FARMACOLOGIA GERAL Parte 2 ap1

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<p>FARMACOLOGIA GERAL</p><p>Unidade Curricular 01 – EP1 (Parte II)</p><p>Objetivos de Aprendizado:</p><p>● Revisar os princípios farmacocinéticos</p><p>● Aplicação de conceitos farmacocinéticos em casos clínicos</p><p>Observe a bula abaixo e responda as questões a seguir:</p><p>Princípio Ativo Diclofenaco potássico</p><p>Medicamentos genéricos Diclofenaco potássico (Abbott); Diclofenaco potássico (Apotex);</p><p>Diclofenaco potássico (Biosintética); Diclofenaco potássico (Brainfarma); Diclofenaco</p><p>potássico (EMS); Diclofenaco potássico (Medley); Diclofenaco potássico (Mepha);</p><p>Diclofenaco potássico (Neovita); Diclofenaco potássico (Novartis); Diclofenaco potássico</p><p>(Ranbaxy); Diclofenaco potássico (Teuto) Outros medicamentos com o mesmo princípio</p><p>ativo Cataflex (Cifarma); Cataren (Quimioterapia); Cinaflan (Brasterápica); Clofenak</p><p>(Medley); Decorfen (Greenpharma); Deltaren (Delta); DicloP (União Quimica); Diclofen</p><p>(Pharmacia); Diclonil (Hertz); Dicloton (Royton); Dkaflan (Ariston); Dorflan (Cazi);</p><p>Doriflan (Luper); Fenaflan (Teuto); Fisioren (Ducto); Flanakin (Kinder); Flogan (Merck</p><p>S.A.); Flogonac (Haller); Genofenac (Genoma); InflarenK (Cibran); Itafen (Itafarma);</p><p>Lafepe-Diclofenaco potássico (Lafepe); Lasaflan (Lasa); Lisopan (Laboris); Neotaflan (Neo</p><p>Química); Poltax (Geolab); Probenxil (Cimed); Reumadil (Herald´s do Brasil); Tricin</p><p>(Catarinense); Voltrix (Bunker)</p><p>INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE</p><p>CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS</p><p>Farmacocinética</p><p>Absorção</p><p>A absorção inicia-se imediatamente após a administração intramuscular. Em média 80% da</p><p>concentração plasmática máxima média é obtida em 10 minutos após a administração. Como</p><p>aproximadamente metade do diclofenaco é metabolizado durante sua primeira passagem pelo</p><p>fígado (efeito de "primeira passagem"), a área sob a curva de concentração (AUC) após</p><p>administração retal ou oral é cerca de metade daquela observada com uma dose parenteral</p><p>equivalente e a Cmax (concentração plasmática máxima) é 60% maior na administração</p><p>parenteral em doses equivalentes. A quantidade absorvida é linearmente proporcional ao</p><p>tamanho da dose.</p><p>O comportamento farmacocinético não se altera após administrações repetidas. Não ocorre</p><p>acúmulo desde que sejam observados os intervalos de dosagem recomendados.</p><p>Distribuição</p><p>99,7% do diclofenaco liga-se a proteínas séricas, predominantemente à albumina (99,4%). O</p><p>volume de distribuição aparente calculado é de 0,12-0,17 L/kg. O diclofenaco penetra no</p><p>fluído sinovial, onde as concentrações máximas são medidas de 2-4 horas após serem</p><p>atingidos os valores de pico plasmático. A meia-vida aparente de eliminação do fluido</p><p>sinovial é de 3-6 horas. Duas horas após atingidos os valores de pico plasmático, as</p><p>concentrações da substância ativa já são mais altas no fluido sinovial que no plasma,</p><p>permanecendo mais altas por até 12 horas.</p><p>Biotransformação</p><p>A biotransformação do diclofenaco ocorre parcialmente por glicuronidação da molécula</p><p>intacta, mas principalmente por hidroxilação e metoxilação simples e múltipla, resultando em</p><p>vários metabólitos fenólicos (3'-hidroxi-, 4'-hidroxi-, 5-hidroxi-, 4',5-dihidroxi- e 3'-hidroxi-</p><p>4'-metoxidiclofenaco), a maioria dos quais são convertidos a conjugados glicurônicos. Dois</p><p>desses metabólitos fenólicos são biologicamente ativos, mas em extensão muito menor que o</p><p>diclofenaco .