Aula 5 Metabolismo do glicogênio e Neoglicogênese

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<p>Prof. Dra Keny G. Tirapeli</p><p>GLICOGÊNESE E</p><p>GLICOGENÓLISE</p><p>RESUMO DAS VIAS METABÓLICAS DOS</p><p>CARBOIDRATOS</p><p>https://edisciplinas.usp.br/pluginfile.php/4146425/mod_resource/content/</p><p>1/Metabolismo%20do%20glicog%C3%AAnio.pdf</p><p>Glicogenól</p><p>ise</p><p>GLICOGÊNIO</p><p>• Polissacárideo bastante ramificado;</p><p>•Pouco solúvel (não provoca aumento</p><p>da pressão osmótica);</p><p>•Constituído exclusivamente por</p><p>glicose, unidas entre si por ligações</p><p>alfa 1,4 (cadeia linear) e alfa 1,6</p><p>(ramificações):</p><p>•Armazenado no fígado e músculo</p><p>(estoque de energia)</p><p>* ramificações encontradas a</p><p>cada 8-12 resíduos.</p><p>*</p><p>https://edisciplinas.usp.br/pluginfile.php/4146425/mod_resource/content/</p><p>1/Metabolismo%20do%20glicog%C3%AAnio.pdf</p><p>• Abundância de substrato (glicose);</p><p>• Elevados níveis de ATP (energia);</p><p>• Glicólise ativada;</p><p>• Glicogênese estimulada,</p><p>glicogenólise inibida.</p><p>Conceito:</p><p>SÍNTESE DO GLICOGÊNIO a partir</p><p>da UDP-glicose (uridina difosfato</p><p>glicose)</p><p>Ocorrem em todos os tecidos, mas especialmente no fígado e nos músculos</p><p>GLICOGENÓLISE</p><p>Conceito:</p><p>DEGRADAÇÃO DO</p><p>GLICOGÊNIO em glicose 6-</p><p>fosfato e/ou glicose</p><p>Ocorre quando a</p><p>glicemia está baixa ou</p><p>quando há necessidade</p><p>de energia para o</p><p>exercício físico.</p><p>A rota metabólica que mobiliza o glicogênio armazenado (glicogenólise)</p><p>NÃO é uma simples reversão da rota de síntese do glicogênio (glicogênese)</p><p>Ocorrem em todos os tecidos, mas especialmente no fígado e nos músculos</p><p>• Jejum ou exercício intenso</p><p>• Escassez de substrato (glicose);</p><p>• Diminuição dos níveis de ATP</p><p>(energia);</p><p>• Glicólise inativa;</p><p>• Glicogênese inibida,</p><p>glicogenólise estimulada;</p><p>• Aumento da contração do</p><p>músculo estimula a</p><p>glicogenólise</p><p>GLICOGENÓLISE</p><p>VARIA NO SANGUE DE ACORDO COM</p><p>AS REFEIÇÕES; AUMENTADOS APÓS</p><p>AS REFEIÇÕES E LOGO APÓS</p><p>DIMINUEM LENTAMENTE À MEDIDA</p><p>QUE A GLICOSE DO SANGUE DIMINUI.</p><p>C</p><p>o</p><p>n</p><p>te</p><p>ú</p><p>d</p><p>o</p><p>d</p><p>e</p><p>g</p><p>li</p><p>c</p><p>o</p><p>g</p><p>ê</p><p>n</p><p>io</p><p>n</p><p>o</p><p>f</p><p>íg</p><p>a</p><p>d</p><p>o</p><p>Café da</p><p>manhã</p><p>JantarAlmoço</p><p>8h Meio-dia 16h 20h 4h 8hMeia-noite</p><p>Sono  glicogenólise</p><p>estimulada  jejum</p><p>• DEGRADAÇÃO DO</p><p>GLICOGÊNIO:</p><p>• DESLIGAMENTO DAS</p><p>LIGAÇÕES GLICOSÍDICAS</p><p>ENTRE MOLÉCULAS DE</p><p>GLICOSE, GERANDO</p><p>GLICOSE.</p><p>• ACONTECE EM MOMENTOS</p><p>EM QUE O CORPO</p><p>NECESSITA DE ENERGIA</p><p>(GERALMENTE NO JEJUM).