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<p>Maria Luiza A. Locatelli – Clínica Médica</p><p>1</p><p>Anemias microcíticas</p><p>1. Anemia ferropriva</p><p>É a anemia mais comum no mundo, sendo</p><p>responsável por mais de 50% dos casos. O</p><p>ferro é um componente essencial da molécula</p><p>de hemoglobina, sendo justamente o</p><p>responsável pela ligação com o oxigênio</p><p>transportado.</p><p>É absorvido pela dieta, principalmente no</p><p>duodeno, sob sua forma heme (ferro ferroso,</p><p>de origem animal) ou não heme (ferro férrico,</p><p>de origem vegetal). Em seu estado férrico</p><p>(Fe3+) deve ser convertido na forma ferrosa</p><p>(Fe2+) para adentrar os enterócitos, o que é</p><p>feito por enzimas na membrana entérica e</p><p>favorecido por ambiente ácido.</p><p>Após adentrar os enterócitos, o ferro é ligado</p><p>à transferrina, seu principal transportador</p><p>sérico, que leva o mineral à medula óssea</p><p>para a produção de hemoglobina.</p><p>Todo o ferro não utilizado é armazenado no</p><p>interior dos hepatócitos sob a forma de</p><p>ferritina. Normalmente, não há excreção de</p><p>ferro, exceto por perdas via sangramento</p><p>(como menstrual) e descamação dos</p><p>enterócitos.</p><p>Ferro</p><p>• Absorvido no duodeno;</p><p>• Transportado no soro pela transferrina;</p><p>• Armazenado sob a forma de ferritina;</p><p>• Sem mecanismo de excreção: discretas</p><p>perdas em menstruação e fezes.</p><p>Causas</p><p>Qualquer situação em que o aporte de ferro</p><p>diminua (carência nutricional), a absorção</p><p>seja prejudicada ou as perdas estejam</p><p>aumentadas pode precipitar um balanço</p><p>negativo de ferro, levando à redução do ferro</p><p>corporal total e, com isso, à anemia ferropriva.</p><p>Fisiopatologia</p><p>Qualquer que seja sua causa, a anemia</p><p>ferropriva será o estágio final de três fases</p><p>progressivas, iniciadas por um balanço</p><p>negativo de ferro.</p><p>Seja por menor absorção ou maior perda,</p><p>essa depleção do ferro corporal faz com que</p><p>suas reservas (ferritina) sejam consumidas</p><p>para mantê-lo circulante, até que sejam</p><p>completamente absorvidas e, assim, cai o</p><p>nível sérico de ferro, com menor quantidade</p><p>do mineral chegando à medula óssea.</p><p>Instala-se, então, a eritropoiese deficiente</p><p>em ferro, estágio em que a síntese de</p><p>hemoglobina diminui por falta de aporte desse</p><p>minério à medula, levando ao surgimento de</p><p>hemácias microcíticas e hipocrômicas. Com a</p><p>manutenção dessa produção de hemácias</p><p>deficientes, surge, finalmente, a anemia</p><p>ferropriva, inicialmente normo/ normo, mas,</p><p>progressivamente, hipo/micro.</p><p>Maria Luiza A. Locatelli – Clínica Médica</p><p>2</p><p>Ela tipicamente se manifesta como uma</p><p>anemia hipo/micro de RDW aumentado,</p><p>decorrente da produção de hemácias</p><p>comprometidas pela incapacidade de síntese</p><p>de hemoglobina. Anemia ferropriva é nossa</p><p>principal hipótese para quadros de anemia</p><p>hipo/micro de RDW aumentado.</p><p>Clínica</p><p>Além da anemia hipo/micro, a deficiência de</p><p>ferro é marcada por alguns sinais e sintomas</p><p>característicos. A glossite atrófica (“língua</p><p>careca”) e a queilite angular (inflamação das</p><p>comissuras labiais) são alterações típicas de</p><p>todas as anemias carenciais, também</p><p>encontradas na anemia megaloblástica.