</p><p>Eliminação</p><p>O clearance (depuração) sistêmico total do diclofenaco do plasma é de 263 ± 56 mL/min</p><p>(valor médio ± DP). A meia vida terminal no plasma é de 1-2 horas. Quatro dos metabólitos,</p><p>incluindo os dois ativos, também têm meia-vida plasmática curta de 1-3 horas. Um</p><p>metabólito, 3'-hidroxi-4'metoxi-diclofenaco, tem meia-vida plasmática mais longa.</p><p>Entretanto, esse metabólito é virtualmente inativo. Cerca de 60% da dose administrada é</p><p>excretada na urina como conjugado glicurônico da molécula intacta e como metabólitos, a</p><p>maioria dos quais são também convertidos a conjugados glicurônicos. Menos de 1% é</p><p>excretado como substância inalterada. O restante da dose é eliminada como metabólitos</p><p>através da bile nas fezes.</p><p>Características em pacientes</p><p>Não foram observadas diferenças idade-dependentes relevantes na absorção, metabolismo ou</p><p>excreção do fármaco. Em pacientes com insuficiência renal não se pode inferir, a partir da</p><p>cinética de dose-única, o acúmulo da substância ativa inalterada quando se aplica o esquema</p><p>normal de dose. A um clearance de creatina < 10 mL/min, os níveis plasmáticos de steady-</p><p>state (estado de equilíbrio) calculados dos hidróxi metabólitos são cerca de 4 vezes maiores</p><p>que em indivíduos normais. Entretanto, os metabólitos são, ao final, excretados através da</p><p>bile. Em pacientes com hepatite crônica ou cirrose não-descompensada, a cinética e</p><p>metabolismo do diclofenaco é a mesma que em pacientes sem doença hepática.</p><p>QUESTÕES</p><p>1. Assinale com (F), para as questões falsas e com (V), para as questões verdadeiras</p><p>(concordando com a bula acima).</p><p>1. (F) O diclofenaco potássico não sofre biotransformação pré-sistêmica.</p><p>2. (F) O fármaco é completamente absorvido após administração oral.</p><p>3. (V) Predomina a reação de conjugação com o ácido glicurônico na inativação do fármaco.</p><p>4. (F) Grande parte do fármaco se encontra livre no plasma.</p><p>5. (F) A biodiponibilidade observada numa forma parenteral deverá ser semelhante a</p><p>observada enteralmente.</p><p>6. (F) O fármaco é todo inativado pela metabolização numa primeira passagem pelo fígado.</p><p>7. (V) O fármaco é bem absorvido no intestino.</p><p>8. (V) O metabólito, 3'-hidroxi-4'-metoxi-diclofenaco, é responsável por parte do efeito</p><p>farmacológico.</p><p>9. (F) Grande parte do fármaco é eliminado na sua forma inalterada.</p><p>10. (F) O fígado representa papel secundário na alteração estrutural do fármaco.</p><p>11. (F) O fármaco deixa o espaço vascular facilmente.</p><p>12. (V) Em pacientes com insuficiência renal, deve-se administrar doses menores do fármaco,</p><p>pois verifica-se um acúmulo da substância ativa inalterada em um esquema normal de dose.</p><p>13. (F) Pacientes com desnutrição protéica grave, podem receber doses habituais de</p><p>diclofenaco potássico.</p><p>14. (V) O diclofenaco potássico não é uma pró-droga, mas após metabolização são formados</p><p>metabólitos ativos.</p><p>15. (V) A indução enzimática, pode diminuir o t ½ vida do fármaco.</p><p>16. (F) Administração do fármaco na presença de alimento, aumenta a biodisponibilidade do</p><p>fármaco.</p><p>17. (F) Não existe necessidade de fazer ajuste de dose do fármaco em pacientes com doenças</p><p>hepáticas, pois a velocidade de metabolização é a mesma em pacientes sem a doença</p><p>hepática.</p><p>18. (V) Uma hiperproteinemia acentuada pode aumentar o t ½ vida do fármaco.</p><p>19. (F) O diclofenaco potássico, atravessa facilmente a barreira-hemato-encefálica.</p><p>20. (V) Após doses repetidas de diclofenaco potássico, o fármaco tende a se acumular no</p><p>organismo</p><p>2. As curvas A, B e C representam o perfil da concentração plasmática de um fármaco, obtida</p><p>após a administração em dose única.</p><p>Em relação às vias de administração:</p><p>(A) a curva B é típica de um medicamento administrado por via endovenosa.