</p><p>QUAL É A FUNÇÃO DO GLICOGÊNIO</p><p>HEPÁTICO E MUSCULAR?</p><p>• NO FÍGADO RESERVA PARA A MANUTENÇÃO DAS</p><p>CONCENTRAÇÕES DE GLICOSE NO SANGUE  MANUTENÇÃO DA</p><p>GLICEMIA (POR CERCA DE 12-24 HORAS)</p><p>• RESERVA DE COMBUSTÍVEL PARA A PRODUÇÃO DE ATP PARA O</p><p>ORGANISMO TODO.</p><p>• NOS MÚSCULOS  RESERVA DE COMBUSTÍVEL PARA</p><p>PRODUÇÃO DE ATP PARA O PRÓPRIO MÚSCULO  CONTRAÇÃO</p><p>MUSCULAR</p><p>• NÃO TEM A ENZIMA GLICOSE 6-FOSFATASE QUE CONVERTE A GLICOSE-</p><p>6-FOSFATO EM GLICOSE LIBERADA NO SANGUE (ENZIMA APENAS</p><p>ENCONTRADA NO FÍGADO, NOS RINS E NO INTESTINO)</p><p>• A MAIOR PARTE DA GLICOSE 6-FOSFATO FORMADA PELA</p><p>GLICOGENÓLISE É CATABOLIZADA, SOFRENDO GLICÓLISE NO PRÓPRIO</p><p>MÚSCULO, NÃO É IMPORTANTE PARA A MANUTENÇÃO DA GLICEMIA</p><p>DURANTE O JEJUM</p><p>RESUMO DAS REAÇÕES DA</p><p>GLICOGÊNESE</p><p>GLICOGÊNESE</p><p>GLICOGENINA</p><p>A Glicogênio sintase necessita</p><p>de um “primer”, que contém</p><p>mais de quatro moléculas de</p><p>glicose.</p><p>A proteína Glicogenina é a</p><p>responsável pela formação</p><p>desta pequena cadeia. A ela se</p><p>liga o primeiro resíduo de</p><p>glicose</p><p>A Glicogênio sintase se liga à</p><p>cadeia de glicogenina</p><p>estendendo a cadeia.</p><p>GLICOGÊNESE</p><p>As moléculas de glicogênio crescem por</p><p>transferência de resíduos de glicose</p><p>através da ação da enzima glicogênio-</p><p>sintase</p><p>O doador da glicose é o UDP-glicose</p><p>que se forma a partir da glicose 1-</p><p>fosfato.</p><p>A glicose-1-fosfato é obtida pela</p><p>transformação da glicose-6-fosfato.</p><p>ocorre no citosol e</p><p>requer energia suprida</p><p>pelo ATP para fosforilar</p><p>a glicose e da uridina</p><p>trifosfato (UTP)</p><p>Etapas/reações da glicogênese:</p><p>• Síntese de um primer para iniciar a</p><p>síntese do glicogênio – Glicogenina</p><p>• Síntese de UDP-glicose;</p><p>• Alongamento das cadeias de</p><p>glicogênio;</p><p>• Formação de ramificações no</p><p>glicogênio.</p><p>GLICOGÊNESE</p><p>As ramificações aumentam a velocidade da síntese e</p><p>degradação do glicogênio (AUMENTAM A</p><p>SOLUBILIDADE DO GLICOGÊNIO)</p><p>Esse tipo de ligação não é catalisada pela enzima</p><p>glicogênio sintase</p><p>Reação catalisada pela Enzima ramificadora</p><p>Além das ligações glicosídicas α-1,4, o</p><p>glicogênio apresenta ligações glicosídicas α-1,6,</p><p>presentes nas ramificações do glicogênio.