</p><p>Outras manifestações são mais específicas da</p><p>deficiência de ferro, como a pica (compulsão</p><p>alimentar por substâncias não nutricionais), a</p><p>coiloníquia (depressão ungueal), a síndrome</p><p>das pernas inquietas (compulsão em</p><p>movimentar os membros) e síndrome de</p><p>Paterson-Kelly ou Plummer-Vinson (formação</p><p>de membrana esofágica).</p><p>Diagnóstico</p><p>O exame padrão-ouro para o diagnóstico é a</p><p>avaliação dos estoques medulares de ferro</p><p>pelo mielograma corado com o azul da</p><p>Prússia de Perls. No entanto, na maioria dos</p><p>pacientes, esse exame invasivo pode ser</p><p>substituído pela avaliação do perfil de ferro,</p><p>como a seguir:</p><p>Assim, esperamos que um paciente</p><p>ferropênico apresente ferritina, ferro sérico e</p><p>saturação de transferrina baixos, com</p><p>CTLF/TIBC, receptores solúveis de</p><p>transferrina e protoporfirina eritrocitária livre</p><p>altos.</p><p>A ferritina é o marcador sérico mais sensível e</p><p>específico para o diagnóstico da anemia</p><p>ferropriva, sendo, inclusive, o primeiro a</p><p>alterar-se. Sempre que estivermos diante de</p><p>um paciente com ferritina baixa, estamos</p><p>diante de um paciente com anemia ferropriva.</p><p>Tratamento</p><p>Maria Luiza A. Locatelli – Clínica Médica</p><p>3</p><p>Diante de um quadro confirmado de</p><p>ferropenia, nossa primeira conduta deve ser a</p><p>investigação etiológica.</p><p>Em adultos, a causa mais comum de</p><p>deficiência de ferro é o sangramento</p><p>gastrointestinal crônico, então sempre</p><p>devemos investigar o trato gastrointestinal</p><p>desses pacientes com endoscopia digestiva</p><p>alta e colonoscopia, complementadas pela</p><p>cápsula endoscópica, se necessário.</p><p>Isso é especialmente verdadeiro em idosos,</p><p>em que o risco de neoplasias intestinais é</p><p>muito grande. Além de investigar e tratar a</p><p>causa da anemia ferropriva, a reposição de</p><p>ferro é essencial: orientação alimentar não é</p><p>um tratamento adequado para anemia</p><p>ferropriva, mesmo que seja leve.</p><p>Ainda que possamos orientar maior ingesta de</p><p>alimentos ricos em ferro, sempre é preciso</p><p>prescrever reposição de ferro.</p><p>Essa reposição é feita preferencialmente por</p><p>via oral, já que é tão efetiva quanto a</p><p>parenteral e apresenta menos efeitos</p><p>adversos, além de custo mais baixo. A via</p><p>parenteral é reservada para casos refratários</p><p>ou intolerantes à via oral.</p><p>Em adultos, usamos a reposição com sais</p><p>ferrosos, com dose de ferro elementar de 120</p><p>a 200 mg/dia, divididas em duas a três</p><p>ingestas diárias. A apresentação mais comum,</p><p>o sulfato ferroso, possui 20% de ferro</p><p>elementar: cada comprimido de 300 mg terá</p><p>60 mg de ferro elementar. Assim, o tratamento</p><p>deve ser feito com dois a três comprimidos de</p><p>sulfato ferroso ao dia.</p><p>Idealmente, o sulfato ferroso deve ser</p><p>ingerido longe das refeições, porque</p><p>inúmeras substâncias atrapalham sua</p><p>absorção. Efeitos adversos gastrointestinais,</p><p>como diarreia e constipação, são comuns e</p><p>dose-dependentes.