Simplificação Molecular em Fármacos Antituberculose

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<p>Seminário Interno de Avaliação da Iniciação Científica – PUCRS, 06 a 09 de junho de 2017</p><p>Simplificação Molecular como Estratégia para a Descoberta e</p><p>Otimização de Candidatos a Fármacos Antituberculose</p><p>Ana Flávia Borsoi, Pablo Machado</p><p>(orientador)</p><p>Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose ( INCT-TB),</p><p>Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS)</p><p>Resumo</p><p>A tuberculose (TB) é uma doença infectocontagiosa produzida pelo</p><p>Mycobacterium tuberculosis, seu principal agente etiológico. A doença foi</p><p>responsável pela morte de 1.8 milhões de pessoas e foram identificados 10.4</p><p>milhões de casos novos em 2015 (WHO, 2016). Entre as principais dificuldades</p><p>no tratamento estão o surgimento de cepas micobacterianas multirresistentes aos</p><p>fármacos empregados na clínica, infecção latente com possibilidade de ativação</p><p>em casos de depressão imunológica e co-infecção com o vírus HIV. Nesse</p><p>contexto, existe a necessidade proeminente do desenvolvimento de alternativas</p><p>farmacológicas inovadoras para tratar a TB. Recentemente, os pesquisadores do</p><p>Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose descreveram uma</p><p>série de 2-(quinoli-4-iloxi)acetamidas que resultou na identificação de moléculas</p><p>com Concentrações Inibitórias Mínimas (MICs) na faixa de 0,8 - 0,005 µM.</p><p>Convém mencionar que a isoniazida (fármaco mais utilizado para o tratamento</p><p>da tuberculose) quando testada nas mesmas condições apresentou MIC de 1,46</p><p>µM. Apesar dos resultados promissores, essa classe química tem apresentado</p><p>instabilidade metabólica em ensaios in vitro que podem se traduzir em problemas</p><p>de biodisponibilidade quando testadas in vivo. Assim, o presente projeto tem por</p><p>objetivo realizar a simplificação molecular das 2-(quinoli-4-iloxi)acetamidas</p><p>visando à obtenção de estruturas moleculares mais estáveis metabolicamente pela</p><p>Seminário Interno de Avaliação da Iniciação Científica – PUCRS, 06 a 09 de junho de 2017</p><p>retirada da função amida. Tal grupo químico é considerando o centro mais</p><p>eletrofílico da estrutura e, portanto, o local mais reativo em possíveis reações de</p><p>hidrólise. O processo sintético envolve reações de substituições nucleofílicas de</p><p>segunda ordem (SN2) na presença de dimetilformamida como solvente e</p><p>carbonato de potássio como base. As reações de alquilação têm fornecido as</p><p>moléculas em rendimentos de 38-86%. Os compostos sintetizados foram</p><p>avaliados quanto à capacidade de inibir o crescimento do Mycobacterium</p><p>tuberculosis in vitro e apresentaram MICs entre 0,3 – 19,2 µM. Os resultados são</p><p>promissores e novas substituições estão sendo realizadas no intuito de obter</p><p>compostos mais ativos e conhecer a relação existente entre as atividades</p><p>apresentadas e as estruturas químicas das moléculas. Com estruturas mais</p><p>estáveis do ponto de vista químico é esperada uma maior estabilidade metabólica</p><p>dos compostos conduzindo a parâmetros farmacocinéticos adequados para</p><p>exercerem atividade potente em modelos de tuberculose in vivo.</p><p>Palavras-chave</p><p>Mycobacterium tuberculosis; química medicinal, compostos quinolínicos.</p>