</p><p>ENZIMA RAMIFICADORA</p><p>GLICOGÊNESE</p><p>Glicose</p><p>Hexoquinase = glicoquinase (fígado)</p><p>primer, que na ausência de glicogênio, pode</p><p>servir como molécula aceptora de resíduos de</p><p>glicose da UDP-glicose</p><p>É a responsável por fazer as ligações α 1,4 no glicogênio (ligações lineares). No entanto, não consegue</p><p>iniciar a síntese das cadeias de glicose livre como um aceptor de molécula de glicose da UDP-glicose. Só</p><p>consegue alongar as cadeias de glicose já existentes através das ligações glicosídicas</p><p>1º</p><p>2º</p><p>3º</p><p>4º</p><p>5º</p><p>GLICOGENÓLISE</p><p>A GLICOGÊNIO FOSFORILASE VAI</p><p>RETIRANDO GLICOSE 1-FOSFATO</p><p>ATÉ SOBRAR UMA CADEIA COM</p><p>CERCA DE 4 RESÍDUOS</p><p>(DEXTRINAS LIMITE) QUE SÃO</p><p>SUBSTRATOS PARA AS ENZIMAS</p><p>DESRAMIFICADORAS</p><p>GLICOGENÓLISE</p><p>• REAÇÕES</p><p>•ENCURTAMENTO DAS CADEIAS DE</p><p>GLICOGÊNIO;</p><p>•REMOÇÃO DAS RAMIFICAÇÕES DA MOLÉCULA</p><p>DO GLICOGÊNIO;</p><p>•CONVERSÃO DA GLICOSE 1-FOSFATO EM</p><p>GLICOSE 6-FOSFATO;</p><p>•CONVERSÃO DA GLICOSE 6-FOSFATO EM</p><p>GLICOSE.</p><p>Iniciada pela degradação do glicogênio em</p><p>glicose 1-fosfato, obtido pela quebra das</p><p>ligações glicosídicas αlfa-1,4 e αlfa-1,6.</p><p>GLICOGENÓLISE</p><p>• Glicogênio fosforilase: catalisa a remoção</p><p>sequencial de glicoses a partir das extremidades</p><p>do glicogênio; adiciona a molécula de fosfato nas</p><p>moléculas que formam o glicogênio.</p><p>• OBS: A clivagem de uma ligação pela adição de</p><p>fosfato (Pi) é dita fosforólise.</p><p>• É necessário a desramificação para</p><p>a degradação do glicogênio→</p><p>reação catalisada pela enzima α-1,6-</p><p>glicosilase</p><p>GLICOGENÓLISE</p><p>• GLICOGÊNIO FOSFORILASE</p><p>• cliva as ligações glicosídicas alfa-</p><p>1,4 nas extremidades das cadeias do</p><p>glicogênio até chegar em um ponto</p><p>de ramificação, sendo a estrutura</p><p>resultante uma dextrina limite</p><p>(sequência de 4 unidades glicosil em</p><p>cada cadeia);</p><p>• ENZIMAS DE DESRAMIFICAÇÕES</p><p>• removem os resíduos de glicose</p><p>aderidos a uma ramificação;</p><p>quebrando as ramificações a glicose</p><p>fica livre.</p><p>• CONVERSÃO DE GLICOSE 1-FOSFATO</p><p>EM GLICOSE 6-FOSFATO</p><p>• a glicose 1-fosfato produzida pela</p><p>glicogênio fosforilase é convertida em</p><p>glicose 6-fosfato pela</p><p>fosfoglicomutase</p><p>GLICOGENÓLISE</p><p>Cliva as ligações glicosídicas ALFA-1,4 nas</p><p>extremidades das cadeias do glicogênio até chegar em</p><p>um ponto de ramificação, sendo a estrutura</p><p>resultante uma dextrina limite (sequência de 4</p><p>unidades glicosil em cada cadeia);</p><p>Enzimas de desramificações:</p><p>oligo-glucantransferase remove os três resíduos</p><p>glicosil aderidos a uma ramificação;</p><p>amilo-α-(1,6)-glicosidase quebra as ramificações</p><p>deixando a glicose livre.