</p><p>A primeira resposta ao tratamento é a</p><p>reticulocitose, vista de quatro a sete dias</p><p>após o início da reposição e com pico no</p><p>décimo dia. O melhor exame para</p><p>confirmarmos a resposta ao tratamento da</p><p>anemia ferropriva é a contagem de</p><p>reticulócitos, que se eleva em 4 a 7 dias,</p><p>atingindo pico no 10º dia da reposição de</p><p>ferro.</p><p>A anemia é corrigida em cerca de dois meses.</p><p>Devemos manter a reposição de ferro mesmo</p><p>após a correção da anemia, com objetivo de</p><p>repor os estoques corporais (ferritina).</p><p>Refratariedade à reposição oral de ferro pode</p><p>indicar diagnóstico incorreto (talassemia),</p><p>distúrbio de absorção (doença celíaca) ou</p><p>causa não tratada (sangramento ainda ativo).</p><p>2. Anemia de doença crônica</p><p>Anemia inflamatória ou anemia de doença</p><p>crônica é a segunda anemia mais comum no</p><p>mundo, sendo a mais frequente em pacientes</p><p>hospitalizados.</p><p>Fisiopatologia</p><p>Maria Luiza A. Locatelli – Clínica Médica</p><p>4</p><p>A anemia de doença crônica é um quadro</p><p>secundário a doenças inflamatórias crônicas,</p><p>como infecções, neoplasias, doenças</p><p>inflamatórias intestinais e doenças</p><p>reumatológicas, em que há produção</p><p>aumentada de citocinas.</p><p>Essas substâncias inflamatórias,</p><p>especialmente a IL-6, agem de diversas</p><p>formas, inibindo a produção de hemácias. As</p><p>citocinas inibem a produção de</p><p>eritropoetina e também diminuem a</p><p>responsividade da medula óssea a esse</p><p>hormônio renal estimulante da eritropoiese.</p><p>Seu mecanismo de ação principal, no entanto,</p><p>é o aumento da produção de hepcidina. A</p><p>hepcidina é um hormônio hepático que</p><p>degrada a ferroportina, transportador</p><p>transmembrana de ferro. Quando as citocinas</p><p>aumentam a secreção de hepcidina, há maior</p><p>degradação de ferroportina e, assim, o ferro</p><p>fica aprisionado nas células: os enterócitos,</p><p>que absorvem o ferro, e os macrófagos</p><p>hepáticos, que armazenam o ferro, não</p><p>conseguem lançá-lo à circulação.</p><p>Cria-se, assim, um estado em que há ferro no</p><p>organismo (ferritina normal ou elevada), mas</p><p>ele não está disponível à medula óssea para</p><p>a produção de hemoglobina (ferro sérico e</p><p>saturação de transferrina reduzidos), levando</p><p>à instalação de uma anemia hipoproliferativa</p><p>normocítica e normocrômica, que pode ser</p><p>hipo/micro em estágios avançados.</p><p>Perceba que a anemia de doença crônica</p><p>possui semelhanças e diferenças com a</p><p>anemia ferropriva: as duas são condições em</p><p>que há menos ferro circulante, disponível para</p><p>ser utilizado pela medula óssea, mas por</p><p>motivos diferentes.</p><p>Na anemia ferropriva, há menor quantidade do</p><p>mineral no organismo, enquanto na anemia de</p><p>doença crônica até temos ferro, mas ele está</p><p>aprisionado no meio intracelular,</p><p>impossibilitado de ganhar a circulação. Note</p><p>que a principal forma de diferenciá-las é a</p><p>ferritina, tipicamente reduzida na deficiência</p><p>de ferro e normal ou aumentada nas</p><p>inflamações crônicas.</p><p>O tratamento da anemia de doença crônica é</p><p>feito com o tratamento da condição de base</p><p>que desencadeou o quadro.</p><p>3. Talassemias</p><p>Deve-se saber identificar um quadro suspeito</p><p>de talassemia (anemia hipo/micro de RDW</p><p>normal, com história familiar positiva); o</p><p>exame mais usado para seu diagnóstico</p><p>Maria Luiza A. Locatelli – Clínica Médica</p><p>5</p><p>(eletroforese de hemoglobinas); e algumas</p><p>particularidades de cada apresentação.