Enzimas

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<p>1</p><p>2</p><p>Sumário</p><p>1. Definição ............................................................................................................................... 3</p><p>2. Origem ................................................................................................................................... 3</p><p>3. Aplicações Clínicas ................................................................................................................. 5</p><p>3.1 Aplicações clínicas da Bromelaína ....................................................................................... 5</p><p>3.2 Aplicações clínicas da DPP-IV .............................................................................................. 6</p><p>4. Quando utilizar ...................................................................................................................... 6</p><p>4.1 Causas da deficiência .......................................................................................................... 7</p><p>4.2 Sinais e sintomas de deficiência de enzimas digestivas ................................................ 7</p><p>4.3 Como avaliar a deficiência enzimas digestivas ................................................................... 8</p><p>4.3.1. Como interpretar o exame coprológico funcional ...................................................... 9</p><p>4.4 Situações que indicam a utilização de enzimas ................................................................ 12</p><p>5. Como prescrever ................................................................................................................. 12</p><p>5.1 O que mudou na prescrição .............................................................................................. 12</p><p>5.2 Doses ................................................................................................................................. 14</p><p>6. Prescrição magistral ............................................................................................................ 15</p><p>6.1 Formas farmacêuticas ....................................................................................................... 15</p><p>6.2 Exemplo de prescrição ...................................................................................................... 15</p><p>6.3 Formulações ...................................................................................................................... 16</p><p>REFERÊNCIAS ............................................................................................................................... 20</p><p>Apêndice...................................................................................................................................... 22</p><p>Aplicações clínicas da Bromelaína ........................................................................................... 22</p><p>Bromelaina e atividade antimicrobiana: ............................................................................. 22</p><p>Bromelaina e câncer ............................................................................................................ 22</p><p>Bromelaina no sistema cardiovascular e circulatório: ........................................................ 23</p><p>Bromelaina e doenças autoimunes: .................................................................................... 23</p><p>Bromelaina e alergias respiratórias:.................................................................................... 23</p><p>Bromelina e artrite: ............................................................................................................. 24</p><p>3</p><p>1. Definição</p><p>As enzimas digestivas são quimicamente classificadas como hidrolases, ou seja, promovem</p><p>a quebra das ligações químicas das macromoléculas através de reações de hidrólise em sítios</p><p>ativos. Cada enzima apresenta determinada especificidade para um substrato, hidrolisando</p><p>apenas determinadas ligações, de forma que, para que haja a digestão de nutrientes complexos,</p><p>várias enzimas podem ser necessárias.</p><p>Em síntese, as enzimas digestivas permitem que as macromoléculas encontradas nos</p><p>alimentos ingeridos sejam “quebrados” em moléculas menores para serem absorvidos no lúmen</p><p>intestinal.</p><p>As enzimas podem ser produzidas no organismo, ingeridas por meio do consumo de alguns</p><p>alimentos crus ou presentes em suplementos alimentares (enzimas digestivas exógenas).</p><p>A maioria das enzimas digestivas endógenas são produzidas pelo pâncreas, porém, o fígado,</p><p>a vesícula biliar, o intestino delgado, o estômago e o cólon também desempenham papéis</p><p>essenciais na produção e disponibilização dessas enzimas. Dentre as enzimas digestivas</p><p>endógenas incluem lipase, protease, amilase, ptialina, pepsina e tripsina. Exemplos de enzimas</p><p>digestivas exógenas são alfa galactosidase, celulase, hemicelulose, maltase, entre outras.</p><p>2. Origem</p><p>As enzimas digestivas suplementares podem se originar de três fontes diferentes: animal,</p><p>vegetal e microbiana.</p><p>As enzimas de origem animal incluem pancreatina, pepsina, tripsina e quimiotripsina.</p><p>Exemplos de enzimas de origem vegetal são a bromelaína (do abacaxi ) e a papaína (do mamão).</p><p>Enzimas de origem microbiana podem ser extraídas de fungos (incluindo leveduras) e</p><p>bactérias e têm boa resiliência gástrica. As enzimas microbianas podem incluir lipase, proteases,</p><p>sacaridases e enzimas fibrolíticas (Tabela 2.1).