Aula-complemento - 2023

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ANÁLISES CLÍNICAS E DIAGNÓSTICO LABORATORIAL III
Profa. Emanuelle C. Pimentel
SISTEMA COMPLEMENTO
SISTEMA COMPLEMENTO
SISTEMA COMPLEMENTO
 HISTÓRICO
o Sistema Complemento foi descoberto por Bordet & Gengou muitos anos atrás (≈1890), como proteínas termolábeis presentes no plasma ou no soro sanguíneo que atuavam na lise de bactérias |(bacteriólise) ou no aumento da fagocitose de bactérias (opsonização), daí deriva o nome Complemento. 
EX: que complementa as atividades antibacterianas dos anticorpos.
SISTEMA COMPLEMENTO
 DEFINIÇÃO
É um conjunto formado na sua maior parte de cerca de 30 proteínas plasmáticas ou séricas, sintetizadas por hepatócitos e por macrófagos que podem ser ativadas através, por meio de 3 diferentes vias, com reações sequenciais ou em cascata. 
EX: cada componente ativado é capaz de ativar um outro componente do sistema complemento
SISTEMA COMPLEMENTO
O termo complemento refere-se a capacidade destas proteínas assistirem ou complementarem a atividade antimicrobiana dos anticorpos. (ABBAS; LICHTMAN, 2007) 
SISTEMA COMPLEMENTO
 FUNÇÃO
O sistema complemento é constituído por uma “cascata” enzimática que ajuda na defesa contra infecções. 
Muitas proteínas do sistema complemento ocorrem no soro como precursores enzimáticos inativos (zimógenos); outros são encontrados nas superfícies celulares. 
SISTEMA COMPLEMENTO
Esse sistema faz uma “ponte” entre a imunidade inata e a adquirida por:
Aumentar a resposta por anticorpos (Ac) e a memória imunológica;
Lisar (quebra) células estranhas;
Remover imunocomplexos e células apoptóticas
As proteínas do sistema complemento possuem várias funções biológicas (p. ex., estimulam a quimiotaxia e a desgranulação dos mastócitos independente da IgE).
SISTEMA COMPLEMENTO
Sistema Complemento é composto por proteinas plasmáticas / séricas pertencentes às frações gama, beta e alfa globulinas por causa do seu comportamento de migração na eletroforese de proteínas do soro.
Eletroforese: processo de migração de proteínas em um campo elétrico
Para facilitar o entendimento, foi subdividido estes efeitos biológicos em cinco processos: 
Opsonização
Quimiotaxia
 Anafilaxia
 Citólise 
Intensificação da produção de anticorpos. 
opsonização
O processo de opsonização refere-se a ação de moléculas opsonizantes denominadas opsoninas, que são principalmente C3b e C4b que irão facilitar e acelerar o processo de englobamento e digestão de partículas sólidas de micro-organismos.  
QUIMIOTAXIA
A quimiotaxia é o nome dado ao processo de atração de células em direção a região onde se encontra o fator quimiotático, estimulando a migração principalmente de polimorfonucleares neutrófilos intensificando a adesão ao endotélio, as proteínas que acomete a este processo são as C5a, C6 e C7.  
anafilaxia
A anafilaxia é uma reação de hipersensibilidade aguda mediada por mastócitos, basófilos com recrutamento de células inflamatórias, este termo é empregado para descrever reação mediada por IgE, ou seja, durante  a cascata do complemento, são formados peptídeos denominados anafilotoxinas que induzem a liberação de mediadores de mastócitos:
Ex: liberação da histamina, causando respostas inflamatórias características desta reação. 
São comumente encontrado os complexos C3a,C4a e C5a, sendo esta última a mais potente anafilotoxina.
citólise
Para o processo biológico de citólise, há inserção dos complexos C5b,C6,C7,C8 e C9 na membrana celular ligando-se ao micróbio formando um complexo de ataque a membrana (MAC), a C9 se polimeriza para formar um poro na membrana, facilitando a entrada de água e eletrólitos, uma vez rompendo a integridade da membrana, irá induzir a morte do micróbio por lise osmótica.
INTENSIFICAÇÃO DA PRODUÇÃO DE ANTICOPOS
O processo de intensificação da produção de anticorpos através da ligação do complexo C3b a receptores de superfície de linfócitos B. 
Não deixando de ser menos importante que as outras funções, pois a produção de anticorpos na defesa do nosso organismo a patógenos com imunidade inata é fundamental à integridade de nossa primeira barreira imunológica.