</p><p>Fisiopatologia</p><p>As talassemias são hemoglobinopatias</p><p>quantitativas congênitas, condições</p><p>hereditárias em que mutações nos genes da</p><p>alfa ou betaglobina comprometem a síntese</p><p>dessas cadeias de globina, afetando a</p><p>produção normal das moléculas de</p><p>hemoglobina mais comuns do adulto: HbA</p><p>(α2β2), HbA2 (α2δ2) e HbF (α2γ2).</p><p>Instala-se, assim, um quadro de anemia</p><p>microcítica, de RDW normal e com presença</p><p>de dacriócitos e leptócitos à hematoscopia.</p><p>O acúmulo da cadeia de globina não</p><p>acometida faz com que as hemácias sejam</p><p>reconhecidas e destruídas no baço, de modo</p><p>que as talassemias sejam, também, anemias</p><p>hemolíticas crônicas, marcadas por achados</p><p>como esplenomegalia, elevação de bilirrubina</p><p>indireta e desidrogenase lática, queda de</p><p>haptoglobina, além de reticulocitose.</p><p>Betatalassemias</p><p>Nas betatalassemias, mutações pontuais em</p><p>um ou nos dois genes da betaglobina,</p><p>localizados no cromossomo 11, levam à</p><p>menor síntese dessa cadeia, gerando</p><p>acúmulo de cadeias alfa. Como apenas a HbA</p><p>(α2β2) depende da betaglobina, os níveis de</p><p>HbA2 (α2δ2) e HbF (α2γ2) sofrem um</p><p>aumento na eletroforese de hemoglobina,</p><p>sendo esse nosso principal instrumento</p><p>diagnóstico.</p><p>Obs.: aumento da HbA2 > 3,5% sempre será</p><p>betatalassemia !!!</p><p>Três formas clínicas são possíveis:</p><p>• Betatalassemia menor ou traço</p><p>betatalassêmico: apenas um gene é</p><p>acometido, com discreta redução na</p><p>produção de cadeias beta. O quadro é de</p><p>uma anemia hipo/micro leve, normalmente</p><p>assintomática. O diagnóstico é feito pelo</p><p>aumento de HbA2 > 3,5% na eletroforese</p><p>de hemoglobinas.</p><p>• Betatalassemia intermediária: os dois</p><p>genes são acometidos, mas retêm uma</p><p>produção residual de cadeias beta</p><p>variável. O quadro pode ser leve a grave,</p><p>também diagnosticado com o aumento de</p><p>HbA2 > 3,5%.</p><p>• Betatalassemia maior ou anemia de</p><p>Cooley: a síntese de cadeias beta é nula</p><p>ou quase nula, gerando uma anemia</p><p>hemolítica crônica grave, marcada por</p><p>microcitose acentuada, esplenomegalia,</p><p>deformidades ósseas e necessidade</p><p>transfusional. O tratamento é feito com</p><p>transfusões crônicas e quelação de ferro.</p><p>Maria Luiza A. Locatelli – Clínica Médica</p><p>6</p><p>As deformidades ósseas decorrem da</p><p>expansão da medula óssea (hiperplasia</p><p>eritroide) na tentativa de produzir mais</p><p>hemácias, já que elas estão sendo</p><p>continuamente destruídas na própria medula</p><p>(eritropoiese ineficaz) e no baço (hemólise</p><p>extravascular).</p><p>Alfatalassemias</p><p>Nas alfatalassemias, deleções de um ou mais</p><p>dos quatro genes de alfaglobina, localizados</p><p>no cromossomo 16, levam à redução de</p><p>síntese dessa cadeia, afetando a fabricação</p><p>de todas as hemoglobinas normais do adulto:</p><p>HbA (α2β2), HbA2 (α2δ2) e HbF (α2γ2).</p><p>Quatro formas clínicas são possíveis:</p><p>• Portador silencioso: possui apenas uma</p><p>deleção, com produção de alfaglobina</p><p>quase normal. Há discreta microcitose,</p><p>sem anemia. O diagnóstico só pode ser</p><p>firmado por pesquisa molecular do gene da</p><p>alfaglobina.