</p><p>4</p><p>Tabela 1 – Funções e unidades de medida de enzimas digestivas</p><p>Grupo</p><p>Enzima Função Unidade de Medida segundo</p><p>FCC</p><p>Carboidrato</p><p>Alfa</p><p>Galactosidase</p><p>Hidrolisa rafinose, estaquiose e verbascose</p><p>presente em legumes, grãos inteiros e alguns</p><p>vegetais em açúcares simples glicose,</p><p>galactose e frutose. Reduz a produção de</p><p>gases ao consumo de carboidratos</p><p>fermentáveis.</p><p>GALU (Unidades de</p><p>Galactosidase)</p><p>Alfa Amilase Hidrolisa os polissacarídeos em dissacarídeos DU (Unidades Dextrinizantes)</p><p>Celulase Decompõe a celulose, uma fibra vegetal</p><p>encontrada em frutas e vegetais. A quitina,</p><p>um componente estrutural das paredes</p><p>celulares da levedura Candida albicans, tem</p><p>estrutura virtualmente idêntica à da celulose.</p><p>A celulase pode, portanto, ajudar a reduzir a</p><p>infecção por Cândida.</p><p>CU (Unidade de Celulase)</p><p>Glucoamilase ou</p><p>Amiloglucosidase</p><p>Decompõe amido em glicose. AGU (Unidades</p><p>Amiloglucosidase)</p><p>Hemicelulase Capaz de digerir as hemiceluloses</p><p>(polissacarídeos que, juntamente com a</p><p>celulose e a pectina, formam a parede celular</p><p>dos vegetais).</p><p>HCU (unidades de</p><p>hemicelulase)</p><p>Invertase Auxilia na quebra da sacarose (açúcar</p><p>refinado), transformando-a em frutose e</p><p>glicose;</p><p>INVU (Unidade de Atividade</p><p>de Invertase) ou SU</p><p>(Unidades Sumner)</p><p>Lactase Auxilia na quebra da lactose (açúcar do leite),</p><p>transformando-a em glicose e galactose;</p><p>ALU (Unidade de ácido</p><p>lactase)</p><p>Maltase Auxilia na quebra da maltose (açúcar dos</p><p>cereais), transformando-a em glicose;</p><p>DP (Graus de Poder</p><p>Diastático)</p><p>Pectinase Auxilia na quebra da pectina, um dos</p><p>principais componentes da parede celular</p><p>dos vegetais</p><p>Endo - PGU (unidades de</p><p>Poligalacturonase)</p><p>Xilanase Degrada o polissacarídeo linear beta-1,4-</p><p>xilano em xilose, quebrando assim a</p><p>hemicelulose, um dos principais</p><p>componentes das paredes celulares das</p><p>plantas.</p><p>XU (unidades de xilanase)</p><p>Fitase Hidrolisa o fitato (ácido fítico) para liberar</p><p>fosfato, reduzindo o efeito antinutricional do</p><p>fitato resultando em diminuição da</p><p>biodisponibilidade, ou seja, redução da</p><p>absorção no intestino.</p><p>Na estética, prolonga o efeito da aplicação de</p><p>toxina botulínica.</p><p>FTU (unidades de fitase)</p><p>Proteína</p><p>Protease ácida As proteases atuam em diferentes faixas de</p><p>pH ao longo do trato gastrointestinal. A</p><p>protease ácida hidrolisa proteínas em pH</p><p>ácido de 2,0 a 6,0.</p><p>SAP (Protease ácido estável)</p><p>Protease alcalina Atua na digestão proteica em nível intestinal</p><p>em pH alcalino (4,0-11,00), bem como em</p><p>demais processos</p><p>fisiológicos, como ativação</p><p>de outras enzimas e coagulação sanguínea.</p><p>PC (Unidade de protease com</p><p>base em L tirosina)</p><p>Bromelaína Auxilia na digestão das proteínas em</p><p>pequenos peptídeos e aminoácidos</p><p>individuais. Pode ter outras aplicações</p><p>clínicas por seu efeito antimicrobiano,</p><p>antineoplásico, quimiopreventivo, inibidor da</p><p>agregação de plaquetas sanguíneas,</p><p>GDU (unidades de digestão</p><p>de gelatina) ou FCC PU</p><p>5</p><p>modulação da inflamação e do sistema</p><p>imune, além de atividades analgésias, anti-</p><p>edematosa, antitrombótica e fibrinolítica.</p><p>Papaína Protease de ampla especificidade que</p><p>hidrolisa proteínas em aminoácidos.</p><p>FCC PU (Unidades de</p><p>Papaína)</p><p>Protease</p><p>Dipeptidil</p><p>peptidase IV</p><p>(DPP/IV)</p><p>Digere peptídeos ricos em prolina altamente</p><p>resistentes na fração de gliadina do glúten e</p><p>caseína que podem levar à ativação do</p><p>sistema imunológico no intestino, resultando</p><p>em dano autoimune ao tecido intestinal,</p><p>como observado em condições como a</p><p>doença celíaca. Além disso, os peptídeos ricos</p><p>em prolina derivados de glúten e caseína</p><p>podem exercer atividade semelhante a</p><p>opioides no sistema nervoso central,</p><p>causando sedação (ou seja, sonolência pós-</p><p>refeição) e dependência alimentar. O uso não</p><p>é indicado para pacientes com diabetes.</p><p>DPPU (Unidade de Protease</p><p>Dipeptil peptidase IV)</p><p>Lipídios</p><p>Lipase Hidrolisa lipídios em ácidos graxos e glicerol. FIP (Federation</p><p>Internationale</p><p>Pharmceutique)</p><p>3. Aplicações Clínicas</p><p>• Melhora a digestão, a biodisponibilidade e absorção dos nutrientes;</p><p>• Restaura a atividade enzimática endógena ausente ou insuficiente;</p><p>• Reduz possíveis desconfortos gastrointestinais associados ao consumo de alguns</p><p>alimentos específicos, como laticínios, trigo, legumes ou alimentos ricos em fibras;</p><p>• Fortalece o sistema imune, reduzindo a severidade de intolerâncias e alergias</p><p>alimentares.</p><p>3.1 Aplicações clínicas da Bromelaína</p><p>Além de apoiar a digestão de proteínas, a enzima Bromelina ou Bromelaína, pode ter outras</p><p>aplicações clínicas por seu efeito antimicrobiano, antineoplásico, quimiopreventivo, inibidor da</p><p>agregação de plaquetas sanguíneas, modulador da inflamação e do sistema imune, além de</p><p>atividade analgésica, antiedematosa, antitrombótica e fibrinolítica.