Compreender a hematopoese

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<p>1. Compreender a hematopoese</p><p>De onde vêm as diferentes células sanguíneas? Elas são todas descendentes de um único</p><p>tipo de precursor celular, denominado célula-tronco hematopoiética pluripotente. Esse</p><p>tipo de célula é encontrado primariamente na medula óssea, um tecido mole que preenche</p><p>o centro oco dos ossos. As células-tronco pluripotentes possuem a notável habilidade de</p><p>desenvolver-se formando vários tipos diferentes de célula.</p><p>A hematopoiese a síntese de células sanguíneas, começa no início do desenvolvimento</p><p>embrionário e continua ao longo da vida de uma pessoa. Por volta da terceira semana de</p><p>desenvolvimento fetal, células especializadas do saco vitelino do embrião formam</p><p>aglomerados. Alguns desses aglomerados de células estão destinados a se tornarem o</p><p>revestimento endotelial dos vasos sanguíneos, ao passo que outros se tornam células</p><p>sanguíneas. A origem embrionária comum do endotélio e das células sanguíneas talvez</p><p>explique por que muitas citocinas que controlam a hematopoiese são liberadas pelo</p><p>endotélio vascular. À medida que o embrião se desenvolve, a produção das células</p><p>sanguíneas estende-se do saco vitelino para o fígado, o baço e a medula óssea. Após o</p><p>nascimento, o fígado e o baço param de produzir células sanguíneas. A hematopoiese</p><p>continua ocorrendo na medula de todos os ossos do esqueleto até a idade de 5 anos.</p><p>Em adultos, as únicas áreas que produzem células sanguíneas são a pelve, a coluna</p><p>vertebral, as costelas, o crânio e as extremidades proximais dos ossos longos. A medula</p><p>óssea ativa é vermelha porque contém hemoglobina, a proteína ligadora de oxigênio dos</p><p>eritrócitos. A medula inativa é amarela devida à abundância de adipócitos.</p><p>Nas regiões da medula que produzem ativamente células sanguíneas, cerca de 25% das</p><p>células em desenvolvimento são eritrócitos, ao passo que 75% são destinadas a se</p><p>tornarem leucócitos. O tempo de vida dos leucócitos é bem mais curto do que o dos</p><p>eritrócitos.</p><p>As citocinas controlam a produção e o desenvolvimento das células sanguíneas. As</p><p>citocinas recentemente descobertas são, em geral, chamadas de fatores, com o acréscimo</p><p>de um modificador que descreve suas ações: fator de crescimento, fator de diferenciação,</p><p>fator trófico (nutritivo).</p><p>Para formar as células sanguíneas, as células-tronco pluripotentes na medula óssea</p><p>vermelha produzem dois tipos adicionais de células-tronco, que têm a capacidade de se</p><p>desenvolver em vários tipos de células. Essas células-tronco são denominadas células-</p><p>tronco mieloides e células-tronco linfoides. As células-tronco mieloides começam o</p><p>desenvolvimento na medula óssea vermelha e dão origem aos eritrócitos, plaquetas,</p><p>monócitos, neutrófilos, eosinófilos, basófilos e mastócitos. As células-tronco linfoides,</p><p>que dão origem aos linfócitos, começam o seu desenvolvimento na medula óssea</p><p>vermelha, porém o completam nos tecidos linfáticos. As células-tronco linfáticas também</p><p>dão origem às células natural killer (NK). Embora as diversas células-tronco tenham</p><p>marcadores de identidade celular distintos em suas membranas plasmáticas, elas não</p><p>podem ser distinguidas histologicamente e assemelham-se aos linfócitos.