</p><p>(B) a curva A indica que o medicamento foi administrado por via oral.</p><p>(C) curva C é típica de medicamento administrado por via intramuscular e a curva B é típica</p><p>de medicamento administrados por via oral.</p><p>(D)) a curva B é típica de medicamento administrado por via intramuscular e a curva C</p><p>é típica de medicamento administrados por via oral.</p><p>(E) curva A é típica de medicamento administrado por via intramuscular e a curva C é típica</p><p>de medicamento administrados por via oral.</p><p>3. Quatro alunos de pós-graduação constituintes de uma equipe de pesquisadores na área de</p><p>farmacocinética clínica observam os efeitos do pH na absorção da Estricnina. A Estricnina é</p><p>uma base fraca de pKa = 8,0, utilizada atualmente em pesquisa laboratorial como agente</p><p>tóxico, pois aparece embalada como veneno para ratos. Neste experimento os</p><p>acadêmicos</p><p>procederam a amarradura de piloro no animal I e administraram pela via oral a solução de</p><p>Estricnina, quantificando o fração biodisponível duas horas após o experimento. No animal II</p><p>fora exposto cirurgicamente o duodeno e administrado diretamente na luz intestinal a solução</p><p>de Estricnina quantificando a fração biodisponível duas horas após o experimento. Pergunta-</p><p>se: (valor total da questão = 3.0)</p><p>a) – Como provavelmente ocorrerá quantitativamente a absorção da Estricnina no estômago</p><p>(pH = 2.0) e no duodeno (pH = 6.0)?</p><p>pka=pH+logFI/FNI pka=pH+logFI/FNI</p><p>8.0=2.0+logFI/FNI 8.0=6.0+logFI/FNI</p><p>8.0-2.0= logFI/FNI 8.0-6.0=logFI/FNI</p><p>6.0=logFI/FNI 2.0=logFI/FNI</p><p>10⁶ = FI/FNI 102 = FI/FNI</p><p>1000000FI/FNI 100 FI/FNI</p><p>b)– Em qual das vias de administração utilizadas proporcionará provavelmente a maior fração</p><p>biodisponível da droga? Justifique.</p><p>No Ph=6.0 que foi cirurgicamente posto no duodeno, pois serão 100FI/FNI. No caso por</p><p>que mais medicamento menos a sua eficácia.</p><p>c)– Caso a droga sofresse intenso metabolismo pré-sistêmico isto afetaria a sua</p><p>biodisponibilidade? Justifique.</p><p>Sim, por que o ficado não metaboliza é o que sobra para o fármaco fazer efeito.</p><p>d)– Quais fatores poderiam implicar em uma eventual redução na absorção da droga pelo</p><p>tubo digestivo? (cite e explique 03 fatores).</p><p>A absorção e a biodisponibilidade do medicamento podem ser afetadas pela presença de</p><p>alimentos, outros medicamentos e problemas digestivos. Por exemplo, os alimentos com</p><p>alto teor de fibra e suplementos de cálcio podem se ligar a um medicamento e evitar a</p><p>sua absorção.</p><p>A absorção do medicamento pode ser reduzida em caso de diarreia ou administração de</p><p>laxantes, que aceleram a passagem de substâncias pelo trato digestivo. Uma extração</p><p>cirúrgica de partes do trato digestivo (como o estômago ou o cólon) também pode afetar</p><p>a absorção de medicamentos.</p><p>O local em que um produto farmacêutico fica armazenado e o período de</p><p>armazenamento pode afetar sua biodisponibilidade. O medicamento de alguns produtos</p><p>se deteriora e se torna ineficaz ou nocivo, caso estes sejam armazenados de forma</p><p>inadequada ou por um período muito prolongado. Por isso, alguns produtos devem ser</p><p>armazenados em refrigerador ou em um local fresco, seco ou ao abrigo da luz. As</p><p>orientações de armazenamento e datas de vencimento devem ser rigorosamente</p><p>respeitadas (cumpridas) em todos os momentos.</p><p>e)– Independente da fração ionizável de uma droga diretamente relacionada com o pH, em</p><p>qual local do tubo digestivo a absorção seria maior: Estômago ou Duodeno? Justifique.</p><p>Duodeno</p><p>O intestino delgado tem a área de superfície mais ampla para a absorção de fármacos</p><p>no trato gastrointestinal, sendo suas membranas mais permeáveis que as do estômago.