</p><p>Esses achados indicam potencial efeito na proteção contra diarreia causada por</p><p>enterotoxinas bacterianas de Escherichia coli e Vibrio cholerae, prevenção de câncer,</p><p>cardioproteção, risco de trombose arterial e embolia, doenças inflamatórias crônicas,</p><p>autoimunes, doenças alérgico respiratórias e artrite (ver apêndice).</p><p>6</p><p>Entretanto, mais pesquisas são necessárias para compreender os mecanismos de ação,</p><p>dose de eficácia e segurança, aproveitamento eficiente e eficácia clínica da bromelaína.</p><p>3.2 Aplicações clínicas da DPP-IV</p><p>DPPIV é normalmente produzida pelas células das vilosidades intestinais e é essencial para</p><p>a quebra completa de proteínas dietéticas contendo prolina, como glúten e caseína. DPP-IV é</p><p>uma abreviatura de Dipeptidil peptidase IV e pertence à classe das exopeptidases de enzimas</p><p>proteolíticas. A DPP-IV tem a capacidade de clivar a ligação de peptina antes da última prolina,</p><p>permitindo que dipeptídeos contendo prolina sejam liberados das cadeias de polipeptídeo. Isso</p><p>o torna uma das poucas enzimas que permite a digestão de proteínas ricas em prolina.</p><p>Além de favorecer a quebra do glúten e da caseína, a DPP-IV desempenha um papel</p><p>substancial no sistema imunológico, particularmente na função das células T, e por isso, tem</p><p>sido investigada como um possível alvo para o tratamento de doenças autoimunes, incluindo</p><p>doença inflamatória intestinal. No que diz respeito à dor visceral, vários substratos DPP-IV estão</p><p>envolvidos na regulação da nocicepção visceral.</p><p>DPP-IV também modula a funcionalidade de NPY e PYY potencializando a digestão e a</p><p>saciedade. Existem algumas evidências que indicam que a DPP-IV também está envolvida na</p><p>regulação do comportamento afetivo-emocional, porém mais estudos são necessários para</p><p>comprovação de eficácia da DPP-IV nestas e outras aplicações clínicas descritas na literatura.</p><p>OLIVARES, Marta et al. The potential role of the dipeptidyl</p><p>peptidase-4-like activity from the gut microbiota on the host</p><p>health. Frontiers in microbiology, v. 9, p. 1900, 2018.</p><p>4. Quando utilizar</p><p>A utilização de enzimas digestivas exógenas é indicada especialmente em situações em que</p><p>a atividade enzimática endógena é inadequada ou insuficiente.</p><p>A deficiência na produção ou na atividade enzimática endógena é baseada na incapacidade</p><p>do pâncreas e das células intestinais e outros órgãos de produzir as enzimas necessárias e/ou mau</p><p>funcionamento ou ausência de mensageiros-chave que regulam os órgãos produtores de enzimas.</p><p>Essas situações podem ter etiologia genética ou são causadas por doenças</p><p>gastrointestinais, envelhecimento, desequilíbrio da microbiota intestinal, entre outras,</p><p>culminando na deficiência ou ausência na produção endógena ou biodisponibilidade das</p><p>7</p><p>enzimas produzidas. Uma das principais razões para a produção reduzida de enzimas digestivas</p><p>é a função pancreática exócrina deficiente.</p><p>4.1 Causas da deficiência</p><p>• Alterações endócrinas do pâncreas, Resistência à Insulina e Diabetes;</p><p>• Cálculos biliares que bloqueiam o ducto biliar e reduzem/ interrompem o fluxo de</p><p>sucos pancreáticos (estase biliar);</p><p>• Função deficiente do esfíncter de Oddi que controla a liberação de sucos biliares e</p><p>pancreáticos do ducto biliar para o intestino delgado;</p><p>• Abuso de álcool;</p><p>• Infecção gastrointestinal crônica;</p><p>• Doenças inflamatórias intestinais;</p><p>• Doenças gastrointestinais;</p><p>• Colecistectomia;</p><p>• Desequilíbrio da microbiota intestinal;</p><p>• Hipocloridria;</p><p>• Deficiência de ácidos biliares;</p><p>• Exposição repetida a antibióticos;</p><p>• Estresse físico, emocional ou psicológico, que reduz a produção de enzimas digestivas</p><p>pancreáticas;</p><p>• Tabagismo;</p><p>• Envelhecimento, que leva a um declínio na função pancreática e digestiva;</p><p>• Sensibilidades alimentares;</p><p>• Doença celíaca.</p><p>4.2 Sinais e sintomas de deficiência de enzimas digestivas</p><p>• Flatulência;</p><p>• Dor ou desconforto abdominal;</p><p>• Diarreia;</p><p>• Fezes amolecidas;</p><p>• Constipação;</p><p>8</p><p>• Distensão abdominal;</p><p>• Queda de cabelo;</p><p>• Unhas quebradiças;</p><p>• Cansaço excessivo;</p><p>• Comida não digerida nas fezes;</p><p>• Fezes que flutuam (esteatorreia);</p><p>• Desconforto pós-prandial;</p><p>• Eructação excessiva;</p><p>• Azia;</p><p>• Pirose;</p><p>• Refluxo.</p><p>4.3 Como avaliar a deficiência enzimas digestivas</p><p>Atualmente não há um método laboratorial confiável para avaliar a deficiência</p><p>de todas as enzimas digestivas.</p><p>Os testes disponíveis com validação científica estão disponíveis somente para</p><p>medir os níveis de algumas enzimas pancreáticas no sangue, mas são usados apenas</p><p>para diagnosticar a pancreatite, não para medir a função enzimática digestiva.</p><p>A deficiência de lactase pode ser avaliada por testes laboratoriais como dosagem</p><p>da lactase na mucosa duodenal, teste oral de tolerância à lactose e teste de hidrogênio</p><p>expirado.</p><p>A dosagem de lactase na mucosa duodenal, em fragmento colhido por</p><p>endoscopia, tem sensibilidade de 95% e especificidade de 100%, porém é um exame</p><p>invasivo.</p><p>Pode-se medir indiretamente a capacidade de digestão de lactose. No teste oral,</p><p>o paciente ingere uma quantidade fixa desse dissacarídeo e a glicemia é dosada antes e</p><p>depois da ingestão. O indivíduo capaz de digerir a lactose apresenta um incremento de</p><p>20 mg/dL na glicemia.