</p><p>Durante a hematopoese, algumas das células-tronco mieloides diferenciam-se em células</p><p>progenitoras. Outras células-tronco mieloides e células-tronco linfoides desenvolvem-se</p><p>diretamente em células precursoras (descritas adiante). As células progenitoras não têm</p><p>mais a capacidade de se reproduzir e tornam-se comprometidas na produção de elementos</p><p>mais específicos do sangue. Algumas células progenitoras são conhecidas como unidades</p><p>formadoras de colônias (UFC). Após a designação de UFC, segue-se uma abreviatura que</p><p>indica os elementos maduros do sangue que irão produzir: a UFC-E produz finalmente</p><p>eritrócitos (hemácias); a UFC-Meg produz megacariócitos, que constituem a fonte das</p><p>plaquetas; e a UFC-GM produz finalmente os granulócitos (especificamente, os</p><p>neutrófilos) e os monócitos (ver Figura 19.3). As células progenitoras, à semelhança das</p><p>células-tronco, assemelham-se aos linfócitos e não podem ser diferenciadas baseando-se</p><p>apenas em sua aparência microscópica.</p><p>Na geração seguinte, as células são denominadas células precursoras, também conhecidas</p><p>como blastos. Depois de várias divisões, desenvolvem-se nos elementos figurados do</p><p>sangue. Por exemplo, os monoblastos transformam-se em monócitos, os mieloblastos</p><p>eosinofílicos tornam-se eosinófilos, e assim por diante. As células precursoras têm</p><p>aparências microscópicas reconhecíveis.</p><p>2. Diferenciar os tipos de células sanguíneas (estrutura e função).</p><p>Glóbulos vermelhos (eritrócitos ou hemácias): Os eritrócitos ou hemácias contêm</p><p>a proteína carreadora de oxigênio, a hemoglobina, que consiste em um pigmento que</p><p>confere ao sangue a sua cor vermelha. Os eritrócitos são discos bicôncavos, com</p><p>diâmetro de 7 a 8 μm, carecem de núcleo e outras organelas e não podem se reproduzir</p><p>nem realizar atividades metabólicas extensas. O citosol dos eritrócitos contém</p><p>moléculas de hemoglobina; essas moléculas importantes são sintetizadas antes da</p><p>perda do núcleo durante a produção dos eritrócitos e constituem cerca de 33% do peso</p><p>da célula.</p><p>Os eritrócitos são altamente especializados em sua função de transporte do oxigênio.</p><p>Como os eritrócitos maduros não possuem núcleo, todo o seu espaço interno está</p><p>disponível para o transporte de oxigênio. Como eles não têm mitocôndrias e geram</p><p>ATP de forma anaeróbica (sem oxigênio), eles não utilizam o oxigênio que</p><p>transportam. Até mesmo o formato do eritrócito facilita a sua função. Um disco</p><p>bicôncavo apresenta uma área de superfície muito maior para a difusão de moléculas</p><p>de gás para dentro e para fora do eritrócito do que uma esfera ou um cubo.</p><p>Os eritrócitos também contêm a enzima anidrase carbônica (CA), que catalisa a</p><p>conversão do dióxido de carbono e água em ácido carbônico, que, por sua vez, se</p><p>dissocia em H+ e HCO3–. Toda a reação é reversível e resumida da seguinte maneira:</p><p>Essa reação é importante por duas razões: (1) possibilita o transporte de cerca de 70%</p><p>do CO2 no plasma sanguíneo, das células teciduais para os pulmões, na forma de</p><p>HCO3. (2) Atua também como importante tampão no líquido extracelular.</p><p>Os eritrócitos vivem cerca de 120 dias apenas, devido ao desgaste de suas membranas</p><p>plasmáticas ao serem espremidos através dos capilares sanguíneo.</p><p>Os eritrócitos rompidos são removidos da circulação e destruídos por macrófagos</p><p>fagocitários no baço e no fígado, e os produtos de degradação são então reciclados e</p><p>utilizados em numerosos processos metabólicos, incluindo a formação de novos</p><p>eritrócitos. A reciclagem ocorre da seguinte maneira (Figura 19.5):</p><p>• Os macrófagos no baço, no fígado ou na medula óssea vermelha fagocitam</p><p>os eritrócitos desgastados e que sofreram ruptura.</p><p>• As porções de globina e heme da hemoglobina são clivadas.</p><p>• A globina é degradada em aminoácidos, que podem ser reutilizados na</p><p>síntese de outras proteínas.