</p><p>• Traço alfatalassêmico: possui duas</p><p>deleções. Há anemia hipo/micro leve,</p><p>muitas vezes assintomática. O diagnóstico</p><p>só pode ser firmado por pesquisa</p><p>molecular do gene da alfaglobina.</p><p>• Doença da HbH: possui três deleções,</p><p>prejudicando muito a síntese de</p><p>alfaglobina e fazendo com que a cadeia</p><p>beta não utilizada se una em tetrâmeros</p><p>(HbH – β4). O quadro é de uma anemia</p><p>hemolítica moderada a grave e o</p><p>diagnóstico é firmado por achado de níveis</p><p>elevados de HbH na eletroforese de</p><p>hemoglobina.</p><p>• Hidropisia fetal por Hb Bart’s: possui</p><p>quatro deleções e síntese inexistente de</p><p>cadeias alfa. Nenhuma das hemoglobinas</p><p>normais do adulto são produzidas, sendo</p><p>um quadro incompatível com a vida. O</p><p>acúmulo de cadeias gama na vida fetal</p><p>gera a Hb Bart’s (γ4), que possui alta</p><p>afinidade ao oxigênio, impedindo a</p><p>oxigenação dos tecidos.</p><p>4. Anemia sideroblástica</p><p>A anemia sideroblástica é a mais rara das</p><p>anemias microcíticas. Decorre de defeitos</p><p>enzimáticos congênitos ou adquiridos da</p><p>conjugação do ferro à protoporfirina para</p><p>formação do grupo heme, prejudicando a</p><p>síntese de hemoglobina e gerando acúmulo</p><p>do ferro não utilizado nas células.</p><p>Lembre-se particularmente da isoniazida e</p><p>pirazinamida como causas de anemias</p><p>Maria Luiza A. Locatelli – Clínica Médica</p><p>7</p><p>sideroblásticas, já que essas medicações são</p><p>usadas no tratamento da tuberculose, um</p><p>quadro muito comum.</p><p>O ferro não utilizado na síntese de heme</p><p>acumula-se nos precursores eritropoiéticos,</p><p>levando à formação dos sideroblastos em</p><p>anel. A maioria desses progenitores anômalos</p><p>sofrerá apoptose na própria medula óssea, no</p><p>processo conhecido como eritropoiese</p><p>ineficaz, causando elevação de bilirrubina</p><p>indireta e desidrogenase lática.</p><p>As poucas hemácias geradas também podem</p><p>apresentar depósitos citoplasmáticos de ferro,</p><p>os corpos de Pappenheimer.</p><p>Obs.: sempre que o paciente apresentar</p><p>corpos de Pappenheimer, pense</p><p>imediatamente na anemia sideroblástica.</p><p>O tratamento da anemia sideroblástica</p><p>congênita é feito com piridoxina (vitamina B6),</p><p>capaz de vencer o defeito enzimático,</p><p>enquanto as causas adquiridas são tratadas</p><p>com suporte transfusional e afastamento do</p><p>fator causal.</p><p>5. Diagnóstico diferencial das</p><p>anemias microcíticas</p><p>Como a anemia ferropriva é muito mais</p><p>comum que a anemia sideroblástica, essa é</p><p>nossa principal hipótese quando estivermos</p><p>diante de uma anemia hipo/micro com RDW</p><p>aumentado.</p><p>Anemia hipo/micro de RDW aumentado é</p><p>anemia ferropriva até que se prove o contrário</p><p>!!</p><p>Outro ponto importante no diagnóstico</p><p>diferencial das anemias microcíticas é o perfil</p><p>de ferro. Já vimos que anemia ferropriva e</p><p>anemia de doença crônica diferem</p><p>principalmente quanto à ferritina. Já</p><p>talassemias e anemias sideroblásticas</p><p>cursam tipicamente com acúmulo de ferro, o</p><p>que se reflete no perfil de ferro.</p>