</p><p>Degrada uma pequena quantidade de</p><p>glicogênio continuamente</p><p>• CONVERSÃO DE GLICOSE 1-FOSFATO EM GLICOSE 6-FOSFATO</p><p>• A GLICOSE 1-FOSFATO PRODUZIDA PELA GLICOGÊNIO</p><p>FOSFORILASE É CONVERTIDA EM GLICOSE 6-FOSFATO PELA</p><p>FOSFOGLICOMUTASE, QUE SERÁ TRANSFORMADA EM</p><p>GLICOSE ATRAVÉS DA GLICOSE 6-FOSFATASE (FÍGADO)</p><p>METABOLISMO DO GLICOGÊNIO</p><p>ENZIMAS CHAVES DA</p><p>GLICOGÊNESE E GLICOGENÓLISE</p><p>REGULAÇÃO HORMONAL</p><p>DA GLICOGÊNESE E GLICOGENÓLISE</p><p>• GLUCAGON (FÍGADO) E ADRENALINA</p><p>(MÚSCULO E FÍGADO)  JEJUM E</p><p>ESTRESSE</p><p>• INATIVAM A ENZIMA GLICOGÊNIO</p><p>SINTASE  INIBEM A SÍNTESE DO</p><p>GLICOGÊNIO:</p><p>• INIBEM A GLICOGÊNESE</p><p>• ESTIMULA A GLICOGENÓLISE</p><p>• INSULINA  ESTADO ALIMENTADO</p><p>(PÓS-PRANDIAL)</p><p>• ESTIMULA A ENZIMA GLICOGÊNIO</p><p>SINTASE  ATIVANDO A SÍNTESE DO</p><p>GLICOGÊNIO:</p><p>• ESTIMULA A GLICOGÊNESE;</p><p>• INIBE A GLICOGENÓLISE</p><p>REGULAÇÃO HORMONAL</p><p>GLICOGÊNESE E GLICOGENÓLISE –</p><p>Reação de Luta e</p><p>fuga</p><p>Disponibilizar</p><p>energia rápida</p><p>DOENÇAS DE DEPÓSITO DO GLICOGÊNIO</p><p>DOENÇAS GENÉTICAS QUE RESULTAM DE DEFEITO EM</p><p>UMA DAS ENZIMAS NECESSÁRIAS PARA SÍNTESE E</p><p>DEGRADAÇÃO DO GLICOGÊNIO</p><p>• DEPENDENDO DAS ENZIMAS</p><p>ACOMETIDAS PODE SER</p><p>OBSERVADO:</p><p>• FORMAÇÃO DE GLICOGÊNIO COM</p><p>ESTRUTURA ANORMAL;</p><p>• ACÚMULO DE QUANTIDADES</p><p>EXCESSIVAS</p><p>DE GLICOGÊNIO</p><p>NORMAL EM TECIDOS ESPECÍFICOS.</p><p>• Síntese de glicose a partir de substâncias não-carboidratos</p><p>• Síntese da glicose a partir do piruvato - utiliza várias enzimas</p><p>da GLICÓLISE</p><p>• “Nova formação de açúcar”;</p><p>• Via ANABÓLICA que mantém a glicemia mesmo quando os</p><p>estoques de glicogênios foram exauridos;</p><p>• Fonte constante de glicose no sangue é uma necessidade para</p><p>a vida humana</p><p>• Fonte constante de glicose no sangue é uma necessidade para</p><p>a vida humana</p><p>• A glicogenólise (degradação do glicogênio) hepática supre a</p><p>necessidade de glicose por 10 a 18 horas na ausência de uma</p><p>ingesta de carboidrato da dieta, mas, durante o jejum</p><p>prolongado os depósitos de glicogênio hepático são exauridos</p><p>(esgotados)</p><p>• Principais Substratos: LACTATO, GLICEROL E</p><p>AMINOÁCIDOS GLICOGÊNICOS (exceto leucina e</p><p>lisina)</p><p>• Ocorre no citosol</p><p>• Principais Substratos: LACTATO, GLICEROL E</p><p>AMINOÁCIDOS GLICOGÊNICOS (exceto leucina e</p><p>lisina)</p><p>• De onde vem esses substratos?</p><p>É liberado durante a hidrólise de</p><p>triacilglicerídeos (3 ácidos graxos +</p><p>glicerol) no tecido adiposo</p><p>• São enviados ao sangue até o</p><p>fígado;</p><p>• Então o glicerol é fosforilado à</p><p>glicerol fosfato (glicerol-quinase)</p><p>• Glicerol fosfato é oxidado pela</p><p>glicerol-fosfato-desidrogenase</p><p>em diidroxiacetona fosfato, um</p><p>intermediário da glicólise;</p><p>Substratos para a gliconeogênese:</p><p>Glicerol</p><p>• Pode ser convertido em</p><p>piruvato entrando no</p><p>ciclo de Krebs;</p><p>• Piruvato é