</p><p>9</p><p>Além de dosar a glicemia, é possível medir o H2 no ar expirado após a sobrecarga</p><p>oral, pois, pela fermentação da lactose pelas bactérias colônicas, há produção de H2,</p><p>que é absorvido no intestino e parcialmente eliminado pelos pulmões.</p><p>A quantificação de gordura nas fezes é um teste de triagem para a investigação</p><p>das síndromes de má absorção de origem pancreática e deficiência da lipase e</p><p>esteatorreia.</p><p>Uma forma indireta para indicar a deficiência de enzimas digestivas é o exame</p><p>coprológico funcional. Eles visa o estudo das funções digestivas abrangendo as provas</p><p>de digestibilidade macroscópicas, exames químicos e outras, cujos resultados permitem</p><p>diagnosticar os diferentes quadros que são agrupados em síndromes coprológicas:</p><p>insuficiência gástrica, pancreática e biliar, hipersecreção biliar, (fermentação</p><p>hidrocarbonada e putrefação), síndromes ileal e cecal, colites e outras alterações do</p><p>transito intestinal. O paciente deverá, durante ao menos 3 dias, alimentar-se com o</p><p>regime de Schmidt e Strasburger modificado por Pontes:</p><p>4.3.1. Como interpretar o exame coprológico funcional</p><p>Tabela 2 – Padrão de referência e interpretação do exame físico, químico e microscópico das fezes no</p><p>exame cropológico funcional.</p><p>Critério avaliado Padrão de referência Interpretação</p><p>Exame físico</p><p>Forma Moldada -</p><p>Cor Castanho-parda As fezes duras dos constipados</p><p>são mais escuras que o normal,</p><p>e as dejeções diarreicas tendem</p><p>a ser mais claras, mesmo que</p><p>neste último caso haja</p><p>numerosas exceções</p><p>Consistência Sólida As falsas diarreias dos</p><p>constipados caracterizam-se por</p><p>evacuação mista, compacta na</p><p>primeira parte e pastosa no</p><p>final.</p><p>Nas diarreias, as fezes são</p><p>fluidas, pastosas ou líquidas, de</p><p>odor sui generis.</p><p>Torna-se fétido em todos os</p><p>processos que se acompanham</p><p>de putrefação das proteínas</p><p>ingeridasou endógenas (o que</p><p>10</p><p>pode ocorrer, ainda que nem</p><p>sempre, em pacientes com</p><p>insuficiência gástrica, biliar ou</p><p>pancreática, colite e câncer,</p><p>etc.) e sobretudo em casos de</p><p>melenas, câncer de cólon e</p><p>abscesso aberto no intestino</p><p>grosso.</p><p>De odor rançoso, azedo são as</p><p>“diarreias de fermentação” com</p><p>trânsito rápido a partir do ceco.</p><p>As dejeções tornam-se inodoras</p><p>durante o tratamento com</p><p>antibióticos intestinais</p><p>Nas diarreias urêmicas e nas</p><p>fístulas retrovesicais, são de</p><p>odor amoniacal.</p><p>Viscosidade Diminuída Deve-se suspeitar de déficit de</p><p>lipases ou de bile ou colestase</p><p>hepática.</p><p>Associar exames como prova de</p><p>função hepática (TGO, TGP,</p><p>GGT, bilirrubina direta,</p><p>bilirrubina indireta e fosfatase</p><p>alcalina)</p><p>Viscosidade nas fezes pode</p><p>indicar distúrbios do trato</p><p>gastrintestinal, como infecções</p><p>bacterianas, obstruções</p><p>intestinais, síndrome do cólon</p><p>irritável e doença inflamatória</p><p>intestinal.</p><p>Muco Ausente Seu significado clínico é muito</p><p>diferente, se estiver presente de</p><p>maneira isolada como muco</p><p>perolado, transparente, ou se</p><p>for opaco, misturado com</p><p>células epiteliais, sangue ou pus</p><p>no primeiro caso, trata-se de</p><p>catarro alérgico, puramente</p><p>funcional, e, de modo</p><p>excepcional, se for muito</p><p>abundante, te um tumor viloso,</p><p>ainda que, no segundo casom</p><p>assiinale a existência de um</p><p>processo inflamatório, mais ou</p><p>menos produndo (enterite e</p><p>colite verdadeiras)</p><p>O muco das fezes pode também</p><p>sinalizar alergia alimentar.</p><p>Critério avaliado Padrão de referência Interpretação</p><p>Exame químico</p><p>pH 6,0 As fezes em geral são neutras ou</p><p>um pouco alcalinas, mas a</p><p>11</p><p>reação depende de vários</p><p>fatores, dietéticos e endógenos,</p><p>porque suas variações, tanto na</p><p>saúde como na doença, são</p><p>irregulares e de pouco valor</p><p>clínico. Apresentam reação</p><p>ácida as fezes dos pacientes com</p><p>“dispepsia de fermentação”,</p><p>mesmo que sejam alcalinas nas</p><p>diarreias de putrefação.</p><p>Também constuma ser alcalinas</p><p>as dejeções de indivíduos com</p><p>insuficiência gástrica</p><p>descompensada (“diarreias</p><p>gastrógenas”)</p><p>Substâncias redutoras Ausentes Seu significado pode ser</p><p>intolerância alimentar, em</p><p>particular quando há</p><p>persistência da diarreia,</p><p>associada a perda de peso e pH</p><p>fecal inferior a 6. Serve para</p><p>diagnosticar deficiência de</p><p>lactase no local em que o déficit</p><p>de absorção da lactose</p><p>determina o aparecimento de</p><p>substâncias redutora nas fezes.</p><p>Critério avaliado Padrão de referência Interpretação</p><p>Exame microcópico</p><p>Gorduras neutras Ausentes Se elevadas, suspeitar de</p><p>insuficiência pancreática ou</p><p>déficit biliar. A presenção de</p><p>excesso de gordura nas fezes –</p><p>esteatorreia – obedece a um ou</p><p>vários dos seguintes</p><p>mecanismos: trânsito</p><p>acelerado, deficiência</p><p>enzimática de sua digestão,</p><p>deficiência de absorção ou</p><p>hipersecreção endógena.</p><p>Amido Ausente Se elevado, suspeitar de</p><p>insuficiência pancreática (déficit</p><p>na síntese de amilase</p><p>pancreática).