Essas três vias de ativação do complemento diferem em como são iniciadas, mas compartilham as etapas finais, desempenhando as mesmas funções efetoras.  
VIA CLÁSSICA
Os componentes da via clássica costumam ser rotulados com um C e um número (p. ex., C1, C3), com base na ordem em que essas proteínas foram identificadas. 
Já na via alternativa, os componentes são geralmente classificados por letras (p. ex., fator B, fator D) ou por nome (p. ex., properdina).
A ativação da via clássica é:
Dependente de anticorpos, ocorrendo quando C1 interage com complexos antígeno-IgM ou agregados antígeno-IgG
Independente de anticorpos, ocorrendo quando poliânions (p. ex., heparina, protamina, DNA e RNA das células apoptóticas), bactérias Gram-negativas ou proteína C reativa reagem diretamente com C1.
VIA CLÁSSICA
A ativação da via clássica é:
É ativada por uma interação (Ag-Ac)
 A ligação Ag-Ac provoca uma mudança conformacional no Ac, que abre um sítio de ligação para C1. 
C1: 6 moléculas C1q, 2 C1s, 2 C1r 
C1qr2s2 liga-se a 1 IgM ou 2 IgG 
IgM>IgG3>IgG1>IgG2 
VIA CLÁSSICA
VIA CLÁSSICA
VIA ALTERNATIVA
A ativação da via alternativa corre quando componentes da superfície celular de microrganismos (p. ex., paredes celulares de leveduras, lipopolissacarídeo bacteriano [endotoxina]) ou até immunoglobulina (p. ex., fator nefrótico e IgA agregada) quebram pequenas quantidades do componente C3. 
Essa via é regulada por properdina, fator H e fator acelerador de degradação (CD55).
VIA ALTERNATIVA
Não há formação do complexo Ag-Ac. 
Pode ser ativada pelas C3b ou C3.H2O, ou por alguns tipos de parede celular. 
Properdina ou fator P (estabiliza a C3 convertase)
VIA ALTERNATIVA
Via da Lectina
A ativação da via das lectinas é independente dos anticorpos;
 Ocorre quando a MBL, uma proteína sérica, se liga a grupos de manose, frutose ou N-acetilglicosamina na parede celular bacteriana, na parede de leveduras ou nos vírus. 
Essa via, por outro lado, lembra estrutural e funcionalmente a via clássica.
Via da Lectina
A diferença da via lectina para clássica é que, ao invés de se ter um anticorpo que será reconhecido por C1, temos nessa via o reconhecimento dos resíduos de manose na superfície da bactéria pela lectina ligadora de manose.
Via da Lectina
Não há formação do complexo Ag-Ac. 
Pode ser ativada pela Proteína Ligante de Manose (MBP) que se ligam a resíduos desse monossacarídeo presente na parede celular de microrganismos. 
Além da MBP, atuam as serina-proteases 1 e 2 associadas à MBP (MASP-1 e MASP-2), que são capazes de se combinar à MBP, que previamente se ligou a um microrganismo. MASP-1 e 2 atuam na clivagem de C4 e C2
Via da Lectina
DEFICIÊNCIAS DO 
SISTEMA COMPLEMENTO
Doenças autoimunes (p. ex., trombocitopenia autoimune, anemia perniciosa ou hemolítica autoimune, LES, doença de Addison, tireoidite, artrite reumatoide, alopecia areata) 
hiperplasia linfoide nodular do trato gastrointestinal, formação de granulomas, pneumonia intersticial linfoide, esplenomegalia e bronquiectasia. Em 10% dos pacientes pode ocorrer carcinoma gástrico e linfoma.
DEFICIÊNCIAS DO 
SISTEMA COMPLEMENTO
As deficiências ou defeitos de componentes específicos do complemento foram associados a distúrbios específicos como:
Deficiência de C1, C2, C3, MBL, MASP-2, fator H, fator I ou receptor de complemento 2 (CR2): sensibilidade a infecção bacteriana recorrente.
Infecção urinária de repetição
Cistite de repetição
Infecções bacterianas de pele
DEFICIÊNCIAS DO 
SISTEMA COMPLEMENTO
Deficiência de C5, C9, fator B, fator D ou properdina: sensibilidade a infecção por Neisseria
DEFICIÊNCIAS DO 
SISTEMA COMPLEMENTO
Defeitos em C1, C4 e C5: LES – LUPUS
O LES, (lúpus eritematoso sistêmico), conhecido popularmente como lúpus, é uma doença autoimune que afeta principalmente a pele, as articulações, os rins e o cérebro,mas pode afetar outros órgãos e sistemas.