</p><p>• O ferro é removido do heme na forma de Fe3+, que se associa à proteína</p><p>plasmática denominada transferrina, um transportador de Fe3+ na corrente</p><p>sanguínea.</p><p>• Nas fibras musculares, nos hepatócitos e nos macrófagos do baço e do</p><p>fígado, o Fe3+ desprende-se da transferrina e liga-se a uma proteína de</p><p>armazenamento de ferro, denominada ferritina.</p><p>• Uma vez liberado de um local de armazenamento ou após a sua absorção</p><p>do canal alimentar, o Fe3+ liga-se novamente à transferrina.</p><p>• O complexo Fe3+ transferrina é então transportado até a medula óssea</p><p>vermelha, onde as células precursoras dos eritrócitos captam o complexo</p><p>por meio de endocitose mediada por receptores (ver Figura 3.12) para uso</p><p>na síntese de hemoglobina. O ferro é necessário para a porção heme da</p><p>molécula de hemoglobina, e os aminoácidos são necessários para a porção</p><p>globina. A vitamina B12 também é necessária para a síntese de</p><p>hemoglobina.</p><p>• A eritropoese na medula óssea vermelha resulta na produção de eritrócitos,</p><p>que entram na circulação.</p><p>• Quando o ferro é removido do heme, a porção sem ferro do heme é</p><p>convertida em biliverdina, um pigmento verde, e, em seguida, em</p><p>bilirrubina, um pigmento amarelo alaranjado.</p><p>• A bilirrubina entra no sangue e é transportada para o fígado.</p><p>• No fígado, a bilirrubina é liberada pelos hepatócitos na bile, que passa para</p><p>o intestino delgado e, em seguida, para o intestino grosso.</p><p>• No intestino grosso, as bactérias convertem a bilirrubina em</p><p>urobilinogênio.</p><p>• Parte do urobilinogênio é absorvida de volta ao sangue, convertida em um</p><p>pigmento amarelo, denominado urobilina, e excretada na urina.</p><p>• A maior parte do urobilinogênio é eliminada nas fezes, na forma de um</p><p>pigmento marrom denominado estercobilibina, que confere às fezes a sua</p><p>cor característica.</p><p>A eritropoese, que consiste na produção de eritrócitos, começa na medula óssea vermelha</p><p>com uma célula precursora, denominada proeritroblasto . O proeritroblasto divide-se</p><p>várias vezes, produzindo células que começam a sintetizar hemoglobina. Por fim, uma</p><p>célula próximo ao término da sequência de desenvolvimento ejeta o seu núcleo e</p><p>transforma-se em um reticulócito.</p><p>Glóbulos brancos ou leucócitos: Diferentemente dos eritrócitos, os leucócitos possuem</p><p>núcleo e um complemento total de outras organelas, porém não têm hemoglobina. Os</p><p>leucócitos são classificados como granulócitos ou agranulócitos, dependendo da presença</p><p>ou não de grânulos citoplasmáticos conspícuos preenchidos de substâncias químicas</p><p>(vesículas), que se tornam visíveis por meio de coloração quando observados com um</p><p>microscópio óptico. Os leucócitos granulócitos incluem os neutrófilos, os eosinófilos e</p><p>os basófilos; os leucócitos agranulócitos incluem os linfócitos e os monócitos. Os</p><p>monócitos e os leucócitos granulócitos desenvolvem-se a partir de células-tronco</p><p>mieloides. Em contrapartida, os linfócitos desenvolvem-se a partir de células-tronco</p><p>linfoides.</p><p>A leucocitose, que consiste em um aumento do número de leucócitos acima de 10.000/μℓ,</p><p>constitui uma resposta protetora normal a estresses, como micróbios invasores, exercício</p><p>intenso, anestesia e cirurgia. A leucopenia refere-se a uma contagem anormalmente baixa</p><p>de leucócitos (inferior a 5.000/μℓ). A leucopenia nunca é benéfica e pode ser causada por</p><p>radiação, choque e certos agentes quimioterápicos.