</p><p>Fibras musculares bem digeridas Presentes Se muito presentes, cogitar</p><p>hipocloridria, déficit de enzimas</p><p>pancreáticas</p><p>Fibras musculares mal digeridas Ausentes Se muito presentes, cogitar</p><p>hipocloridria, déficit de enzimas</p><p>pancreáticas</p><p>Legenda: TGO – transaminase glutâmico-oxalacética; TGP – transaminase glutâmico-pirúvica; GGT –</p><p>gamaglutamil transpeptidase.</p><p>Fonte: PUJOL, A. P. Nutrição Aplicada à estética. 2ed. Rio de Janeiro: Editora Rubio, 2020.</p><p>12</p><p>4.4 Situações que indicam a utilização de enzimas</p><p>• Dispepsia crônica;</p><p>• Gastrite;</p><p>• Idoso;</p><p>• Refluxo Gastresofágico;</p><p>• Colecistectomia;</p><p>• Síndrome do Intestino Irritável;</p><p>• Intolerância a lactose;</p><p>• Sensibilidade ao glúten não celíaca;</p><p>• SIBO;</p><p>• Intolerância ou redução da tolerância aos FODMAPs;</p><p>• Hipocloridria;</p><p>• Uso de antibióticos e IBP;</p><p>• Padrão alimentar rico em alimentos refinados, ultraprocessados e baixo consumo de</p><p>alimentos crus;</p><p>• Consumo inadequado de alimentos que contém inibidores de enzimas (Ex. feijão sem</p><p>deixar de molho).</p><p>A suplementação com enzimas digestivas podem ser particularmente útil ao mudar para</p><p>uma dieta vegetariana, vegana ou plant based, auxiliando na digestão de componentes</p><p>vegetais mais resistentes, como a celulose, rafinose e ácido fítico favorecendo o</p><p>desconforto gástrico e a biodisponibilidade de nutrientes. Eles também são</p><p>complementares às enzimas produzidas pelo pâncreas, portanto, não são considerados</p><p>substitutos da ação enzimática digestiva natural.</p><p>5. Como prescrever</p><p>Segundo Inciso IX, Art. 3º da Resolução CFN n. 656 de 15 de junho de 2020 que dispõe sobre</p><p>a prescrição dietética, pelo nutricionista, de suplementos alimentares e dá outras providências,</p><p>para prescrição de enzimas digestivas, a dose deve ser indicada pela atividade enzimática ou</p><p>potência em Unidades (U) segundo Food Chemical Codex (FCC).</p><p>5.1 O que mudou na prescrição</p><p>Andas da publicação da Resolução CFN n. 656, não havia obrigatoriedade de incluir a</p><p>potência enzimáticas na prescrição nutricional de enzimas digestivas. Frequentemente as</p><p>prescrições eram realizadas utilizando peso, expresso em miligramas, como unidade de medida.</p><p>Atualmente, a unidade de medida das enzimas não mais deve ser desta forma, mas sim</p><p>em atividade enzimática ou potência da enzima.</p><p>13</p><p>Exemplo:</p><p>Antes De acordo com a legislação vigente</p><p>Bromelina – 100 mg Bromelina -1200 GDU</p><p>A alteração da unidade de medida imposta pela nova legislação foi fundamentada no</p><p>fato de que o peso das enzimas (por exemplo, em miligramas) não indica a atividade real das</p><p>mesmas, bem como a diferença que existe na potência das enzimas por grama conforme a</p><p>matéria prima disponível.</p><p>Os ensaios enzimáticos, que permitem determinar a atividade enzimática, são descritos</p><p>em duas monografias principais – o Food Chemical Codex (FCC) e a Farmacopéia Americana</p><p>(USP-NF) - a fim de que seja garantida a qualidade e a consistência das atividades enzimáticas,</p><p>expressas através de unidades específicas. Dessa forma, quando a prescrição de enzimas estiver</p><p>apenas em miligramas (mg) pode haver dificuldade de se conhecer a real atividade enzimática.</p><p>Assim, devem ser seguidas as unidades enzimáticas descritas nos compêndios oficiais,</p><p>assegurando que atividade enzimática foi cuidadosamente medida e padronizada.</p><p>No caso da prescrição nutricional, deve-se utilizar os padrões determinados na</p><p>monografia Food Chemical Codex (FCC).</p><p>Cada enzima recebe sua própria unidade de potência (atividade) utilizando com unidade</p><p>de medida padrão FCC. Por exemplo, a unidade de medida da amilase é DU (Unidades</p><p>Dextrinizantes). Já da bromelaína é GDU (unidades de digestão de gelatina).</p><p>Alguns laboratórios expressam a potência das enzimas utilizando unidades de medida</p><p>distintas do padrão estabelecido pelo FCC. Essa informação constará no laudo técnico da</p><p>matéria prima, disponíveis nas farmácias magistrais.</p><p>Diferentes unidades de medida não expressam a mesma potência. Isso pode gerar</p><p>confusão por parte de farmacêuticos e nutricionistas, já que a interpretação da potência</p><p>depende da unidade de medida. Caberá ao farmacêutico ajustar a potência da enzima de acordo</p><p>com a U da prescrição nutricional, que deverá ser descrita conforme FCC.</p><p>14</p><p>A conversão da unidade de medida para o padrão FCC é complexa, pois na maioria das</p><p>enzimas depende de ensaios em laboratórios. Por isso, certamente, constitui um desafio para</p><p>os farmacêuticos.</p><p>5.2 Doses</p><p>Determinar a dose de enzimas compreende um desafio atual para os nutricionistas</p><p>considerando que:</p><p>• Durante anos, a prescrição das enzimas foi realizada em peso (miligramas). Não é</p><p>possível converter a dose em mg para unidade de medida segundo FCC, visto que o</p><p>peso não determina a potência enzimática.</p><p>• No que concerne à dose e unidade de medida utilizados, os estudos são heterogêneos</p><p>no favorecendo fatores de confusão na dose resposta.</p><p>• Os estudos frequentemente usam preparações que contêm misturas de várias enzimas</p><p>e as dosagens eficazes variam amplamente.</p><p>• A dose da enzima varia conforme o nutriente a ser digerido e a aplicação clínica.</p><p>Muitos farmacêuticos desconhecem o padrão FCC como unidade de medida e</p><p>questionam as prescrições de enzimas nesse padrão emitidas por nutricionistas. Cabe</p><p>ao nutricionista, justificar à farmácia magistral que a utilização da Unidade de medida</p><p>está embasada na legislação vigente (Resolução CFN n. 656 de 15 de junho de 2020).