convertido</p><p>em oxaloacetato →</p><p>convertido em</p><p>fosfoenolpiruvato</p><p>(reação reversível</p><p>comum da glicólise) </p><p>consegue formar glicose</p><p>Substratos para a gliconeogênese: Lactato</p><p>Glicólise</p><p>Ciclo de Cori</p><p>Gliconeogênese</p><p>condição necessária</p><p>para o intercâmbio</p><p>de glicose entre</p><p>fígado e músculo</p><p>O músculo, trabalhando em intensa anaerobiose gera lactato, que não</p><p>consegue reverter a glicose em velocidade suficiente. sendo lançado</p><p>para a circulação para ser captado pelo fígado. Ali, através da</p><p>gliconeogênese, será reconvertido em glicose e retorna ao sangue</p><p>para atender as necessidades energéticas.</p><p>Hidrólise das proteínas teciduais</p><p>liberam aminoácidos: fonte de</p><p>glicose no jejum</p><p>• Oriundos do metabolismo de</p><p>aminoácidos glicogênicos </p><p>capazes de formar glicose;</p><p>• Entram no ciclo de Krebs e</p><p>produzem o oxaloacetato;</p><p>• Oxaloacetato  precursor</p><p>direto do fosfoenolpiruvato →</p><p>substrato para a gliconeogênese.</p><p>Substratos para a gliconeogênese: Aminoácidos</p><p>Apenas os aminoácidos glicogênicos são capazes</p><p>de originar glicose pela gliconeogênese</p><p>aminoácidos cetogênicos</p><p>originarão corpos</p><p>cetônicos (fonte</p><p>alternativa de energia na</p><p>ausência de glicose)</p><p>Não tem como o ácido</p><p>graxo ser precursor da</p><p>formação de glicose na</p><p>gliconeogênese</p><p>Apenas o glicerol, que</p><p>faz parte dos</p><p>triglicerídeos podem</p><p>ser convertidos em</p><p>glicose.</p><p>• Tecidos que utilizam glicose</p><p>como única fonte de energia:</p><p>• Cérebro</p><p>• Eritrócitos</p><p>• Medula renal</p><p>• Cristalino</p><p>• Córnea</p><p>• Testículos</p><p>• Músculo em</p><p>exercício</p><p>• Em animais ocorre</p><p>principalmente no fígado,</p><p>mas excepcionalmente no</p><p>córtex renal;</p><p>• Em situações em que não há aporte suficiente de glicose,</p><p>inclusive a partir de seus estoques é necessário um método</p><p>para sintetizar glicose a partir de precursores que não sejam</p><p>carboidratos:</p><p>Jejum prolongado</p><p>Período entre as</p><p>refeições</p><p>Exercício</p><p>vigoroso</p><p>Requer em média 120g de glicose por dia</p><p>Mantém a síntese sustentada de glicose durante jejum</p><p>prolongado e exercício intenso, mas não é uma fonte de</p><p>produção rápida de glicose para o sangue</p><p>Fontes de glicose</p><p>• Principais fontes de glicose:</p><p>• Alimentação</p><p>• Glicogenólise</p><p>• Gliconeogênese</p><p>o Ocorre no citosol.</p><p>Jejum prolongado=glicogênio</p><p>hepático satisfaz necessidades</p><p>energéticas por 10 a 18 horas</p><p>Glicólise: glicose→ piruvato</p><p>Gliconeogênese: piruvato→ glicose</p><p>Vias contrárias e inversas???