentos reduzem a taxa e extensão da absorção;</p><p>Necessária individualização de dose;</p><p>Efeitos adversos semelhante aos da CsA; Nefrotoxicidade é o limitante;</p><p>Provoca menos hipertensão e hiperplasia gengival;</p><p>Produz efeito deletério sobre as células B das ilhotas pancreáticas - diabetes;</p><p>Interação medicamentosa – CYP3A.</p><p>Imunossupressores</p><p>Classes de Imunossupressores mais utilizados:</p><p>Glicocorticoídes         Prednisona</p><p>Prednisolona</p><p>Inibidores da Calcineurina    Ciclosporina</p><p>Tacrolimus</p><p>Agente antiproliferante  - Sirolimus</p><p>Agentes Antimetabólitos   Azatioprina</p><p>Metrotrexato</p><p>Micofenato de mofetil</p><p>Anticorpos ou imunoterápicos</p><p>O nome Rapamicina deriva do nome nativo da Ilha de Páscoa – RAPA NUI –, Chile, e foi descoberta graças a pesquisadores brasileiros em 1965 no solo desta ilha.</p><p>Uma placa foi colocada e se lê em português:</p><p>“Neste local foram obtidas em janeiro de 1965 as amostras de solo que permitiram obter a rapamicina, substância que inaugurou uma nova era para os pacientes submetidos a transplantes de órgãos. Homenagem dos investigados brasileiros, novembro 2000 – Wyeth Brasil.”</p><p>Sirolimus - Rapamicina</p><p>Agentes antiproliferativos</p><p>Sirolimus (Rapamicina)</p><p>Alimento gordurosos inibem cerca de 30% da sua absorção;</p><p>Amplamente metabolizado pela CYP3A4 – Interações;</p><p>Utilizada em associação aos glicocorticoides e micofenolato em pacientes com comprometimento renal.</p><p>Imunossupressores</p><p>Classes de Imunossupressores mais utilizados:</p><p>Glicocorticoídes         Prednisona</p><p>Prednisolona</p><p>Inibidores da Calcineurina    Ciclosporina</p><p>Tacrolimus</p><p>Agente antiproliferante  - Sirolimus</p><p>Agentes Antimetabólitos   Azatioprina</p><p>Metrotrexato</p><p>Micofenato de mofetil</p><p>Anticorpos ou imunoterápicos</p><p>Micofenolato Mofetil (MMF)</p><p>Em geral é associado com glicocorticoide e um inibidor de calcineurina;</p><p>Administração VO, IV e IM;</p><p>Se liga extensamente a proteínas plasmáticas;</p><p>Comprimido tem revestimento entérico – para reduzir os efeitos colaterais gerados pelo MPA que é a úlcera gástrica e perfuração gástrica.</p><p>Agentes antimetabólitos</p><p>Imunossupressores</p><p>Classes de Imunossupressores mais utilizados:</p><p>Glicocorticoídes         Prednisona</p><p>Prednisolona</p><p>Inibidores da Calcineurina    Ciclosporina</p><p>Tacrolimus</p><p>Agente antiproliferante  - Sirolimus</p><p>Agentes Antimetabólitos   Azatioprina</p><p>Metrotrexato</p><p>Micofenato de mofetil</p><p>Anticorpos ou imunoterápicos</p><p>Anticorpo	Alvo</p><p>Globulina Antitimócito (Thymoglobuline ®)	CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, CD44, CD45, moléculas das classes I e II de HLA</p><p>Muromonabe-CD3 (Orthoclone ®)	Cadeia e de CD3</p><p>Daclizumabe</p><p>(Zenapax ®)</p><p>Basiliximabe</p><p>(Simulect ®)	CD25</p><p>Alentuzumabe (Campath ®)	CD52</p><p>Efalizumabe</p><p>(Raptiva ®)	CD11a do LFA-1</p><p>Anticorpos ou Imunoterápicos</p><p>Cadeia do receptor de IL-2</p><p>Esquema de Profilaxia DECH</p><p>Transplante Alo aparentado/Não aparentado</p><p>MTX + CSA ou TC</p><p>D+1 MTX 15 mg/m2 e D+3, D+6 e D+11 10 mg/m2</p><p>+ CSA 3 mg/Kg IV (NS 200 a 400 µg/mL) ou TC 0,03 mg/Kg IV (NS 5 a 15  µg/mL)</p><p>Transplante Alo (com sangue periférico)</p><p>acrescentar ATG 1,5 mg/Kg/dia IV D-4, -3, -2 e -1</p><p>Transplante Haplo</p><p>Ciclofosfamida 50 mg/Kg IV D+3 e D+4 + TC 0,03 mg/Kg/dia IV (NS 5 a 15  µg/mL) apartir D+5 + MMF 30 mg/Kg VO D+5 a D+45</p><p>Dados de TCTH no Brasil</p><p>(2008-2019)</p><p>Registro Multicêntrico de TCTH autólogos e Alogênicos para doenças malignas e não malignas realizadas no Brasil e relatados no CIBMTR.</p><p>Resultados:</p><p>Registrados 7.264 transplantes</p><p>Centros participantes: 24</p><p>Dados de TCTH no Brasil</p><p>Dados de TCTH no Brasil</p><p>Referências</p><p>Wolff, D; Bertz, H.; Greinix H; et al. 	The treatment of chronic graft-versus-host disease.</p><p>Garcia, SC; Lopes, LS; Schott, KL et al. Ciclosporina A e Tacrolimus: uma revisão. J Bras Patol Med Lab, v. 40, n. 6, p. 393-401, 2004.</p><p>Ianhez, LE; Filho, GA; Campos, HH et al. Farmacocinética e variabilidade de uma nova formulação oral da ciclosporina A em microemulsão em pacientes transplantados renais estáveis – J Bras. Nefrol. 17(2); 97-104; 1995.</p><p>Applied Therapeutic, The Clinical Use of Drugs – Koda-Kimble et al.</p><p>As bases Farmacológicas da Terapêutica (Goodman & Gilman).</p><p>Imunologia Celular e Molecular – Abbas, Lichtman & Pillai – 7ª. Edição</p><p>OBRIGADA!!!!</p><p>carolina.martins@inca.gov.br</p><p>47</p><p>image1.png</p><p>image2.png</p><p>image3.jpeg</p><p>image4.jpeg</p><p>image5.jpeg</p><p>image6.jpeg</p><p>image7.png</p><p>image8.png</p><p>image9.png</p><p>image10.png</p><p>image11.png</p><p>image12.jpeg</p><p>image13.png</p><p>image14.png</p><p>image15.png</p><p>image16.png</p><p>image17.png</p><p>image18.jpeg</p><p>image19.jpeg</p><p>image20.jpeg</p><p>image21.png</p><p>image22.jpeg</p><p>image23.jpeg</p><p>image24.png</p><p>image25.png</p><p>image26.wmf</p><p>image27.jpeg</p><p>image28.png</p><p>image29.png</p><p>image30.jpeg</p><p>image31.png</p><p>image32.png</p><p>image33.png</p><p>image34.png</p><p>image35.png</p><p>image36.png</p><p>image37.png</p><p>image38.png</p><p>image39.png</p><p>image40.png</p><p>image41.png</p><p>image42.png</p><p>image43.png</p><p>image44.png</p><p>image45.png</p>