</p><p>Digestão além do consumo de enzimas digestivas</p><p>A digestão não se resume apenas às enzimas digestivas, mas requer ações sinérgicas</p><p>do ácido clorídrico do estômago, sais biliares e um revestimento saudável do trato</p><p>gastrointestinal para permitir que os nutrientes sejam absorvidos.</p><p>O primeiro passo para favorecer digestão adequada é abordar a dieta, encorajando a</p><p>redução/ eliminação de alimentos e bebidas que causam e contribuem para a inflamação</p><p>intestinal e aumentar o consumo de alimentos vegetais. O consumo adequado de água,</p><p>mastigação correta, alimentação em ambiente tranquilo e gerenciamento do estresse são</p><p>importantes coadjuvantes.</p><p>15</p><p>6. Prescrição magistral</p><p>6.1 Formas farmacêuticas</p><p>• As enzimas podem ser veiculadas em cápsulas, sachês ou solução oral.</p><p>• Sugestão de excipientes:</p><p>o Cápsulas: celulose microcristalina, estearato de magnésio e dióxido de silício</p><p>coloidal em suas devidas proporções.</p><p>o Revestimento entérico: deve ser utilizado com o para proteger as enzimas</p><p>sensíveis ao pH estomacal.</p><p>o Sachês: maltodextrina e dióxido de silício coloidal.</p><p>o Veículos para solução oral: água purificada, benzoato de sódio e glicerina.</p><p>• As enzimas devem ser prescritas em cápsulas vegetais. Cápsulas de revestimento</p><p>entérico devem ser utilizadas para proteger as enzimas sensíveis ao pH estomacal.</p><p>• Conservar em recipiente bem fechados ao abrigo de luz, calor e umidade. Enzimas são</p><p>insumos higroscópicos (retém água), e portanto, devem ser manipulados em ambiente</p><p>com umidade controlada.</p><p>6.2 Exemplo de prescrição</p><p>16</p><p>6.3 Formulações</p><p>Aporte à digestão, redução de gases e flatulência</p><p>Alfa-amilase – 12.000 DU</p><p>Protease ácida – 100 SAP</p><p>Protease alcalina – 5.000 PC</p><p>Fitase -190 FTU</p><p>Alfa galactosidade – 450 GalU</p><p>Celulase 750 CU</p><p>Invertase: 400 SU</p><p>Lipase – 4.000 FCCFIP</p><p>Lactase – 900 ALU</p><p>Maltase – 200 DP</p><p>Xilanase – 550 XU</p><p>Pectinase – 50 Endo-PGU</p><p>Hemicelulase – 800 HCU</p><p>Aviar x doses em cápsulas vegetais.</p><p>Posologia: Consumir 1 dose antes das principais refeições.</p><p>Intolerância à glúten, caseína, FODMAPs e Lactose</p><p>DPP-IV – 1.400 DPPU</p><p>Alfa-amilase – 14.000 DU</p><p>Protease ácida – 50 SAP</p><p>Protease alcalina – 3.000 PC</p><p>Alfa galactosidade – 600 GalU</p><p>Celulase -750 CU</p><p>Lipase – 900 FCCFIP</p><p>Lactase – 2000 ALU</p><p>Maltase – 200 DP</p><p>Xilanase – 3.000 XU</p><p>Pectinase – 50 Endo-PGU</p><p>Hemicelulase – 50 HCU</p><p>Posologia: Consumir 1 dose antes das principais refeições.</p><p>Desconforto articular e muscular</p><p>Bromelaína – 1.200 GDU</p><p>Papaína 100.000 PU</p><p>Protease ácida – 100 SAP</p><p>Protease alcalina – 5.000 PC</p><p>Alfa-amilase 8.000 DU</p><p>Lipase 690 FCCFIP</p><p>Posologia: Consumir 1 dose antes das principais refeições.</p><p>17</p><p>Intolerância ao glúten e caseína</p><p>DPP-IV – 1.000 DPPU</p><p>Alfa-amilase – 15.000 DU</p><p>Protease ácida – 50 SAP</p><p>Protease alcalina – 5.000 PC</p><p>Glucoamilase – 15 AGU</p><p>Papaína – 50.000PU</p><p>Bromelina -1.200 GDU</p><p>Actinidina P200 – 240 U</p><p>Posologia: Consumir 1 dose antes das principais refeições.</p><p>Digestão de proteína</p><p>Protease ácida – 100 SAP</p><p>Protease alcalina – 10.000 PC</p><p>Papaína – 50.000PU</p><p>Bromelina -1200 GDU</p><p>Aviar x doses em cápsulas vegetais.</p><p>Posologia: Consumir 1 dose antes das principais refeições.</p><p>Digestibilidade de carboidratos fermentáveis</p><p>Alfa Galactosidade– 450 GaIU</p><p>Invertase – 400 SU</p><p>Maltase– 200 DP</p><p>Celulase– 1500 CU</p><p>Lactase 4.000 ALU</p><p>Hemicelulase 200 HUC</p><p>Xilanase 300 XU</p><p>Pectinase 100 Endo-PGU</p><p>DPP IV - 250 DPPU</p><p>Actinidina P200™ – 120 U</p><p>Aviar x dose em cápsulas vegetais.</p><p>Posologia: Consumir 1 dose antes das principais refeições.</p><p>Intolerância à lactose</p><p>Lactase -10.000 ALU</p><p>Aviar x dose em cápsulas vegetais</p><p>Posologia: Consumir 1 dose no momento da ingestão de produtos lácteos.</p><p>18</p><p>Tabela 3 – Sugestão de doses de enzimas digestivas</p><p>Grupo</p><p>Enzima Unidade de Medida segundo</p><p>FCC</p><p>Dose usual</p><p>Carboidrato</p><p>Alfa Galactosidase</p><p>GALU (Unidades de</p><p>Galactosidase)</p><p>400 a 1.200 GalU</p><p>Alfa Amilase DU (Unidades Dextrinizantes) 5.000 a 20.000 DU</p><p>Celulase CU (Unidade de Celulase) 750 a 4.800 CU</p><p>Glucoamilase ou</p><p>Amiloglucosidase</p><p>AGU (Unidades</p><p>Amiloglucosidase)</p><p>5 a 20 AGU</p><p>Hemicelulase HCU (unidades de</p><p>hemicelulase)</p><p>800 a 8.000 HCU</p><p>Invertase INVU (Unidade de Atividade de</p><p>Invertase) ou SU (Unidades</p><p>Sumner)</p><p>400 a 1.200 SU</p><p>Lactase ALU (Unidade de ácido lactase) 1.000 a 10.000 ALU</p><p>Maltase DP (Graus de Poder Diastático) 200 a 400 DP</p><p>Pectinase Endo - PGU (Unidades de</p><p>Poligalacturonase)</p><p>35 a 100 ENDO PG</p><p>Xilanase XU (unidades de xilanase) 750 a 1.200 XU</p><p>Fitase FTU (unidades de fitase) 100 a 200 FTU</p><p>Proteína</p><p>Protease ácida SAP (Protease ácido estável) 50 a 100 SAP</p><p>Protease alcalina PC (Unidade de protease com</p><p>base em L tirosina)</p><p>5.000 a 10.000 PC</p><p>Bromelaína GDU (unidades de digestão de</p><p>gelatina) ou FCC PU</p><p>120 a 2400 GDU</p><p>Papaína FCC PU (Unidades de Papaína) 50.000 a 10.000 FCC</p><p>PU</p><p>Protease Dipeptidil</p><p>peptidase IV (DPP/IV)</p><p>DPPU (Unidade de Protease</p><p>Dipeptil peptidase IV)</p><p>250 a 1.500 DPPU</p><p>Lipídios</p><p>Lipase FIP (Federation Internationale</p><p>Pharmceutique)</p><p>750 a 4.800 FIP</p><p>19</p><p>20</p><p>REFERÊNCIAS</p><p>IANIRO, G.; PECERE, S.; GIORGIO, V.; GASBARRINI, A.; CAMMAROTA, G. Digestive Enzyme</p><p>Supplementation in Gastrointestinal Diseases. Current Drug Metabolism, v. 17, n. 2, p. 187-</p><p>193, 14 jan. 2016.