</p><p>Três reações da Glicólise são irreversíveis.</p><p> Hexoquinase (ou Glicoquinase)</p><p> Fosfofrutoquinase</p><p> Piruvato quinase.</p><p>Esses passos devem então ser contornados na Gliconeogênese.</p><p>Vários passos são</p><p>compartilhados com a via</p><p>glicolítica</p><p>exoquinase</p><p>fosfofrutoquinase</p><p>piruvatoquinase</p><p>Glicólise Gliconeogênese</p><p>3 reações são irreversíveis</p><p>e, portanto, precisam ser</p><p>desviadas</p><p>Piruvato carboxinase</p><p>Piruvato carboxilase</p><p>GLICÓLISE</p><p>Fosfoenolpiruvato → Piruvato</p><p>Piruvato quinase</p><p>ADP ATP</p><p>GLICONEOGÊNESE</p><p>Piruvato + CO2 +ATP + H2O → Oxaloacetato + ADP + Pi</p><p>Piruvato carboxilase</p><p>Oxaloacetato + GTP → Fosfoenolpiruvato + CO2 + GDP</p><p>Piruvato carboxinase</p><p>Carboxilação do</p><p>piruvato</p><p>GLICÓLISE</p><p>Frutose 6-fosfato → frutose 1,6 bisfosfato</p><p>fosfofrutoquinase</p><p>ATP ADP</p><p>GLICONEOGÊNESE</p><p>frutose 1,6 bisfosfato + H2O → Frutose 6-fosfato + Pi</p><p>Frutose 1,6-difosfatase</p><p>Descarboxilação do</p><p>oxaloacetato citosólico</p><p>Glicólise</p><p>Glicose → glicose 6-fosfato</p><p>exoquinase</p><p>ATP ADP</p><p>Gliconeogênese</p><p>Glicose 6-fosfato + H2O → Glicose + Pi</p><p>Glicose 6-fosfatase</p><p>Desfosforilação da frutose</p><p>1,6-difosfato</p><p>Regulação da gliconeogênese</p><p>– Glucagon circulante elevado (jejum)  aumenta</p><p>gliconeogênese</p><p>– reduz o nível da frutose 2,6-difosfato ativação da</p><p>frutose 1,6 difosfotase (enzima da gliconeogênese)</p><p>inibe e fosfofrutoquinase 1 (enzima da glicólise);</p><p>– Glucagon diminui a ativação da piruvatoquinase (enzima</p><p>da glicólise) assim, diminui a conversão de</p><p>fosfoenolpiruvato em piruvato  estimulando a</p><p>gliconeogênese;</p><p>• Disponibilidade de substratos gliconeogênicos</p><p>– Aminoácidos glicogênicos  influenciam a velocidade da</p><p>síntese hepática (do fígado) de glicose;</p><p>– Aumentados no jejum  onde níveis diminuídos de</p><p>insulina favorecem a mobilização de aminoácidos das</p><p>proteínas do músculo e fornecem os esqueletos</p><p>carbônicos para a gliconeogênese.</p><p>Jejum noturno</p><p>• No jejum noturno há uma diminuição dos níveis de glicose</p><p>sanguínea circulante (glicemia);</p><p>• Para impedir alterações e hipoglicemia, vias</p><p>hiperglicemiantes são ativadas pelo glucagon;</p><p>• Primeiramente, como fonte de disponibilidade rápida de</p><p>glicose é observado a glicogenólise (quebra do glicogênio)</p><p>hepática;</p><p>• Em seguida, quando os estoques são esgotados são ativados</p><p>a formação de glicose pelos precursores não glicídicos, ou</p><p>seja, a gliconeogênese é estimulada;</p><p>• Assim o organismo mantem a glicemia até que haja a ingesta</p><p>de carboidratos e aumente a disponibilidade de glicose.</p>