</p><p>A pele e as túnicas mucosas do corpo são continuamente expostas a micróbios e suas</p><p>toxinas. Alguns desses micróbios podem invadir tecidos mais profundos e provocar</p><p>doença. Quando patógenos entram no corpo, a função geral dos leucócitos consiste em</p><p>combatê-los por meio de fagocitose ou respostas imunes. Para executar essas tarefas,</p><p>muitos leucócitos saem da corrente sanguínea e se reúnem nos locais de invasão dos</p><p>patógenos ou inflamação.</p><p>Os eritrócitos permanecem dentro da corrente sanguínea, enquanto os leucócitos deixam</p><p>a corrente sanguínea por meio de um processo denominado emigração, também</p><p>denominado diapedese, que consiste no seu rolamento ao longo do endotélio, aderência a</p><p>ele e, em seguida, compressão entre as células endoteliais.</p><p>Os neutrófilos e os macrófagos são ativos na fagocitose; podem ingerir micróbios e</p><p>eliminar a matéria morta (ver Figura 3.13). Várias substâncias químicas diferentes</p><p>liberadas por micróbios e por tecidos inflamados atraem os fagócitos, um fenômeno</p><p>denominado quimiotaxia. As substâncias que proporcionam estímulos para a quimiotaxia</p><p>incluem toxinas produzidas por micróbios; cininas, que são produtos especializados de</p><p>tecidos danificados; e alguns dos fatores estimuladores de colônias (FEC). Os FEC</p><p>também intensificam a atividade fagocitária dos neutrófilos e dos macrófagos.</p><p>Entre os leucócitos, os neutrófilos respondem mais rapidamente à destruição tecidual</p><p>causada por microrganismos. Após incorporar um patógeno durante a fagocitose, o</p><p>neutrófilo libera várias substâncias químicas para destruir o patógeno. Essas substâncias</p><p>químicas incluem a enzima lisozima, que destrói determinadas bactérias, e oxidantes</p><p>fortes, como o ânion superóxido (O2–), o peróxido de hidrogênio (H2O2) e o ânion</p><p>hipocloreto (OCl–), que é semelhante ao alvejante doméstico. Os neutrófilos também</p><p>contêm defensinas, que são proteínas que exibem uma ampla faixa de atividade</p><p>antibiótica contra bactérias e fungos. No interior do neutrófilo, vesículas que contêm</p><p>defensinas fundem-se com os fagossomos contendo micróbios. As defensinas formam</p><p>“lanças” peptídicas que perfuram as membranas dos micróbios; a consequente perda do</p><p>conteúdo celular mata o invasor.</p><p>Os eosinófilos saem dos capilares e entram no líquido tecidual. Acredita-se que liberem</p><p>enzimas, como a histaminase, para combater os efeitos da histamina e de outras</p><p>substâncias envolvidas na inflamação durante as reações alérgicas. Os eosinófilos</p><p>também fagocitam complexos de antígeno-anticorpo e são efetivos contra determinados</p><p>helmintos (parasitas). Com frequência, uma contagem elevada de eosinófilos indica uma</p><p>condição alérgica ou uma infecção parasitária.</p><p>Nos locais de inflamação, os basófilos deixam os capilares, entram nos tecidos e liberam</p><p>grânulos, que contêm heparina, histamina e serotonina. Essas substâncias intensificam a</p><p>reação inflamatória e estão envolvidas em reações de hipersensibilidade (alérgicas). Os</p><p>basófilos assemelham-se quanto à sua função aos mastócitos, que são células do tecido</p><p>conjuntivo que se originam de células-tronco pluripotentes na medula óssea vermelha. À</p><p>semelhança dos basófilos, os mastócitos liberam substâncias envolvidas na inflamação,</p><p>incluindo heparina, histamina e proteases. Os mastócitos estão amplamente distribuídos</p><p>pelo corpo, em particular nos tecidos conjuntivos da pele e nas túnicas mucosas do</p><p>sistema respiratório e do canal alimentar.