</p><p>Por essas razões, a maioria dos fármacos é absorvida, principalmente, no intestino</p><p>delgado, e os ácidos, apesar da capacidade de atravessar membranas prontamente por</p><p>serem fármacos não ionizados, são absorvidos mais rapidamente no intestino do que no</p><p>estômago. O pH no lúmen é 4 a 5 no duodeno, mas se torna progressivamente mais</p><p>alcalino, aproximando-se a 8 na porção mais distal do íleo. A flora gastrointestinal pode</p><p>reduzir a absorção. A diminuição do fluxo sanguíneo (p. ex., no choque) pode reduzir o</p><p>gradiente de concentração através da mucosa intestinal e reduzir a absorção pela</p><p>difusão passiva.</p><p>f) – Considerando que uma droga administrada pela via oral é absorvida principalmente por</p><p>difusão passiva no tubo digestivo, cite e explique 04 característica essenciais que e o fármaco</p><p>deve possuir para que seja absorvido adequadamente:</p><p>O índice de difusão é diretamente proporcional ao gradiente, mas também depende de</p><p>solubilidade lipídica, tamanho e grau de ionização da molécula e da área da superfície</p><p>de absorção. Como a membrana celular é lipoide, os fármacos solúveis em lipídios</p><p>difundem-se de modo mais rápido. As moléculas menores tendem a penetrar pelas</p><p>membranas mais rapidamente que as maiores.</p><p>4. Para a realização do exercício proposto, utilize a tabela abaixo:</p><p>Fármaco % de ligação as proteínas plasmáticas</p><p>A 90%</p><p>B 95%</p><p>C 20%</p><p>a) Considerando as drogas acima como antimicrobianos, qual deles seria, por razões</p><p>farmacocinéticas, o mais eficaz em meningite? Justifique sua resposta.</p><p>A droga C, pois precisa ter ação rápida, interferindo na parede celular das bactérias.</p><p>b) Qual dos fármacos entre B e C tende a permanecer maior tempo no organismo e qual</p><p>apresenta o efeito terapêutico mais rápido? Explique.</p><p>Fármaco B tem que permanecer mais tempo no organismo, pois tem apenas 5% de sua</p><p>forma livre e 95% vai ficar ligado a proteína.</p><p>Fármaco C tem efeito mais rápido pois tem 80% de sua forma livre.</p><p>c) Explique qual a repercussão farmacocinética esperada, caso seu paciente realize tratamento</p><p>com o fármaco A a quatro meses e passe a utilizar concomitantemente o fármaco B?</p><p>Tanto o fármaco A e o fármaco B irá fazer praticamente o mesmo efeito, pois em sua</p><p>forma livre contém 10% e 5%. Seu efeito terapêutico utilizando concomitantemente os</p><p>dois fármacos será tóxico, uma super dosagem do mesmo composto trazendo prejuizos a</p><p>demais orgãos do corpo.</p><p>5. Paciente em terapia contínua com teofilina, esquece de tomar a dose diária do</p><p>medicamento (1 comprimido). No dia seguinte, então toma 2 comprimidos para manter a</p><p>concentração dentro da faixa terapêutica. Comente este fato.</p><p>Desde que os níveis de teofilina no sangue permaneçam dentro da faixa terapêutica de</p><p>até 20 mcg/mL e dependendo da sensibilidade individual, os efeitos colaterais</p><p>conhecidos incluem sintomas gastrointestinais (náusea, ânsia, dor no estômago, vômito,</p><p>diarreia), estímulo do sistema nervoso central (inquietação, dor de cabeça, insônia,</p><p>tontura) e efeitos cardíacos (arritmia cardíaca). Outros sinais de superdosagem de</p><p>teofilina incluem convulsões, queda brusca de pressão sanguínea, arritmia e</p><p>manifestações gastrintestinais graves (incluindo sangramento gastrointestinal).</p><p>Em níveis plasmáticos acima de 20 mcg/mL, os sintomas são os mesmos, porém, mais</p><p>graves. Em concentrações acima de 30 mcg/mL, as reações cardíacas e de sistema</p><p>nervoso central podem ser agravadas na forma de convulsões, arritmia cardíaca grave e</p><p>falência cardiovascular. Em pacientes com maior sensibilidade à teofilina foram</p><p>observados eventos adversos graves abaixo das concentrações plasmáticas indicadas.