</p><p>ACTIVEPHARMACEUTICA. Nattokinase – Ação fibrinolítica para melhora da circulação.</p><p>Disponível em: <https://activepharmaceutica.com.br/images/files-product/1793740251.pdf>.</p><p>Acesso em: 07.10.2020.</p><p>ACTIVEPHARMACEUTICA. Serratiopepetidase. Disponívelem:</p><p><https://activepharmaceutica.com.br/images/files-product/1822936446.pdf>. Acesso em:</p><p>07.10.2020.</p><p>ANFARMAG.Revestimento entérico – uma revisão bibliográfica. Revista Anfarmag, n. 75, p. 13-</p><p>16, 2008.</p><p>MEISENBERG, G.; SIMMONS, W. H. Digestive Enzymes. Principles Of Medical Biochemistry, v.</p><p>341, n. 334, p. 334-341, 2012.</p><p>BHATIA, S. Introduction to enzymes and their applications. Introduction To Pharmaceutical</p><p>Biotechnology, Volume 2, [S.L.], v. 0, n. 0, p. 1-29,</p><p>set. 2018.</p><p>ROXAS, M. The role of enzyme supplementation in digestive disorders. Altern Med Rev., v. 13,</p><p>n. 4, p. 307-3014, 2008.</p><p>US Pharmacopeial Convention USP. Food Chemicals Codex (FCC). 11th ed.</p><p>ACTIVEPHARMACEUTICA. Enzimas. Disponível em:</p><p><https://activepharmaceutica.com.br/images/files-product/1963064507.pdf>. Acesso em:</p><p>07.10.2020.</p><p>SILVA, G.E.; TEIXEIRA, I.G. Enzimas Digestivas: Uso Terapêutico. J. Biomolec. Med. Free Radic.</p><p>V. 3, n.2, 1997.</p><p>FASSIO, F.; FACIONI, M. GUAGNINI, F., 2018. Lactose Maldigestion, Malabsorption, and</p><p>Intolerance: A Comprehensive Review with a Focus on Current Management and Future</p><p>Perspectives. Nutrients 2018, 10, 1599.</p><p>SBNPE - Projeto Diretrizes: Terapia Nutricional na Pancreatite Crônica. 2011.</p><p>LANIRO, G. et al. Digestive Enzyme Supplementation in Gastrointestinal Diseases. Current</p><p>Drug Metabolism, 2016, 17, 187-193.</p><p>YAGO, M. A. R. et al. Gastric Re-acidification with Betaine HCl in Healthy Volunteers with</p><p>Rabeprazole-Induced Hypochlorhydria. Mol Pharm. 2013 November 4; 10(11): 4032–4037.</p><p>https://activepharmaceutica.com.br/images/files-product/1963064507.pdf</p><p>21</p><p>OLIVARES, M. et al. The potential role of the dipeptidyl peptidase-4-like activity from the gut</p><p>microbiota on the host health. Frontiers in microbiology, v. 9, p. 1900, 2018.</p><p>PUJOL, A. P. Nutrição Aplicada à estética. 2ed. Rio de Janeiro: Editora Rubio, 2020.</p><p>KIM, J. Y. et al. Effects of Nattokinase on Blood Pressure: a randomized, controlled</p><p>trial. Hypertension Research, v. 31, n. 8, p. 1583-1588, 2008.</p><p>KUROSAWA, Y. et al. A single-dose of oral nattokinase potentiates thrombolysis and anti-</p><p>coagulation profiles. Scientific Reports, v. 5, n. 1, p. 0-0, 25 jun. 2015.</p><p>KOSHY, J. C. et al. Effect of Dietary Zinc and Phytase Supplementation on Botulinum Toxin</p><p>Treatments. J Drugs Dermatol.,v.11, n. 4, p. 507-512, 2012.</p><p>ACTIVEPHARMACEUTICA. Fitase. Disponível em:</p><p><https://activepharmaceutica.com.br/images/files-product/2013755084.pdf>. Acesso em:</p><p>07.10.2020.</p><p>BHAGAT, S.; AGARWAL, M.; ROY, V. Serratiopeptidase: a systematic review of the existing</p><p>evidence. International Journal Of Surgery, v. 11, n. 3, p. 209-217, abr. 2013.</p><p>https://activepharmaceutica.com.br/images/files-product/2013755084.pdf</p><p>22</p><p>Apêndice</p><p>Aplicações clínicas da Bromelaína</p><p>Bromelaina e atividade antimicrobiana:</p><p>Estudos em animais, demonstram que a suplementação de bromelaína pode proteger contra</p><p>diarreia causada por enterotoxinas bacterianas de Escherichia coli e Vibrio cholerae.</p><p>As evidências sugerem que a bromelaína neutraliza alguns dos efeitos de certos patógenos</p><p>intestinais como Vibrio cholera e Escherichia coli, cuja enterotoxina causa diarreia em animais. A</p><p>bromelaína parece exibir este efeito ao interagir com as vias de sinalização secretora intestinal, incluindo</p><p>adenosina 3: 5-monofosfatase cíclica, guanosina 3: 5-monofosfatase cíclica e cascatas de sinalização</p><p>dependentes de cálcio. Outros estudos sugerem um mecanismo de ação diferente. Na infecção por E. coli,</p><p>uma suplementação ativa com bromelaína leva a alguns efeitos antiaderentes que evitam que as bactérias</p><p>se liguem a receptores glicoproteicos específicos localizados na mucosa intestinal, modificando</p><p>proteoliticamente os locais de fixação do receptor.</p><p>Estudos in vitro sugerem que a bromelaína exerce atividade ani-helmíntica contra Trichuris muris</p><p>e Heligmosomoides polygyrus. Por outro lado, a bromelaína atua como agente antifúngico estimulando a</p><p>fagocitose e a morte de Candida albicans quando incubada com tripsina in vitro.</p><p>A terapia combinada de bromelaína e antibióticos mostrou ser mais eficaz do que os antibióticos</p><p>isoladamente na pneumonia, bronquite, infecção cutânea por Staphylococcus, tromboflebite, celulite,</p><p>pielonefrite e em abscessos perirretais e retais, sinusite e infecções do trato urinário.</p><p>REFERÊNCIAS</p><p>RATHNAVELU, Vidhya; ALITHEEN, Noorjahan Banu; SOHILA, Subramaniam; KANAGESAN, Samikannu;</p><p>RAMESH, Rajendran. Potential role of bromelain in clinical and therapeutic applications. Biomedical</p><p>Reports, [S.L.], v. 5, n. 3, p. 283-288, 18 jul. 2016.