</p><p>Os linfócitos constituem os principais soldados nas batalhas do sistema linfático. A</p><p>maioria dos linfócitos movimenta-se continuamente entre os tecidos linfáticos, a linfa e o</p><p>sangue, passando apenas algumas horas no sangue de cada vez. Por conseguinte, apenas</p><p>uma pequena proporção dos linfócitos totais está presente no sangue em determinado</p><p>momento. Os três tipos principais de linfócitos são as células B, as células T e as células</p><p>natural killer. As células B são particularmente efetivas na destruição dos micróbios e na</p><p>inativação de suas toxinas. As células T atacam as células infectadas do corpo e as células</p><p>tumorais e são responsáveis pela rejeição de órgãos transplantados. As respostas imunes</p><p>realizadas pelas células B e pelas células T ajudam a combater a infecção e fornecem</p><p>proteção contra algumas doenças. As células natural killer atacam uma ampla variedade</p><p>de células infectadas do corpo e determinadas células tumorais.</p><p>Os monócitos levam mais tempo para alcançar o local de infecção do que os neutrófilos,</p><p>porém chegam em maiores números e destroem mais micróbios. Em sua chegada, os</p><p>monócitos aumentam de tamanho e diferenciam-se em macrófagos migratórios, que</p><p>removem os resíduos celulares e os micróbios por fagocitose depois de uma infecção.</p><p>Plaquetas: produzidos na medula óssea, a partir de células enormes, chamadas de</p><p>megacariócitos. As plaquetas são menores do que os eritrócitos, sem cor, e</p><p>As bordas do megacariócito soltam-se, formando fragmentos celulares, chamados de</p><p>plaquetas.</p><p>Plaquetas não possuem núcleo. Seu citoplasma contém mitocôndria, retículo</p><p>endoplasmático liso e numerosas vesículas ligadas à membrana, chamadas de grânulos,</p><p>que são preenchidos com uma variedade de citocinas e fatores de crescimento. Existem</p><p>ao menos três tipos diferentes de grânulos. Um tipo de grânulo contém mais de 280</p><p>diferentes proteínas. Você aprendeu sobre algumas dessas proteínas em outros contextos,</p><p>como o VEGF, que promove angiogênese, e as metaloproteinases de matriz (MMPs) (p.</p><p>74).</p><p>As plaquetas estão sempre</p><p>presentes no sangue e sua vida útil comum é de cerca de 10</p><p>dias. Elas são mais bem conhecidas por seu papel em ajudar a prevenir a perda de sangue,</p><p>contudo, recentemente, cientistas têm demonstrado que elas também agem como células</p><p>imunes e mediadores da resposta inflamatórias. Elas, aparentemente, auxiliam o sistema</p><p>imune a combater doenças infecciosas, como a malária, e podem contribuir para o</p><p>processo inflamatório da aterosclerose.</p><p>Para consertar uma ‘ruptura’: Primeiro, a pressão no vaso deve ser diminuída por tempo</p><p>suficiente para criar um tampão mecânico seguro na forma de um coágulo de sangue.</p><p>Uma vez que o coágulo está no lugar e a perda de sangue foi interrompida, os mecanismos</p><p>de reparo do corpo podem assumir o controle. Então, enquanto a ferida é reparada, as</p><p>enzimas gradualmente dissolvem o coágulo enquanto leucócitos fagocíticos ingerem e</p><p>destroem os detritos.</p><p>A vasoconstrição é rapidamente seguida pelo segundo passo, o bloqueio mecânico do</p><p>orifício por um tampão plaquetário solto. A formação do tampão inicia com a adesão</p><p>plaquetária, quando as plaquetas aderem ou são expostas ao colágeno na área danificada.</p><p>As plaquetas aderidas tornam--se ativas, liberando citocinas na área ao redor da lesão.</p><p>Esses fatores plaquetários reforçam a vasoconstrição local e ativam mais plaquetas, que</p><p>se agregam ou se ligam umas às outras para formar um tampão plaquetário solto.