</p><p>6. Considerando os dados farmacocinéticos dos fármacos β-bloqueadores: atenolol e</p><p>metoprolol, explique qual seria a alternativa terapêutica mais adequada para um paciente</p><p>hipertenso e com insuficiência renal.</p><p>% urina Metabolismo Hepático</p><p>Metoprolol < 5 Extenso</p><p>Atenolol > 50</p><p>Na gestão terapêutica de pacientes hipertensos com insuficiência renal, a escolha do β-</p><p>bloqueador mais apropriado é uma decisão crucial que considera as particularidades</p><p>farmacocinéticas de cada medicamento. A alternativa terapêutica mais adequada para</p><p>um paciente hipertenso e com insuficiência renal seria o atenolol.</p><p>Os β-bloqueadores, como o atenolol e o metoprolol, são comumente usados no</p><p>tratamento da hipertensão. No entanto, em pacientes com insuficiência renal, a escolha</p><p>do medicamento deve levar em consideração a farmacocinética do fármaco. O atenolol é</p><p>eliminado principalmente pelos rins, enquanto o metoprolol é metabolizado no fígado.</p><p>7. Um jovem de 17 anos, masculino, branco, solteiro, estudante, foi atendido pelo serviço de</p><p>emergência, juntamente com várias pessoas que apresentavam um quadro semelhante, porém</p><p>com intensidades variando. Apresentava cólicas abdominais intensas, náuseas, vômitos,</p><p>hipertermia e repetidas evacuações diarréicas. Na anamnese foi verificado que todos estes</p><p>pacientes, inclusive o rapaz, haviam jantado em</p><p>um mesmo restaurante na noite anterior,</p><p>onde entre os alimentos consumidos estava uma maionese. Da família, duas pessoas não</p><p>apresentavam os sintomas, pois foram as únicas que não provaram a maionese. Foi</p><p>estabelecido o diagnóstico de intoxicação alimentar, provavelmente secundária a toxinas</p><p>bacterianas presentes na maionese deteriorada. Foi administrado uma ampola de um</p><p>espasmoanalgésico (escopolamina + dipirona), prescrevendo-se as demais medidas dietéticas</p><p>e medicamentosas. De acordo com as informações acima, responda: -</p><p>Apesar deste medicamento (espasmoanalgésico) também se apresentar nas formas</p><p>farmacêuticas de drágeas, gotas e supositórios, por que a via de administração intravenosa foi</p><p>escolhida?</p><p>Essa via geralmente se utiliza para situação de emergência ou medicação de absorção</p><p>rápida</p><p>Apesar do medicamento não ter sido utilizado pela via oral, quais seriam as vantagens de se</p><p>utilizar esta via em outras situações clínicas?</p><p>Vantagens:</p><p>Comodidade Segurança</p><p>Economia</p><p>Absorção intestinal</p><p>Administrações diárias e/ ou por longo período;</p><p>Auto administração</p><p>Apesar da via intravenosa ter sido utilizada, quais seriam algumas desvantagens do uso do</p><p>medicamento por esta via?</p><p>As desvantagens seriam, dor pela pulsão e irritação local causada por alguns</p><p>medicamentos, lesão no paciente em caso de falhas na pulsão, risco de infecção devido à</p><p>procedimento invasivo, Após a administração a medicação não poderá ser aspirada.</p><p>Contra indicação para medicações oleosas e de depósito, requer profissional técnico</p><p>capacitado, risco de promover flebites, risco de transfixação da veia. A terapia EV é</p><p>mais onerosa que a terapia VO, riscos de hematoma por trauma de pulsão, pulsão</p><p>inadequada pode ocasionar extravasamento de medicamento para o espaço intersticial</p><p>desencadeando lesões no paciente.</p><p>8. Várias propagandas na televisão estimulam as pessoas a utilizarem antiácidos quando estão</p><p>com azia ou má digestão. Desta forma a população acredita que estes medicamentos são</p><p>seguros, mas estes antiácidos podem modificar a ação de outros medicamentos. Quais são os</p><p>principais mecanismos destas interações?