DEFICIÊNCIAS DO 
SISTEMA COMPLEMENTO
Defeitos em CR2: Imunodeficiência comum variável (IDCV)
A imunodeficiência comum variável (adquirida ou hipogamaglobulinemia iniciada na idade adulta) 
Caracteriza-se por baixos níveis de Ig com células B fenotipicamente normais que se proliferam, mas não conseguem se desenvolver em células produtoras de Ig.
DEFICIÊNCIAS DO 
SISTEMA COMPLEMENTO
Defeitos em CR3: deficiência de adesão dos leucócitos tipo 1
Os sintomas geralmente iniciam-se na infância.
Recém-nascidos gravemente afetados apresentam infecções necróticas de tecido mole, recorrentes ou progressivas, por estafilococos e microrganismos Gram-negativos, além de periodontite, deficiência na cicatrização de feridas, nenhuma formação de pus, leucocitose e atraso (> 3 semanas) no desprendimento do coto umbilical. A contagem de leucócitos mantém-se alta, mesmo entre infecções. Essas infecções tornam-se, de forma crescente, difíceis de controlar.
Recém-nascidos menos gravemente afetados têm poucas infecções graves e alterações leves nas contagens sanguíneas.
Retardo de desenvolvimento é comum no tipo 2.
PROTEÍNAS REGULATÓRIAS
C1inh (inibidor de C1): dissocia o C1r do C1s, não deixando que o C1s exerça o seu papel enzimático na clivagem de C4 e C2;
C4Bp (proteína que liga C4): se liga a C4b, bloqueando a ligação de C2b; 
Fator H: funciona como um co-fator para o fator I, ligando-se a C3b, impedindo, assim a ligação do Bb;
CR1: receptor para C3b e C3bi;
RESUMINDO AS FUNÇÕES
SISTEMA COMPLEMENTO
Via clássica
Via da MB-Lectina
Via alternativa
antígeno:anticorpo
Ligação da lectina a superfície de patógenos
superfície de patógenos
Ativação do complemento
Recrutamento das células inflamatórias
Opsonização dos patógenos
Morte dos patógenos
COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPTABILIDADE
COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPTABILIDADE
A histocompatibilidade é a compatibilidade ou equivalência entre células, tecidos e órgãos. 
Esse grupo de genes é chamado de Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC – Major Histocompatibility Complex).
O MHC codifica um grupo de antígenos ou proteínas encontrado na superfície das células. 
COMPLEXO PRINCIPAL 
DE HISTOCOMPTABILIDADE
Este complexo identifica e impede que um corpo estranho entre ou se espalhe no organismo. 
Isso geralmente acontece em coordenação com o sistema imunológico que desencadeia uma resposta imediata contra esses corpos estranhos. 
FUNÇÃO
A tarefa de exibir os antígenos dos micróbios ligados às células, para o reconhecimento pelos Linfócitos T, é executada por proteínas especializadas, que são codificadas por genes em um locus designado complexo de histocompatibilidade principal (MHC).
Esse complexo pode ser dividido em três classes:
 
Classe I (que encontram-se mais próximos da região telomérica)
 
Classe II (presentes na região centromérica) 
Classe III (localizado entres os outros dois componentes) . 
Os antígenos de classe I e II são proteínas expressas nas células e tecidos, enquanto os produtos dos genes de classe III são proteínas encontradas no soro ou outros fluidos do corpo. 
Os antígenos de classe III não participam da rejeição de transplantes
Representação esquemática da molécula MHC classe 2.
O sistema antígeno leucocitário humano, ou HLA (sigla em inglês: Human leukocyte antigen), codifica proteínas de superfície que reconhecem e apresentam antígenos próprios ou externos para o sistema imune adaptativo humano.
 Situa-se no locus 21 do braço curto (p) do Cromossoma 6.
Compatibilidade HLA. Nos transplantes de órgãos, como fígado ou pulmão, é importante que doador e receptor tenham a mesma tipagem sanguínea (A, B, O, AB). 
O HLA está no nosso código genético e leva à produção de proteínas que ficam em todas as células do corpo.
REFERENCIAS
ROITT, I., BROSTOF, J. e MALE, David. Imunologia. Editora Manole Ltda., 2003.
ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.: Imunologia Básica: Funções e Distúrbios do sistema imunológico. 2ª e 3ª edição, Elsevier 2007. 
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