</p><p>Simultaneamente, o colágeno exposto e o fator tecidual (uma mistura de proteínas e</p><p>fosfolipídeos) inicia o terceiro passo, a formação de uma rede de proteína fibrina, que</p><p>estabiliza o tampão plaquetário para formar um coágulo. A fibrina é o produto final de</p><p>uma série de reações enzimáticas, denominada cascata da coagulação. Alguns fatores</p><p>químicos envolvidos na cascata da coagulação também promovem a adesão e a agregação</p><p>plaquetária na região danificada. Por fim, quando o vaso danificado é reparado, o coágulo</p><p>retrai quando a fibrina é lentamente dissolvida pela enzima plasmina. O corpo deve</p><p>manter o equilíbrio adequado durante a hemostasia. Pouca hemostasia permite</p><p>sangramento excessivo; muita cria trombos, coágulos sanguíneos que aderem a paredes</p><p>de vasos não danificados. Um trombo grande pode bloquear o lúmen do vaso e</p><p>interromper o fluxo sanguíneo.</p><p>Uma vez que a coagulação se inicia, o que a impede de continuar até toda a circulação</p><p>tenha sido coagulada? Dois mecanismos limitam a extensão da coagulação do sangue</p><p>dentro de um vaso: (1) inibição da adesão plaquetária e (2) inibição da cascata de</p><p>coagulação e produção de fibrina. fatores como a prostaciclina no endotélio do vaso</p><p>sanguíneo e no plasma asseguram que o tampão plaquetário fique restrito à área lesada.</p><p>Além disso, as células endoteliais liberam substâncias químicas, chamadas de</p><p>anticoagulantes, que impedem a coagulação. A maioria age bloqueando uma ou mais</p><p>reações da cascata da coagulação. O corpo produz dois anticoagulantes, heparina e</p><p>antitrombina III, as quais trabalham juntas para bloquear os fatores ativos IX, X, XI e XII.</p><p>A proteína C, outro anticoagulante do corpo, inibe os fatores de coagulação V e VIII.</p><p>3. Explicar os diferentes tipos de hemoglobina e sua estrutura</p><p>Por que a hemoglobina é um eficiente transportador de oxigênio? A resposta está na sua</p><p>estrutura molecular. A hemoglobina (Hb) é um tetrâmero de quatro cadeias proteicas</p><p>globulares (globinas), cada uma centrada em torno de um grupamento heme contendo</p><p>ferro. O átomo de ferro central de cada grupo heme pode ligar-se reversivelmente a uma</p><p>molécula de oxigênio. A interação ferro-oxigênio é uma ligação fraca que pode ser</p><p>facilmente rompida sem alterar a hemoglobina ou o oxigênio. Com quatro grupamentos</p><p>heme por molécula de hemoglobina, uma molécula de hemoglobina tem o potencial de</p><p>se ligar a quatro moléculas de oxigênio. A hemoglobina ligada ao oxigênio é conhecida</p><p>como oxi-hemoglobina (HbO2).</p><p>Além de sua função-chave no transporte de oxigênio e de dióxido de carbono, a</p><p>hemoglobina também desempenha uma função na regulação do fluxo sanguíneo e da</p><p>pressão arterial. O óxido nítrico (NO), um hormônio no estado gasoso produzido pelas</p><p>células endoteliais que revestem os vasos sanguíneos, liga-se à hemoglobina. Em algumas</p><p>circunstâncias, a hemoglobina libera NO. O NO liberado causa vasodilatação, um</p><p>aumento no diâmetro do vaso sanguíneo, que ocorre quando o músculo liso na parede do</p><p>vaso relaxa. A vasodilatação melhora o fluxo de sangue e aumenta o fornecimento de</p><p>oxigênio para as células situadas próximo ao local de liberação do NO. Como veremos</p><p>mais adiante, o NO é utilizado no tratamento da disfunção erétil.</p><p>A hemoglobina também transporta cerca de 23% do dióxido de carbono total, um produto</p><p>de degradação do metabolismo. (O dióxido de carbono remanescente é dissolvido no</p><p>plasma sanguíneo ou transportado na forma de íons bicarbonato.) O sangue que flui pelos</p><p>capilares sanguíneos capta o dióxido de carbono, e parte dele se combina com</p><p>aminoácidos na parte globina da hemoglobina. À medida que o sangue flui pelos pulmões,</p><p>o dióxido de carbono é liberado da hemoglobina e, em seguida, exalado.</p>