</p><p>Podendo alterar as taxas de dissolução e absorção de medicamentos como os hormônios</p><p>tireoidianos, antifúngicos imidazóis, antibióticos como a tetraciclina e os anti-</p><p>inflamatórios como a aspirina, diclofenaco e ibuprofeno.</p><p>9. Paciente J.K., 34 anos, masculino, faz uso de antiepilético fenitoína 500 mg para</p><p>tratamento de epilepsia à 4 anos. Recentemente, o paciente começou a apresentar confusão</p><p>mental, ataxia e enjôo. Foi caracterizado que estes sintomas eram por causa da intoxicação da</p><p>fenitoína. O médico solicitou vários exames laboratoriais, no qual o exame de urina constatou</p><p>problemas com a presença de grande quantidade de proteínas caracterizando uma lesão renal.</p><p>A partir dos dados fornecidos, o que está ocorrendo com este paciente?</p><p>A fenitoína é um medicamento antiepilético usado para tratar convulsões, mas seu uso</p><p>inadequado ou em doses excessivas pode levar a efeitos colaterais graves, incluindo</p><p>danos nos rins.</p><p>É importante que o paciente seja avaliado por um médico para confirmar o diagnóstico</p><p>de intoxicação por fenitoína e determinar o melhor curso de ação. Já que a presença de</p><p>proteína na urina indica insuficiência renal, a fenitoína se liga amplamente as proteínas</p><p>plasmáticas com a perda de proteína na urina o fármaco irá ficar na forma livre,</p><p>fazendo com que o paciente sofra intoxicação. O médico pode ajustar a dose do</p><p>medicamento, considerar outras opções de tratamento para a epilepsia ou realizar</p><p>outras intervenções médicas necessárias para tratar a lesão renal.</p><p>10. A isotretinoína (Roacutan®) é uma substância derivada da vitamina A. É indicada no</p><p>tratamento da acne grave, e sua atividade farmacológica está associada à supressão da</p><p>atividade e diminuição do tamanho das glândulas produtoras de sebo. A isotretinoína se liga</p><p>99,9% às proteínas plasmáticas (albumina). Pergunta-se:</p><p>a) Quais os riscos para uma paciente que faz uso da isotretinoína e apresenta um alto grau de</p><p>desnutrição protéica?</p><p>Os efeitos adversos associados ao tratamento da acne com o uso da isotretinoína</p><p>podendo ser divididos em duas classes: efeitos mucocutâneos e efeitos tóxicos sistêmicos.</p><p>Usualmente, pacientes que usam isotretinoína oral manifestam ressecamento e fissuras</p><p>nos lábios, pele e mucosas em vista da diminuição da produção de sebo. Além de reduzir</p><p>a espessura do estrato córneo que provoca foto sensibilidade, blefaroconjuntivite;</p><p>também é observado prurido, descamação da pele e dermatite</p><p>b) Explique como será a velocidade de eliminação de um fármaco que apresenta alta taxa de</p><p>ligação as proteínas plasmáticas, quando comparado a um fármaco que se liga apenas 10% as</p><p>proteínas plasmáticas?</p><p>Desnutrição protéica</p><p>A desnutrição protéica pode levar a uma diminuição da quantidade de albumina</p><p>disponível no sangue, o que pode resultar em uma maior proporção de isotretinoína</p><p>livre e ativa no organismo. Quando um fármaco está altamente ligado às proteínas</p><p>plasmáticas sua disponibilidade para ser eliminado dos tecidos e excretado pelos rins</p><p>pode ser reduzida. Quando um fármaco apresenta uma baixa taxa de ligação às</p><p>proteínas plasmáticas está na forma livre e disponível para ser eliminada do organismo.</p><p>Literatura Sugerida: GOODMAN e GILMAN. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. Rio</p><p>de Janeiro: Guanabara Koogan. Sessão 1 - Farmacocinética: Dinâmica da absorção, da</p><p>distribuição e da eliminação de fármaco. RANG & DALE. Farmacologia. São Paulo:</p><p>Elsevier. Sessão 1 - Princípios gerais. Capítulo 9: Metabolismo e eliminação de fármacos.</p>