</p><p>PAVAN, Rajendra; JAIN, Sapna; SHRADDHA; KUMAR, Ajay. Properties and Therapeutic Application of</p><p>Bromelain: a review. Biotechnology Research International, [S.L.], v. 2012, p. 1-6, 2012.</p><p>Bromelaina e câncer</p><p>Estudos in vitro e in vivo disponíveis, demonstram efeitos da bromelaína como antineoplásica e</p><p>antimicrobiana. A bromelaína exibe capacidades quimiopreventivas eficazes que implicam efeitos de</p><p>iniciação e promoção de antitumor através da inibição do desenvolvimento do tumor, que é sublinhado</p><p>pela indução de p53, mudanças na razão Bax / Bcl-2, indução de caspases, diminui a expressão de Cox-2</p><p>e a inibição da via de NF-κB por meio da regulação das vias de sinalização MAPK e Akt / PKB. Estudos</p><p>23</p><p>futuros nesta área podem levar a resultados promissores para a terapia do câncer à base de bromelaína,</p><p>agentes antimicrobianos e suplementos de saúde.</p><p>REFERÊNCIA</p><p>RATHNAVELU, Vidhya; ALITHEEN, Noorjahan Banu; SOHILA, Subramaniam; KANAGESAN, Samikannu;</p><p>RAMESH, Rajendran. Potential role of bromelain in clinical and therapeutic applications. Biomedical</p><p>Reports, [S.L.], v. 5, n. 3, p. 283-288, 18 jul. 2016.</p><p>Bromelaina no sistema cardiovascular e circulatório:</p><p>A bromelaína tem sido eficaz no tratamento de DCVs, pois é um inibidor da agregação de</p><p>plaquetas sanguíneas, minimizando assim o risco de trombose arterial e embolia.</p><p>Em outro estudo, realizado por Juhasz et al., a Bromelaína demonstrou exibir capacidade de induzir</p><p>cardioproteção contra lesão de isquemia-reperfusão pela via de Akt / Foxo no miocárdio de ratos.</p><p>REFERÊNCIAS</p><p>PAVAN, Rajendra; JAIN, Sapna; SHRADDHA; KUMAR, Ajay. Properties and Therapeutic Application of</p><p>Bromelain: a review. Biotechnology Research International, [S.L.], v. 2012, p. 1-6, 2012.</p><p>Bromelaina e doenças autoimunes:</p><p>A bromelaína tem sido recomendada como uma abordagem terapêutica adjuvante no</p><p>tratamento de doenças inflamatórias crônicas, malignas e autoimunes. Experimentos in vitro mostraram</p><p>que a bromelaína tem a capacidade de modular moléculas de adesão de superfície em células T,</p><p>macrófagos e células natural killer e também induzir a secreção de IL-1β, IL-6 e fator de necrose tumoral</p><p>α (TNFα) pelo sangue periférico células mononucleares (PBMCs). A bromelaína pode bloquear as vias Raf-</p><p>1 / extracelular-regulada-quinase- (ERK-) 2, inibindo a transdução do sinal das células T. O tratamento de</p><p>células com bromelaína diminui a ativação de células T CD4 (+) e reduz a expressão de CD25.</p><p>REFERÊNCIAS</p><p>PAVAN, Rajendra; JAIN, Sapna; SHRADDHA; KUMAR, Ajay. Properties and Therapeutic Application of</p><p>Bromelain: a review. Biotechnology Research International, [S.L.], v. 2012, p. 1-6, 2012.</p><p>Bromelaina e alergias respiratórias:</p><p>Em uma pesquisa recente, descobriu-se que a bromelaína atenua o desenvolvimento de doença</p><p>alérgica das vias aéreas (AAD), ao mesmo tempo que altera as populações de linfócitos T CD4 + para</p><p>CD8+. A partir dessa redução nos resultados de AAD, foi sugerido que a bromelaína pode ter efeitos</p><p>semelhantes no tratamento da asma humana e distúrbios de hipersensibilidade.</p><p>REFERÊNCIAS</p><p>24</p><p>PAVAN, Rajendra; JAIN, Sapna; SHRADDHA; KUMAR, Ajay. Properties and Therapeutic Application of</p><p>Bromelain: a review. Biotechnology Research International, [S.L.], v. 2012, p. 1-6, 2012.</p><p>Bromelina e artrite:</p><p>A bromelaína demonstra propriedades benéficas, incluindo ações anti-inflamatórias e</p><p>analgésicas além de anti-edematoso, antitrombótico e fibrinolítico. Além disso, estudos apresentaram</p><p>uma ampla gama de ações da Bromelaína, como a inibição reversível da agregação plaquetária, angina</p><p>pectoris, bronquite, sinusite, traumas cirúrgicos, tromboflebite, pielonefrite e absorção aprimorada de</p><p>drogas, particularmente de antibióticos. Experimentos</p><p>bioquímicos indicam que essas propriedades</p><p>farmacológicas dependem apenas parcialmente da atividade proteolítica, sugerindo a presença de fatores</p><p>não proteicos na bromelaína.</p><p>Estudos sugerem que sua ação anti-inflamatória se dá pelos seguintes mecanismos:</p><p>1) Aumentando a atividade fibrinolítica sérica, reduzindo os níveis de fibrinogênio plasmático e</p><p>diminuindo os níveis de bradicinina (o que resulta em permeabilidade vascular reduzida) e</p><p>consequentemente reduzindo edema e dor;</p><p>2) Medindo os níveis de prostaglandina (diminuindo os níveis de PGE2 e tromboxano A2);</p><p>3) Através da modulação de certas moléculas de adesão da superfície da célula imune, que</p><p>desempenham um papel na patogênese da artrite.</p><p>Sua ação analgésica se deve a sua influência direta nos mediadores da dor, como a bradicinina, bem</p><p>como seus efeitos indiretos por meio de suas ações anti-inflamatórias (por exemplo, redução do edema,</p><p>detritos e complexos imunes), que reduzem a dor.</p><p>REFERÊNCIA</p><p>BRIEN, Sarah; LEWITH, George; WALKER, Ann; HICKS, Stephen M.; MIDDLETON, Dick. Bromelain as a</p><p>Treatment for Osteoarthritis: a review of clinical studies. Evidence-Based Complementary And</p><p>Alternative Medicine, [S.L.], v. 1, n. 3, p. 251-257, 2004.</p><p>MAURER; H. R. Bromelain: biochemistry, pharmacology and medical use. Cellular and Molecular Life</p><p>Sciences CMLS volume 58, pages1234–1245(2001).</p>